 近年來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在臨床中的應(yīng)用日漸普及,，隨之而來的副作用也逐漸暴露在真實(shí)世界患者之中,。由于免疫檢查點(diǎn)抑制劑在激活免疫系統(tǒng)的同時(shí)（T細(xì)胞免疫為主），也可能攻擊人體正常組織器官導(dǎo)致不同臨床表現(xiàn)和嚴(yán)重程度的免疫性AE,，其中,，免疫性肺炎是ICI相關(guān)并發(fā)癥中一種有致命風(fēng)險(xiǎn)的毒性反應(yīng)，故應(yīng)得到重視,。 與癌共舞IO治療MDT討論組成立于2020年4月20日,，討論組成員包括腫瘤內(nèi)科、放療科,、風(fēng)濕科、影像科,、病理科,、藥理、臨床護(hù)理等,。意在更全面,、規(guī)范化、專業(yè)的探討真實(shí)癌癥患者IO臨床病例,。通過針對(duì)特殊病例精準(zhǔn)化,、連續(xù)性的隨訪和解讀，將更真實(shí)有效的臨床經(jīng)驗(yàn)分享反饋給廣大患友,，從而達(dá)到信息,、資源最大優(yōu)化。 病例 患者基本情況：男性,，62歲,，肺腺癌+膀胱癌，40年吸煙史 確診時(shí)間：2018年5月 病理類型及分期：低分化肺腺癌四期腦轉(zhuǎn)（病理報(bào)告）,，無基因突變（基因檢測(cè)報(bào)告）,，PDL1表達(dá)未知 治療經(jīng)過 一線k藥+培美+鉑類方案，治療期間接受顱腦手術(shù),、肺部SBRT,，療效評(píng)估PR，后單藥K維持治療十周期,。經(jīng)PETCT復(fù)查原發(fā),、轉(zhuǎn)移灶均無活性,。2019年6月，患者因IO治療不耐受,，暫停免疫治療,。2019年11月新發(fā)骨轉(zhuǎn)，接受質(zhì)子放療,。2019年12月末再次嘗試PDL1治療,，3周期后復(fù)查，輕度肺炎,、CPR緩慢上升,，接受3天激素治療，癥狀緩解,。2020年4月多發(fā)腦轉(zhuǎn),，患者接受Y藥聯(lián)合白介素2治療，隨后出現(xiàn)明顯胸悶,、呼吸困難,、黃濃痰、心率不齊,、房顫,、血氧下降至70，白細(xì)胞28+,，CPR160+,。    （患者提供數(shù)月內(nèi)全套血檢資料） 群內(nèi)討論 V V 近半個(gè)月內(nèi)官方免疫群內(nèi)4例疑似免疫性肺炎患者，降鈣素原正常,，白細(xì)胞稍高,，均伴有CRP明顯升高。 張攀攀醫(yī)生 降鈣素原-感染指標(biāo)比CRP特異性更好（CRP敏感性強(qiáng),，但在判斷感染時(shí)缺乏特異性）,。 耿老師 右肺上葉體積縮小，小葉間隔不規(guī)則增厚,，癌性淋巴管炎可能 雙肺支氣管血管束增粗,，雙肺多發(fā)沿肺葉分布斑片，邊界不清,，密度不均,，可見小葉內(nèi)間質(zhì)增厚右肺下葉為著，考慮炎癥 縱膈,，右肺門淋巴結(jié)腫大,，考慮轉(zhuǎn)移 雙側(cè)胸腔積液并肺組織膨脹不全 雙肺肺氣腫，左上肺大泡 椎體,，胸骨及肋骨溶骨性破壞,，考慮轉(zhuǎn)移7脾臟低密度,，考慮轉(zhuǎn)移。 張攀攀醫(yī)生 影像上來看,，患者肺大泡較明顯,，間質(zhì)性不突出，雙肺炎癥伴有癌性淋巴管炎,，白細(xì)胞升高,，黃膿痰，結(jié)合治療史,，不除外免疫相關(guān)性肺炎合并感染,。免疫相關(guān)性肺炎影像學(xué)主要表現(xiàn)為間質(zhì)性改變，早期病變輕,，可能影像學(xué)判讀容易忽略,，所以出血相關(guān)癥狀時(shí)候，要仔細(xì)對(duì)比胸部CT變化,，以期早發(fā)現(xiàn)免疫相關(guān)性肺損傷,。 耿老師 這個(gè)病人白細(xì)胞，CPR都很高,，肺內(nèi)變實(shí)為主,，間質(zhì)性改變不太明確，免疫性肺炎在影像學(xué)上沒有特征性表現(xiàn),，肺內(nèi)大部分是礎(chǔ)病，患者病變的分布沿支氣管血束為主,，累及50%+肺實(shí)質(zhì),。 V V 患者基礎(chǔ)病：間質(zhì)肺,，肺大泡,，肺氣腫，同時(shí)有放化療經(jīng)歷,，肺基礎(chǔ)環(huán)境差,，很容易誘發(fā)免疫性肺炎，同時(shí)接受CTLA-4 PDL1胸腔灌注,，甚至存在免疫風(fēng)暴風(fēng)險(xiǎn),。 耿老師 仔細(xì)對(duì)比后發(fā)現(xiàn)，3月9日比3月3日右肺下葉新出現(xiàn)網(wǎng)格及條索,，4月20日肺內(nèi)表現(xiàn)明顯進(jìn)展,，肺內(nèi)多發(fā)沿支氣管走行斑片，下葉中軸間質(zhì)及小葉內(nèi)間質(zhì)增厚,，原上葉放射性肺炎實(shí)變?cè)龆?，縱膈及右肺門軟組織影較前增大,，支氣管受壓狹窄，胸腔積液明顯增多,，結(jié)合肺癌病史,，肺氣腫，肺大泡基礎(chǔ)病,，放療,，聯(lián)合免疫治療后，考慮3月9日出現(xiàn)免疫性肺炎,，現(xiàn)加重并合并肺內(nèi)其他感染可能,。 