表觀遺傳學(xué)異常在包括乳腺癌在內(nèi)的多個瘤種中可見。組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑可以表觀調(diào)控細(xì)胞增殖和分化以及免疫監(jiān)視,。作為中國自主研發(fā)的1.1類新藥，西達(dá)本胺是全球首個口服亞型選擇性表觀遺傳調(diào)控劑,，于2014年12月獲批用于外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）,。臨床前研究顯示，西達(dá)本胺可以調(diào)控配體依賴和非依賴兩條細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路,，從而抑制和延緩內(nèi)分泌耐藥,，這一作用在臨床研究中得到驗證,。在乳腺癌的探索性研究中，顯示出西達(dá)本胺有前景的療效,，研究結(jié)果亮相2018年CSCO創(chuàng)新藥物臨床研究專場,；在此基礎(chǔ)上開展的Ⅲ期臨床研究，進(jìn)一步證實了西達(dá)本胺用于既往接受過內(nèi)分泌治療的絕經(jīng)后HR /HER2-晚期乳腺癌患者的療效和安全性,，研究結(jié)果唱響2018年ESMO大會主席論壇,，并于2019年初在《柳葉刀·腫瘤學(xué)》（The Lancet Oncology）雜志正式發(fā)表?；谶@一Ⅲ期研究結(jié)果,，西達(dá)本胺正式獲批乳腺癌適應(yīng)證，為內(nèi)分泌耐藥的乳腺癌患者帶來新希望,。

內(nèi)分泌治療作為激素受體陽性乳腺癌常規(guī)治療模式中的利器,，在乳腺癌全程管理過程中發(fā)揮著舉足輕重的角色。盡管如此,，耐藥是內(nèi)分泌治療不可避免的話題之一,，嚴(yán)重威脅著乳腺癌患者的生存和生活質(zhì)量。部分HR陽性乳腺癌患者在輔助內(nèi)分泌治療2年內(nèi)即出現(xiàn)復(fù)發(fā),，或在晚期一線內(nèi)分泌治療不到6個月即出現(xiàn)疾病進(jìn)展,；也有部分患者雖然輔助內(nèi)分泌治療超過2年，但在停藥后1年內(nèi)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā),，或晚期一線內(nèi)分泌治療的患者在6個月后出現(xiàn)疾病進(jìn)展,，這都是出現(xiàn)了內(nèi)分泌耐藥（原發(fā)或繼發(fā)）。近年來,，國際上有兩類針對相關(guān)細(xì)胞信號通路的靶向藥物與內(nèi)分泌聯(lián)合方案獲批上市,，包括針對mTOR信號通路的依維莫司（everolimus）以及針對CDK4/6的哌柏西利（palbociclib）、ribociclib,、abemaciclib等,，但目前中國醫(yī)藥市場上僅CDK4/6抑制劑哌柏西利獲批上市。HR陽性晚期乳腺癌患者對新型有效治療的臨床需求,，顯然未得到滿足,。

如何打破僵局？臨床前研究提示,，表觀遺傳修飾的改變可能會導(dǎo)致耐藥性的發(fā)展和包括乳腺癌在內(nèi)的不同類型癌癥的復(fù)發(fā),。HDAC是表觀遺傳調(diào)控的重要調(diào)節(jié)酶，其異常改變與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),，也與腫瘤免疫調(diào)節(jié)異常,、耐藥、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移密切相關(guān),。具有全球自主知識產(chǎn)權(quán)的中國原創(chuàng)新藥西達(dá)本胺作為口服選擇性HDAC抑制劑,，已于2014年獲批用于外周T細(xì)胞淋巴瘤治療,。而既往研究證實，西達(dá)本胺除了對腫瘤細(xì)胞周期抑制誘導(dǎo)凋亡,、增加抗腫瘤細(xì)胞免疫活性、誘導(dǎo)腫瘤微環(huán)境改變等一般性抗腫瘤機制外,，還對乳腺癌細(xì)胞的激素受體通路,、芳香化酶活性、生長因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路具有顯著抑制作用,，與抗激素治療藥物具有明確的機制互補作用,。

在2018年CSCO創(chuàng)新藥物臨床研究數(shù)據(jù)專場上,，江澤飛教授分享了“新型表觀遺傳學(xué)抑制劑西達(dá)本胺治療激素受體陽性晚期乳腺癌的探索性研究”,。朱軍教授作為會議主席，在大會介紹中指出：“西達(dá)本胺是中國自主研發(fā)的1.1類新藥,，也是全球首個口服亞型選擇性表觀遺傳調(diào)控劑,。西達(dá)本胺于2014年12月獲批用于外周T細(xì)胞淋巴瘤，3年多的臨床實踐證實了其在淋巴瘤治療上的卓越療效,。來自真實世界研究報告的最新數(shù)據(jù)顯示：含西達(dá)本胺的方案治療復(fù)發(fā)難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤患者,，中位生存時間較傳統(tǒng)化療，從5.8個月提高到了13.3個月,！對于這樣一種全新作用機制的靶向藥物,，我相信不僅對血液系統(tǒng)腫瘤有效，對于其它實體腫瘤也同樣有治療價值,?！?nbsp;

在江澤飛教授牽頭的這一探索性臨床研究入組了20例HR陽性晚期乳腺癌患者，接受西達(dá)本胺聯(lián)合依西美坦治療,。結(jié)果顯示,，客觀緩解率（ORR）和臨床獲益率（CBR）分別為20％和40％，中位PFS達(dá)到7.6個月（95%CI,，3.2 ~ 11.3）,。基于這一探索性研究結(jié)果,，開展了后續(xù)的Ⅲ期研究,。

