乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，在確診為乳腺癌的患者中,，約75%雌激素受體（ER）表達(dá)為陽性,。內(nèi)分泌治療已成為激素敏感型乳腺癌的主要并且有效的治療方式，約有50%的ER陽性患者,，及75%的ER和孕激素受體（PR）皆為陽性乳腺癌患者從內(nèi)分泌治療中獲益,。

NCCN指南（2021.V1）、2014年晚期乳腺癌治療國(guó)際共識(shí)指南及2020年中國(guó)晚期乳腺癌規(guī)范診療指南均推薦ER陽性,、HER2陰性晚期乳腺癌首選內(nèi)分泌治療,。研究表明，對(duì)ER和PR的乳腺癌患者行內(nèi)分泌治療,，可將患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低約40%,。

然而，在輔助內(nèi)分泌治療超過2年或完成輔助內(nèi)分泌治療12個(gè)月內(nèi),，多數(shù)患者可對(duì)內(nèi)分泌治療產(chǎn)生耐藥性（繼發(fā)性耐藥）,，而部分患者可能對(duì)初始治療無應(yīng)答（原發(fā)性耐藥），進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,，嚴(yán)重阻礙了內(nèi)分泌治療的應(yīng)用,。

本文就從機(jī)制、分類,、用藥等多方面來說一說內(nèi)分泌治療的發(fā)展進(jìn)程,。

01

 內(nèi)分泌治療的作用機(jī)制

內(nèi)分泌治療的主要作用機(jī)制為改變激素依賴性腫瘤生長(zhǎng)所需的內(nèi)分泌微環(huán)境，阻止腫瘤細(xì)胞的增殖,，加速凋亡,，即通過內(nèi)分泌藥物或卵巢切除等方式阻斷雌激素來源或信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，降低雌激素含量,，破壞其腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)所需的內(nèi)分泌環(huán)境,，迫使腫瘤細(xì)胞停滯于 G0/G1 期，減少Ｓ期比例,，從而抑制腫瘤生長(zhǎng),，達(dá)到抗腫瘤作用（見圖1）。

圖1.  乳腺癌內(nèi)分泌治療的機(jī)制                                                      

02

乳腺癌內(nèi)分泌治療的發(fā)展

自1967年Jensen發(fā)現(xiàn)了乳腺癌細(xì)胞中的ER受體以來,，乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物有了迅速發(fā)展,，至此開始了真正意義上的內(nèi)分泌藥物治療,。目前常用的內(nèi)分泌治療藥物分為三大類：選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERMs），芳香化酶抑制劑（AIs）,，選擇性雌激素受體抑制劑（SERDs）,。此外，通過促黃體生成素釋放激素類似物(LH-Rha)在垂體水平抑制雌激素的生成的外卵巢去勢(shì)類藥物也被廣泛利用于乳腺癌的內(nèi)分泌治療中,。

2.1. SERMs

SERMs是一類合成分子,，通常與雌激素受體結(jié)合，具有雌激素激動(dòng)或拮抗的作用,。SERMs通過與受體結(jié)合拮抗雌激素來預(yù)防乳腺腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，以避免雌激素的有害影響,。他莫昔芬（TAM）作為SERMs的代表藥物,，通過與雌二醇競(jìng)爭(zhēng)ER受體，形成TAM-受體復(fù)合物,，誘導(dǎo)改變受體的三維空間形狀,，使轉(zhuǎn)錄等過程不能進(jìn)行，從而抑制激素依賴性乳腺腫瘤細(xì)胞的生成,。研究證實(shí),，TAM的有效率在未經(jīng)選擇的晚期乳腺癌病人中為30 %~40%，ER陽性患者中為55%～60%,，對(duì)絕經(jīng)前病人的有效率為26%,，絕經(jīng)后病人為38%。然而,，由于TAM在子宮內(nèi)起到的雌激素激動(dòng)劑作用,，使得罹患子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)增加，這一副作用限制了其在乳腺癌患者中的使用,。