V V 患者2019年12月30日第一針I(yè)藥，后按周期連續(xù)用藥,，2020年3月9日新發(fā)病變,，與免疫性肺炎好發(fā)時(shí)間段2.2-2.8個(gè)月相吻合，同時(shí)CRP出現(xiàn)緩解,。 張攀攀醫(yī)生 回顧一下這個(gè)患者用藥史,，我們發(fā)現(xiàn)在用藥3個(gè)月的時(shí)候肺部出現(xiàn)了新發(fā)病變，免疫相關(guān)性肺炎,，一般發(fā)生在治療后的2-3個(gè)月,，這樣就符合免疫相關(guān)性肺炎的發(fā)展規(guī)律了，因?yàn)榛颊呒韧喜⒎尾炕A(chǔ)病變,，免疫性肺炎會(huì)被基礎(chǔ)病變掩蓋,，所以還是需要仔細(xì)對(duì)比CT變化，早期發(fā)現(xiàn)病變,。臨床需要謹(jǐn)慎處理,，發(fā)現(xiàn)異常，先停免疫藥,。 耿老師 CIP的診斷要把感染類病變徹底排除掉很難,。 V V 是的，CIP的確診很難,，因?yàn)槿狈μ禺愋匝鍢?biāo)記物,，影像學(xué)表現(xiàn)為多樣性，最終的診斷需要排除其他疾病如：肺部感染,、腫瘤進(jìn)展,、COPD急性加重、放射性肺損傷,，其他呼吸道癥狀等,。 張攀攀醫(yī)生 這種病人合并感染也不奇怪，雖然說ICI可以增強(qiáng)T細(xì)胞，但是如果效果不佳呢,？這種機(jī)制太復(fù)雜了,，發(fā)生免疫相關(guān)性肺炎的時(shí)候排除感染很難，痰培養(yǎng),，目前都是經(jīng)驗(yàn)性抗生素聯(lián)合激素,。 V V ICIs治療后出現(xiàn)感染性肺炎的診治在以往的指南中往往不被涉及，人們認(rèn)為T細(xì)胞激活后不會(huì)帶來感染風(fēng)險(xiǎn)的增加,，然而,，越來越多的臨床實(shí)踐以及近期的meta分析均提示，接受PD-1/PD-L1的患者不僅有發(fā)生各種免疫性肺炎的風(fēng)險(xiǎn),，而且發(fā)生感染性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)也大于化療組和安慰劑組,。 根據(jù)單臂研究結(jié)果，妥珠單抗可阻斷炎癥瀑布反應(yīng)和激素聯(lián)合治療3-4級(jí)SAE的有效率達(dá)到80%以上,，患者激素敏感性與預(yù)后及其相關(guān),，激素敏感性也是因3級(jí)重度不良反應(yīng)患者，嘗試再挑戰(zhàn)的參考依據(jù),。 張攀攀醫(yī)生 臨床上,，一般單用大劑量激素沖擊效果就很好，如果48小時(shí)不緩解,，或者出現(xiàn)細(xì)胞因子風(fēng)暴,，可以考慮聯(lián)合其他免疫抑制劑，如果妥珠單抗等,。 結(jié)論 因?yàn)槊庖呦嚓P(guān)性肺炎來勢(shì)洶洶,，進(jìn)展很快，所以患者和醫(yī)生還是要迅速診斷,，及時(shí)停藥,，以免錯(cuò)過最佳治療時(shí)機(jī)。免疫相關(guān)性肺炎的臨床癥狀主要包括呼吸困難（53%）,、活動(dòng)耐量下降，咳嗽（35%）,、發(fā)熱（12%）或胸痛（7%）,，但是約1/3 患者無任何癥狀，僅有影像學(xué)異常,。診斷的主要依據(jù)是胸部CT,，多見磨玻璃結(jié)節(jié)影或斑片結(jié)節(jié)浸潤影，需要和炎癥鑒別,。 根據(jù)患者的癥狀和CT的情況判斷輕中重度,，我們處理經(jīng)驗(yàn)是，一旦發(fā)現(xiàn)患者肺上有可疑病變，輕度的患者會(huì)延遲用藥,，觀察,，檢查感染性指標(biāo)，每2-3天拍胸片檢檢查,，或者經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療,，3-4周拍CT評(píng)估。有的患者直接就表現(xiàn)出呼吸急促,、咳嗽癥狀,，CT病變范圍大于25%，屬于2級(jí),，這種病人直接就停ICI藥物,，經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療聯(lián)合激素治療。有的患者發(fā)現(xiàn)就已經(jīng)3級(jí),，有的是2級(jí)控制不佳進(jìn)展,，發(fā)展到3-4級(jí)治療還是比較困難，經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療,，大劑量激素沖擊2天,，如果沒有改善，再聯(lián)合丙種免疫球蛋白或者其他的免疫抑制劑治療,。免疫相關(guān)性肺炎患者大部分對(duì)激素有效,，但是有15%-30%患者對(duì)激素沒有反應(yīng)，導(dǎo)致這部分患者預(yù)后比較差,。 |
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