在探索性研究基礎(chǔ)上,，江澤飛教授領(lǐng)銜全國多家乳腺中心,，開展了一項多中心、隨機,、雙盲,、安慰劑對照的確證性Ⅲ期臨床研究（ACE研究）,，評估西達(dá)本胺聯(lián)合依西美坦對激素受體陽性晚期乳腺癌患者臨床療效和安全性。相關(guān)研究結(jié)果在2018年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（European Society for Medical Oncology,，ESMO）主席論壇向全世界腫瘤領(lǐng)域?qū)I(yè)人士進(jìn)行報告,。這是全球首次發(fā)布的表觀遺傳調(diào)節(jié)劑在實體腫瘤中的陽性結(jié)果，為實體瘤的治療開辟了全新的思路與方向,。作為大會重磅研究在主席論壇上進(jìn)行口頭報道,，也凸顯了西達(dá)本胺得到了全球?qū)＜业恼J(rèn)可，為乳腺癌治療貢獻(xiàn)了中國力量,。

研究入組了絕經(jīng)后HR /HER2-,，既往接受過他莫昔芬和/或非甾體類AI治療失敗的晚期乳腺癌患者，2:1隨機分配接受西達(dá)本胺30mg每周2次聯(lián)合依西美坦25mg 每天1次或安慰劑聯(lián)合依西美坦治療,。主要終點為研究者評估的PFS,。共入組患者365例，西達(dá)本胺組和安慰劑組分別為244例和121例主要終點為研究者評估的PFS,，次要研究終點包括OS,、ORR、CBR等,，以及安全性評估,。

ACE研究設(shè)計

因為ACE研究不同尋常的思路與令人驚喜的結(jié)果，相關(guān)研究數(shù)據(jù)的分析于2019年4月26日在《柳葉刀·腫瘤學(xué)》（The Lancet Oncology）在線發(fā)表,。這一研究達(dá)到了主要研究終點：無論是研究者評估或獨立專家委員會（IRC）評估,，西達(dá)本胺聯(lián)合依西美坦治療組的PFS明顯優(yōu)于安慰劑聯(lián)合依西美坦組。在全分析集（FAS）人群中,，研究者評估的西達(dá)本胺組中位無進(jìn)展生存期是7.4個月（95%CI 5.5 ~ 9.2）,，而安慰劑組為3.8個月（95%CI 3.7 ~ 5.5）（HR = 0.75；95%CI 0.58~0.98,；P = 0.033）,。在盲態(tài)下獨立影像學(xué)評估中，西達(dá)本胺組中位無進(jìn)展生存期為9.2個月（95%CI 7.2 ~ 10.9）,，而安慰劑組為3.8個月（95%CI 3.6 ~ 7.4）（ HR = 0.71 ,；95%CI 0.53 ~ 0.96；P = 0.024）,。PFS亞組分析顯示,，各亞組分析結(jié)果與全分析集人群結(jié)果一致。

圖. 全分析集人群研究者評估與IRC評估PFS結(jié)果

全分析集人群的次要研究終點分析顯示,，西達(dá)本胺聯(lián)合依西美坦組的ORR為18%,，優(yōu)于對照組的9%（P = 0.026）；同時，西達(dá)本胺聯(lián)合依西美坦組的CBR為47%,，優(yōu)于對照組的36%（P = 0.034,；下表）。 

表. 研究者評估和IRC評估的療效分析

安全性分析顯示,，西達(dá)本胺聯(lián)合依西美坦治療組不良事件發(fā)生率高于對照組,。在血液學(xué)不良事件方面，主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少,、白細(xì)胞減少,、血小板減少和貧血；未觀察到粒細(xì)胞減少性發(fā)熱,，其他血液學(xué)不良事件,，如貧血和血小板減少大多無癥狀,，可通過支持性治療加以控制,。在非血液學(xué)不良事件方面，主要表現(xiàn)為低鉀血癥,、惡心,、血糖升高、低鈣血癥,、腹瀉以及肝功能異常等,；非血液學(xué)不良事件程度多為1 ~ 2級。

西達(dá)本胺是中國自主研發(fā)的1.1類新藥,，具有全新的化學(xué)結(jié)構(gòu),，獲得全球?qū)＠跈?quán)、是國際上開發(fā)進(jìn)展最快的亞型選擇性組蛋白去乙?；敢种苿?，屬于全新作用機制的表觀遺傳調(diào)控劑類新型靶向抗腫瘤藥物。

早在2014年,，西達(dá)本胺已在我國加速獲批用于PTCL患者,，并與2017年列入國家醫(yī)保目錄。在乳腺癌領(lǐng)域,，西達(dá)本胺多次亮相,，從CSCO到ESMO再到《柳葉刀·腫瘤學(xué)》（The Lancet Oncology），西達(dá)本胺的療效有目共睹,，獲得全球?qū)＜业恼J(rèn)可,。此次獲批，將為中國內(nèi)分泌耐藥的HR /HER2-晚期乳腺癌帶來新的治療選擇,。

值得一提的是,，西達(dá)本胺還在B細(xì)胞淋巴瘤、髓系白血病及其他腫瘤和骨髓移植預(yù)處理上具有良好的療效，期待未來能繼續(xù)拓展西達(dá)本胺研究的廣度和深度,，爭取為更多中國患者帶來獲益,。與此同時，西達(dá)本胺單藥及聯(lián)合其他抗腫瘤藥物針對其他血液腫瘤,、實體瘤及HIV的臨床研究正在美國,、日本、中國及中國臺灣等國家和地區(qū)同步開展,，值得期待,。