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1677年的一天,，被譽(yù)為顯微鏡之父、微生物學(xué)開拓者的列文虎克（Antony van Leeuwenhoek）,，好奇地使用自制的顯微鏡觀察自己的精液,。 于是，理所當(dāng)然地，列文虎克又多了一個“發(fā)現(xiàn)精子存在第一人”的頭銜,。在看到神奇小蝌蚪的興奮之余,，列文虎克還發(fā)現(xiàn)了精液中大量存在著一種結(jié)晶化合物。 1678年,，列文虎克將這些發(fā)現(xiàn)報告給了英國皇家學(xué)會,。1680年，憑借自制的顯微鏡,、以及幾乎看啥都是人類首次的優(yōu)勢,，釀酒工人家庭出身、16歲即飄泊在外,、后來找到一份“看大門兒”工作的列文虎克,，正式成為英國皇家學(xué)會的會員[1]。 然而,，在之后的兩百多年時間里,，科學(xué)家們好像并不重視虎克在精液中的發(fā)現(xiàn)。直到1888年,，德國化學(xué)家Ladenburg和Abel將列文虎克所提到的結(jié)晶化合物,，命名為精胺（Spermine）[2]。 1926年,，這些結(jié)晶化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)才被確定[3],。除了精胺，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)精液中還存在著豐富的亞精胺（Spermidine）[4],、腐胺和尸胺等多胺類物質(zhì),，這也是形成精液特殊氣味的原因。 當(dāng)然,，精胺,、亞精胺也并非只存在于精液中?？茖W(xué)家們后來證實(shí),，在人體其它組織，甚至所有的真核細(xì)胞中,，都廣泛存在著精胺和亞精胺,。還有一些常見的食物，比如大豆,、蘑菇,、奶酪等，也十分富含亞精胺[5],。 由于石楠花中含有類似的胺類物質(zhì),，因此，在每年石楠花開的地方，空氣中都會彌漫著一種難以言喻的味道,，比如四月武漢的街頭,。。,。 戲劇性的是,，在之后的幾十年里,，亞精胺從無人問津,，一下子成為坊間廣為流傳的世間少有的補(bǔ)品。據(jù)說,，食補(bǔ)亞精胺的神奇功效包括且不限于抗衰老,、抗癌、保護(hù)心血管,、改善高血壓,、增強(qiáng)免疫以及阻止老年癡呆…… 2016年，諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎授予闡明細(xì)胞自噬機(jī)制的日本科學(xué)家大隅良典[6],。要知道在這之前,，人們都是將自噬作為亞精胺如此神奇的主要理論支撐。這一下,，讓亞精胺在坊間更加矚目,，更加神奇。 按照正常的劇情,，一個東西神到這種地步,，應(yīng)該也就離辟謠不遠(yuǎn)了。,。,。吧。 2018年1月,，頂級期刊《科學(xué)》雜志為此發(fā)表了一篇重磅文章[7],，綜述了130多篇科研進(jìn)展，詳詳細(xì)細(xì)地匯總了近些年來科學(xué)家們對于亞精胺神奇功能的研究,，一句話概括下來就是,，有關(guān)亞精胺的傳說，竟然都有可能是真的,。 竟然不是辟謠,，竟然還為亞精胺做了最權(quán)威的背書。 神秘的亞精胺多胺,，是指含有兩個或更多氨基的化合物,，幾乎存在于所有的細(xì)胞中。腐胺、亞精胺和精胺都是參與多種已知和未知生物過程的多胺,。今天故事的主角,，亞精胺，就是由腐胺合成,，并作為精胺的前體,。 細(xì)胞內(nèi)亞精胺的水平，取決于能從細(xì)胞外吸收多少,、內(nèi)源性合成多少,，以及分解代謝多少。亞精胺的細(xì)胞外來源有兩種,，一是通過攝取食物獲取,，二是通過腸道微生物產(chǎn)生；亞精胺和精胺的內(nèi)源性生物合成,，則是需要鳥氨酸等前體物質(zhì),，在相關(guān)酶的嚴(yán)格控制下逐步反應(yīng)完成[8]。 