PD1/PDL1治療相比化療雖然具有低毒的優(yōu)勢,，但是卻會引起特有的免疫相關性不良反應,，嚴重者可致命。免疫相關性肺炎是較常見的免疫性不良反應,。近期有文獻報道,，一例患者在反復出現(xiàn)PD1治療引起間質性肺炎后，使用尼達尼布后竟還能安全的用回免疫治療,，實在神奇,。小編今天以此案例為開頭，給大家全面介紹PD1引起免疫性肺炎的治療,。

由于腦部出現(xiàn)癌性轉移病灶,，患者進行立體定向放療與口服替吉奧（TS-1）作為三線治療，但疾病再次進展,。同時201X+1年8月左肺下葉出現(xiàn)蜂窩病灶,，確診為特發(fā)性肺纖維化（動態(tài)影像學顯示為典型的間質性肺炎發(fā)展過程,，并且患者也無其他病因的證據(jù)）。對藥物引起肺炎進行密切觀察后,，患者選用PDL1單抗T藥（阿特珠單抗,，atezolizumab）作為四線治療，不過用藥1周期后又出現(xiàn)亞急性間質性肺炎,。于是潑尼松龍重新加量,，肺炎得到緩解，KL-6再次降低,。隨后,，患者使用尼達尼布（抗血管多靶點藥）治療特發(fā)性肺纖維化。在使用尼達尼布（200mg/天）和潑尼松龍（5mg/天）下進行密切觀察后,，患者再次使用T藥,。3個用藥周期后，患者情況穩(wěn)定,，并未再次出現(xiàn)藥源性肺炎惡化的情況,。最終患者因腦膜轉移而死亡。

圖A為疾病診斷時CT下右肺上葉腫塊,，肺間質異常主要發(fā)生在下葉,。間質異常以基底部為主，與外周牽引支氣管和細支氣管擴張形成網(wǎng)狀結構,，可能與一般的間質性肺炎模式相符,。圖B顯示1年3個月后，蜂窩病變在肺下葉出現(xiàn)（箭頭所指）,。

上圖顯示患者在治療全程中的用藥方案,、KL-6水平的變化及CT下肺部病灶、間質性肺炎的發(fā)生發(fā)展,。

1. 患者本身在治療前就已經(jīng)存在間質性肺炎,，用PD1/PDL1時更容易引起藥物相關性肺炎和肺纖維化，事實證明確實如此,，因此有自身免疫性疾病患者慎用免疫治療,。

2. 患者在治療全程一共出現(xiàn)兩次PD1引起肺炎，都使用了潑尼松龍控制,。不過,，在第二次藥物相關性肺炎（T藥引起）出現(xiàn)后，使用尼達尼布成功讓患者再次使用T藥治療,，并且再也未出現(xiàn)藥物相關肺炎,。研究者認為，這個合并特發(fā)性肺纖維化的肺癌患者，極有可能是尼達尼布起到了預防T藥引起間質性肺炎發(fā)生的作用,。

3. 尼達尼布預防PD1引起肺炎可能與其治療特發(fā)性肺纖維化（IPF）的作用有關,，它是一種小分子多受體酪氨酸激酶（RTKs）和非受體酪氨酸激酶（nRTKs）抑制劑，能抑制PDGFR-α和PDGFR-β,、FGFR 1-3,、VEGFR 1-3、FLT3,，其中FGFR,，PDGFR和VEGFR與IPF發(fā)病機制有關。尼達尼布競爭性地與這些受體的ATP結合,，阻斷細胞內纖維細胞（代表IPF重要發(fā)病機制）的增殖,、遷移和轉運信號的傳導，起到治療IPF的作用,。此外,，尼達尼布與多西他賽聯(lián)合，還具有一定的抗腫瘤作用,，可以用于非小細胞肺癌的后線治療,。

免疫相關間質性肺炎是免疫檢查點抑制劑（PD1/PDL1）治療獨有的不良反應，而且發(fā)生率并不低（臨床試驗發(fā)生率為接近5%,，3級以上為0-1.5%,，不過最近真實世界研究顯示發(fā)生率可以達到19%）。免疫性肺炎的發(fā)生不僅會對腫瘤患者雪上加霜,，影響治療的同時還大幅打擊患者體質,，嚴重者甚至可致命，一旦發(fā)生必須趕緊處理,。具體該如何應對,？以下細說。