雖然科學(xué)家們目前并不清楚每一個細(xì)胞內(nèi)都存在的多胺,，究竟在整個生命活動過程中扮演著什么樣的重要角色,，但已經(jīng)可以確定的一點(diǎn)就是，它們很重要且不可或缺,。 1984年《衰老與發(fā)育機(jī)制》（Mechanisms of Ageing and Development）雜志上的一篇論文顯示,，科學(xué)家們注意到動物和人體器官、血液和尿液中的多胺水平,，會隨著年齡的增加而逐漸下降,，尤其是亞精胺和腐胺。一些涉及多胺生物合成途徑的酶,，也顯示出一致的趨勢,，在老年動物的組織中大大降低[9]。 還有證據(jù)顯示,，外源性亞精胺的補(bǔ)充,，可以延長包括酵母、線蟲和果蠅等實(shí)驗(yàn)室模式生物的壽命,，并且顯著降低哺乳動物（小鼠）中與年齡相關(guān)的蛋白氧化損傷,。有趣的是，當(dāng)研究人員敲除細(xì)胞自噬必需基因時,，發(fā)現(xiàn)亞精胺的壽命延長和抗衰老效應(yīng)都消失了[10-11],。這也就表明，亞精胺的部分功能,，是通過自噬作用實(shí)現(xiàn)的,。 所謂細(xì)胞自噬,，可以簡單理解為是細(xì)胞的維修系統(tǒng)。當(dāng)一些細(xì)胞器出現(xiàn)衰老,，或者一些蛋白結(jié)構(gòu)受損出現(xiàn)功能障礙,，那細(xì)胞就會通過囊泡，將廢舊零部件送往溶酶體進(jìn)行回收降解,，并將原料再次利用,。想想都覺得神奇，再想想如果細(xì)胞自噬過程出了障礙就更覺得可怕,，要是細(xì)胞內(nèi)的垃圾不能得到及時清理,，不僅會加速衰老，更有可能導(dǎo)致細(xì)胞癌變,、代謝異常等嚴(yán)重的疾病[12],。 延緩衰老,，延長壽命如果亞精胺真的能夠作為一款安全,、高效的細(xì)胞自噬誘導(dǎo)劑，那封它一個長壽藥的稱號,，也毫不為過,。 2009年，《自然》子刊 Cell Biology 上一項(xiàng)研究證實(shí),，亞精胺誘導(dǎo)自噬基因相關(guān)轉(zhuǎn)錄物的顯著上調(diào),，從而增強(qiáng)細(xì)胞自噬作用，抑制細(xì)胞氧化應(yīng)激和壞死,。并且補(bǔ)充亞精胺能夠增加酵母,、線蟲和果蠅的壽命[13]。 同年《實(shí)驗(yàn)老年醫(yī)學(xué)》（Experimental Gerontology）雜志發(fā)表研究,，指出富含多胺的飲食可以降低老年小鼠的死亡率[14],。 2012年，British Journal of Pharmacology 上一項(xiàng)研究指出,，口服補(bǔ)充天然多胺亞精胺和精胺,，能夠通過抑制抑制破骨細(xì)胞的形成（骨吸收），預(yù)防絕經(jīng)后小鼠的骨質(zhì)疏松[15],。此外還有證據(jù)顯示,，亞精胺可以改善絕經(jīng)期的下降。 2014年,，Scientific Reports 研究表示,，通過改善腸道菌群增加血液中亞精胺和精胺水平，可以防止小鼠身體和大腦老化,，延長小鼠壽命[16],。 2015年,，Cell Metabolism 上發(fā)表了一項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)多胺水平參與調(diào)節(jié)培養(yǎng)的細(xì)胞和小鼠的晝夜節(jié)律,，并且補(bǔ)充亞精胺可以逆轉(zhuǎn)小鼠隨著年齡增長而出現(xiàn)的晝夜節(jié)律紊亂[17],。除此之外也有研究表明，精胺,、亞精胺增強(qiáng)干細(xì)胞功能[18],，促進(jìn)組織再生（促進(jìn)毛發(fā)生長[19]、延緩肌肉萎縮并改善肌肉再生[20]）等,。 當(dāng)然,，以上這些都是在動物模型中發(fā)現(xiàn)的亞精胺對于延緩衰老的證據(jù)，這些結(jié)論放在人類身上,，是否也成立呢,？ 根據(jù) Rejuvenation Research 期刊發(fā)表的一項(xiàng)針對意大利中部地區(qū)人群的橫斷研究顯示，老年人全血中的亞精胺和精胺含量降低,，但在百歲老人中,，亞精胺和精胺仍然保持著和年輕個體一樣的高水平[21]。 雖然影響一位老人是否長壽的因素有很多,，但起碼現(xiàn)在看來,，亞精胺和精胺就是其中一個。曾經(jīng)有一項(xiàng)針對亞洲國家的流行病學(xué)研究也顯示出,，膳食補(bǔ)充多胺的總量與不同國家人類預(yù)期壽命長短顯著相關(guān)[22],。 心血管保護(hù)且不說正常情況下隨著年齡的增長，心血管系統(tǒng)會越來越老化,，現(xiàn)如今就算是年紀(jì)輕輕,，也往往伴隨著各種各樣的心血管疾病。那具有抗衰老功效的亞精胺,，在心血管領(lǐng)域有什么出色的表現(xiàn)呢,？ 2002年，《高血壓研究》（Hypertension Research）上一篇文章指出,，亞精胺補(bǔ)充劑能夠減弱高鹽飲食大鼠的高血壓[23],。2012年，《全球健康科學(xué)雜志》發(fā)表的一項(xiàng)涉及西方48個國家的大型流行病學(xué)研究,，旨在研究膳食多胺對預(yù)防心血管疾?。–VD）的貢獻(xiàn)。結(jié)果顯示膳食多胺水平與心血管疾病死亡率之間呈負(fù)相關(guān)性[24],。 2013年,，Mechanisms of Ageing and Development 上一項(xiàng)研究指出，亞精胺能夠通過提高NO的生物利用度,、減少氧化應(yīng)激和增強(qiáng)自噬,，改善小鼠動脈內(nèi)皮細(xì)胞的氧化損傷,，并逆轉(zhuǎn)小鼠的動脈老化[25]。這也表明亞精胺的逆天功能也并非都是通過自噬作用實(shí)現(xiàn)的,。 2016年,，Atherosclerosis 發(fā)表研究證實(shí)，亞精胺還可以減少動脈粥樣硬化斑塊中的脂質(zhì)積聚[26],。同年,，《自然醫(yī)學(xué)》雜志發(fā)表一篇重磅研究，證實(shí)膳食亞精胺通過增強(qiáng)自噬發(fā)揮心臟保護(hù)作用,，減少心臟肥大,、改善舒張功能，并且能夠延長小鼠壽命,。研究人員還在人類中證實(shí)了這一結(jié)論,，通過Bruneck隊(duì)列研究人員證實(shí)，飲食中的亞精胺（或亞精胺和精胺結(jié)合）的攝入,，能夠改善血壓,，降低心血管疾病發(fā)病率、死亡率[27],。 防癌,、抗癌20世紀(jì)70年代，有研究指出在皮膚癌,、乳腺癌、結(jié)腸癌,、肺癌和前列腺癌中可以發(fā)現(xiàn)多胺濃度的增加[28],，因此許多研究人員將多胺認(rèn)為是潛在的致癌物質(zhì)。然而后續(xù)的一些研究又發(fā)現(xiàn),，多胺含量又與一些癌癥風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)[29],。 而且有足夠的證據(jù)顯示亞精胺的補(bǔ)充可以減少小鼠的腫瘤發(fā)生。比如改善腸道產(chǎn)生多胺的菌群,，降低了老年雌性小鼠中可見皮膚腫瘤的發(fā)生率[30],；飲食補(bǔ)充亞精胺降低了嚴(yán)重肝纖維化小鼠肝癌的發(fā)生率[31]；補(bǔ)充精氨酸也能減慢小鼠結(jié)直腸腫瘤的生長[32],。 有趣的是,，研究人員在挖掘亞精胺與癌癥之間的關(guān)系時，還發(fā)現(xiàn)了除增強(qiáng)細(xì)胞自噬外,，亞精胺增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)的證據(jù),。具體而言就是，亞精胺會消耗腫瘤床中的免疫抑制細(xì)胞（腫瘤中免疫抑制細(xì)胞的存在,，會幫助腫瘤細(xì)胞在免疫監(jiān)視下發(fā)生逃逸）,，比如Treg細(xì)胞,，從而刺激和增強(qiáng)腫瘤發(fā)生時的免疫監(jiān)視[33]。 