我們知道，PD1/PDL1單抗發(fā)揮抗腫瘤的作用就是通過激活自身免疫系統(tǒng)來殺傷腫瘤,，但是當免疫細胞被活躍,，有時又會反過來攻擊自身組織，影響到肺部,，就會出現(xiàn)免疫相關性肺炎,。

1.使用PD1/PDL1治療時應緊密觀察患者整體情況

免疫相關性肺炎的臨床癥狀主要包括呼吸困難（53%）、咳嗽（35%）,、發(fā)熱（12%）或胸痛（7%）,，偶爾會發(fā)生缺氧且會快速惡化以致呼吸衰竭,，但是約 1/3 患者無任何癥狀,，僅有影像學異常（磨玻璃結節(jié)影或斑片結節(jié)浸潤影）,。出現(xiàn)以上情況患者應注意。一般上免疫性肺炎發(fā)生時間為PD1/PDL1治療后15—31周之間,。

2.處理方法

免疫相關性肺炎按照癥狀嚴重程度及影像學檢查,，可以分為1-4級。1級肺炎應暫停免疫治療,，緊密觀察,。2級除了暫停免疫治療外，還應加用潑尼松龍（1-2mg/kg/天）治療,。3-4級患者應永久停用免疫治療,，在使用潑尼松龍2mg/kg/天治療同時，還應進行其他對癥處理（肺通氣等）,，若未緩解,，可用英夫利昔單抗（TNF-α抑制劑）或嗎替麥考酚（免疫抑制劑）治療，或靜脈注射免疫球蛋白,。對于1-2級患者,，在肺炎控制穩(wěn)定后，可考慮重新啟動免疫治療,，3-4級則建議永久停藥,。

備注：對于≥ 4 周使用超過 20mg 潑尼松或等效劑量藥物的患者，應考慮使用抗生素預防肺孢子菌肺炎,。長期使用糖皮質激素時,，需補充鈣劑和維生素 D。使用糖皮質激素治療時,，還要注意使用質子泵抑制劑預防胃腸道反應,。

3.免疫性肺炎高發(fā)人群

①接受 EGFR-TKI 聯(lián)合 ICIs 治療的驅動基因敏感突變陽性的非小細胞肺癌患者；

②先前存在慢性阻塞性肺?。╟hronic obstructive pulmonary disease,，COPD）、肺纖維化等,，或目前存在肺部活動性感染的患者,；

③有自身免疫性疾病的患者。

以上患者宜慎用免疫治療,，使用時應密切觀察,。

4.PDL1單抗比PD1單抗出現(xiàn)免疫性肺炎的發(fā)橫率更低

同是免疫治療，PD1與PDL1單抗的作用機制卻略有不同,。PDL1單抗只定向阻斷PDL1-PD1結合,，保留巨噬細胞PD-L2的正常功能，避免ILD等副作用的發(fā)生。這項理論在臨床試驗中也得到了證實,。因此,，對于具有免疫不良反應相關危險因素的患者，使用PDL1單抗可能更安全一些,。

一項META分析中,，5千多例使用PD1/PDL1的非小細胞肺癌患者中，PD1單抗有更高發(fā)生免疫相關不良反應的趨勢,，16% VS 11%,，P=0.07），間質性肺炎的發(fā)生率,，使用PD1單抗的患者要高于PDL1單抗治療,，分別為4% vs 2%（P=0.01）。 

另一項META分析中,，PD1單抗的間質性肺炎總體發(fā)生率明顯高于PDL1單抗（3.6% vs 1.3%,，P=0.001）。PD1單抗發(fā)生3-5級肺炎的頻率也高于PDL1單抗（1.1% vs 0.4%,，P=0.02）,。

本案例展示了尼達尼布成功預防PD1/PDL1引起間質性肺炎，該藥是否能與免疫治療結合來降低不良反應發(fā)生,，還有待后期研究來證實,。不過，對于使用PD1/PDL1的患者,，免疫性肺炎的發(fā)生確實不容忽視,，一旦發(fā)現(xiàn)應立刻對癥處理，避免“良藥”變“毒藥”的悲劇發(fā)生,。