此外還有研究發(fā)現(xiàn),，介導(dǎo)亞精胺產(chǎn)生的亞精胺合成酶（SRM）,，似乎還是腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）在結(jié)直腸癌發(fā)生過程中抗腫瘤作用的決定因素[32]。這些發(fā)現(xiàn)或許能夠解釋,，為什么外源補(bǔ)充的亞精胺,，在體內(nèi)具有很好的防癌抗癌作用（可能是由免疫刺激作用介導(dǎo)的），而在體外實(shí)驗(yàn)中卻出現(xiàn)了有利于癌細(xì)胞增殖的現(xiàn)象,。 膳食補(bǔ)充多胺,，包括亞精胺，究竟對腫瘤發(fā)生和發(fā)展有著怎樣的影響,，多大的影響,，目前仍然是一個開放的問題。但不管現(xiàn)在的結(jié)論怎樣,，這都是一個值得深入的研究方向,。 神經(jīng)調(diào)節(jié)和神經(jīng)保護(hù)脊髓損傷的后果估計(jì)大家都清楚，當(dāng)脊髓神經(jīng)細(xì)胞的長軸突損傷后,，大腦和身體之間的通訊被阻斷,，往往造成損傷部位以下的癱瘓。2009年,，《神經(jīng)科學(xué)雜志》發(fā)表文章指出,，精氨酸酶I的上調(diào)和多胺合成的增加，在調(diào)理中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷中起重要作用,，研究還找到亞精胺促進(jìn)體內(nèi)神經(jīng)再生的證據(jù)[34],。 2011年，頂級專業(yè)期刊 Investigative Ophthalmology & Visual Science 一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),，在自身免疫性腦脊髓炎（一種多發(fā)性硬化癥的模型）的小鼠中,，口服補(bǔ)充亞精胺可以通過抗氧化作用減緩疾病進(jìn)展，并減少視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的損失,，來改善視功能[35-36],。此外，也有研究證明在小鼠體內(nèi)視神經(jīng)損傷后,，亞精胺能夠促進(jìn)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞存活和視神經(jīng)再生[37],，并在正常眼壓性青光眼的小鼠模型中減弱視網(wǎng)膜變性[38]。 不僅如此,，2013年《自然神經(jīng)科學(xué)》（Nature Neuroscience）發(fā)現(xiàn),，簡單的亞精胺喂養(yǎng)，不僅能夠恢復(fù)老年果蠅體內(nèi)的多胺水平,，而且能夠有效抑制年齡增長引起的記憶障礙[39],。2014年,，Cell Cycle 雜志發(fā)文證明，在無脊椎動物模型中,，亞精胺可以挽救由α-突觸核蛋白誘導(dǎo)的多巴胺能神經(jīng)元損失,，減輕帕金森病相關(guān)的神經(jīng)變性[40]。 總而言之,，這些研究都提示了外源性亞精胺在多種神經(jīng)退行性運(yùn)動障礙和癡呆中潛在的神經(jīng)調(diào)節(jié)和保護(hù)功能,。至于底層機(jī)制，有可能是亞精胺通過作用于NMDA受體（N-甲基-D-天冬氨酸受體,，是大腦中學(xué)習(xí)記憶中的關(guān)鍵物質(zhì)）,、自噬調(diào)節(jié)、炎癥抑制以及某些未知過程實(shí)現(xiàn)的,。 改善代謝性疾病最后我們再來說說肥胖和2型糖尿病,。近些年的一些研究也已經(jīng)證明了多胺在改善代謝性疾病領(lǐng)域的巨大潛力。 2014年,，《歐洲病理學(xué)雜志》一項(xiàng)研究揭示了多胺在能量平衡和葡萄糖代謝中的作用,，補(bǔ)充精胺可以改善肥胖小鼠的葡萄糖利用率，并且能夠顯著降低體重[41],。 2015年,，《自然》雜志發(fā)表重磅研究，指出煙酰胺N-甲基轉(zhuǎn)移酶的下調(diào),，激活鳥氨酸脫羧酶介導(dǎo)的亞精胺生物合成增加,，導(dǎo)致小鼠白色脂肪組織的能量消耗增加，并且能夠預(yù)防飲食誘導(dǎo)的肥胖癥[42],。同年,，Genes & Development 上一篇研究也證明了這一點(diǎn)[43]。 2017年,，《自然》子刊《細(xì)胞死亡與疾病》也發(fā)現(xiàn)，亞精胺能夠增強(qiáng)小鼠細(xì)胞自噬作用,，減輕小鼠高熱量飲食導(dǎo)致的體重增加,，并改善肥胖相關(guān)的癥狀[44]。 至于補(bǔ)充亞精胺是否可用于人類治療肥胖和2型糖尿病,，目前還不能下結(jié)論,。但這已經(jīng)成為未來研究的重要課題。 人類疾病診斷和治療潛力首先,，可以明確的是多胺代謝途徑的失調(diào)與多種類型的疾病密切相關(guān),。在阿爾茲海默病小鼠模型[45]和輕度認(rèn)知障礙的人類患者[46]中，也觀察到多胺和精氨酸代謝紊亂的證據(jù),，因此,，這就提供了將多胺作為癌癥,、神經(jīng)退行性疾病、中風(fēng),、腎功能障礙[47],，以及心力衰竭[48]和心肌梗塞[49]等疾病生物標(biāo)志物的可能性，并以此作為疾病診斷和評估疾病演變的有力參考,。 此外,，動物實(shí)驗(yàn)中補(bǔ)充亞精胺能夠改善健康和延長壽命的證據(jù)是足夠的，而且一些人類流行病學(xué)結(jié)果也顯示膳食亞精胺的相關(guān)益處,。因此亞精胺等多胺,，在一些慢性疾病、延緩衰老,、健康改善等領(lǐng)域都具有巨大的治療潛力,。 隨著世界人口的老齡化，慢性病如糖尿病,、心血管疾病,、癌癥和神經(jīng)退行性疾病形勢不容樂觀[50]?？茖W(xué)家們也在尋找一些強(qiáng)有力的干預(yù)措施,，能夠盡可能降低人口老齡化和慢性疾病蔓延對于人類社會造成的廣泛影響。其中,，飲食限制（CR）被認(rèn)為是能夠延緩衰老和改善健康的有效方案[51-52],。 但飲食限制方案的局限性在于，限制強(qiáng)度難以把握,，而且只有很少的人似乎能夠長時間地改變他們的飲食習(xí)慣[53],。因此，科學(xué)家們又開始尋找能夠從藥理學(xué)層面模擬飲食限制有益效果的卡路里限制性模擬物（CRMs）,，這樣一種潛在可能的策略目前備受關(guān)注,，也是科學(xué)研究的熱門領(lǐng)域。 而這其中,，精胺和亞精胺,，就被認(rèn)為是最強(qiáng)大的CRMs，因?yàn)樗鼈儾粌H效果逆天,，而且毒性極低,。畢竟亞精胺是從細(xì)菌到人類的所有生物體中含有的豐富的天然多胺，因此,，就算在小鼠中終生補(bǔ)充亞精胺沒有任何副作用也就不足為奇了[27],。 精胺和亞精胺外源性補(bǔ)充也特別簡單，通過改變飲食增加富含亞精胺的天然食物，或者改善益生菌促進(jìn)腸道中多胺的合成等,，都可以有效增加人體亞精胺的水平[54],。目前，德國柏林查理特大學(xué)的研究人員正在進(jìn)行一項(xiàng)臨床試驗(yàn),，以研究研究亞精胺補(bǔ)充對認(rèn)知障礙患者認(rèn)知功能影響的臨床試驗(yàn)[55],。 當(dāng)然，著重聲明一句,，亞精胺補(bǔ)充與各種疾病改善的關(guān)系,，并不一定是因果關(guān)系，所以在缺乏相關(guān)臨床試驗(yàn)證據(jù)的情況下,，還望謹(jǐn)慎,。 參考資料：（滑動查看） [1]https://en./wiki/Antonie_van_Leeuwenhoek 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