2.2. AIs

1973年, Schwarsel首次提出芳構(gòu)酶抑制劑能特異性導(dǎo)致靶酶失活, 阻斷芳構(gòu)化反應(yīng), 抑制雌激素生成,，降低血液中雌激素水平從而達(dá)到治療乳腺癌的目的，至今,，AIs類藥物已歷經(jīng)三代,。Ａis可分為2類，即甾體類和非甾體類,。甾體類Ai因其作用底物雄烯二醇和睪酮結(jié)構(gòu)相似,，可作為假底物競(jìng)爭(zhēng)酶的活性位點(diǎn)并與其不可逆結(jié)合，從而引起永久性的酶滅活,，抑制雌激素的合成,，包括第1代的睪內(nèi)酮、第2代的福美坦,、第3代的依西美坦（1999年獲批）,；而非甾體類抑制劑通過競(jìng)爭(zhēng)飽和的芳香化酶的結(jié)合位點(diǎn)以發(fā)揮功能,，包括第1代的氨魯米特、第2代的法曲唑,、第3代的來曲唑和阿那曲唑（1995年FDA獲批）,。 

目前，AI在激素受體陽性乳腺癌患者治療中具有重要作用,，可降低20%~30%乳腺癌病死率,，其中第三代AI——阿那曲唑在一線治療中的數(shù)據(jù)顯示了其在早期乳腺癌治療中的地位。ATAC試驗(yàn)證實(shí),，對(duì)絕經(jīng)后 ER（ ）陽性的乳腺癌患者,，阿那曲唑輔助內(nèi)分泌治療的療效優(yōu)于他莫昔芬或他莫昔芬與阿那曲唑聯(lián)合應(yīng)用。此外,，在晚期乳腺癌治療中,，阿那曲唑在絕經(jīng)后患者中的療效優(yōu)于TAM，并對(duì)部分TAM耐藥的患者有效,，已成為絕經(jīng)后ER陽性晚期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療,。

因此，第三代AIs已在乳腺癌的一線,、二線治療,、輔助治療、新輔助治療中全面超越傳統(tǒng)藥物TAM,，成為可能替代TAM的理想藥物,。

2.3. SERDs

相較于選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，選擇性雌激素受體下調(diào)劑類藥物與雌激素受體有更強(qiáng)的親和力,。SERDs的代表藥物氟維司群,，作為純ER拮抗劑，通過改變ER構(gòu)象,，減弱ER調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄的能力,，促使ER降解，阻止腫瘤生長(zhǎng),。作為最新的乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物,，氟維司群于2011年獲批在中國(guó)上市，主要用于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌,。

03

內(nèi)分泌治療耐藥及新的用藥策略

盡管近年來內(nèi)分泌治療的發(fā)展已提高了乳腺癌患者治愈率,，延長(zhǎng)了總生存期，仍有約30%的早期激素受體陽性乳腺癌因內(nèi)分泌治療耐藥發(fā)展為晚期乳腺癌,。普遍存在的耐藥問題仍是導(dǎo)致激素受體陽性乳腺癌患者疾病進(jìn)展,、甚至因癌致死的主要原因之一。激素受體陽性乳腺癌患者的耐藥主要分為原發(fā)性耐藥和繼發(fā)性耐藥兩類。

2014年ESO-ESMO晚期乳腺癌(ABC2)國(guó)際指南共識(shí)-第2版將原發(fā)內(nèi)分泌耐藥定義為輔助內(nèi)分泌治療不超過2年或者晚期一線內(nèi)分泌治療不超過6個(gè)月即出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或進(jìn)展,。導(dǎo)致內(nèi)分泌耐藥的機(jī)制眾多,，主要包括ER表達(dá)缺失或表觀遺傳修飾；特異性 microRNA 表達(dá)改變,；相關(guān)信號(hào)通路的異常激活,；雌激素受體通路與GFR信號(hào)通路的交叉效應(yīng)等。

前期臨床研究證實(shí),，對(duì)比單藥內(nèi)分泌治療,，靶向藥物聯(lián)合內(nèi)分泌治療效果更優(yōu)，其中細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶（CDK4/6）抑制劑即是改善及逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥的有效藥物之一,。在一線治療晚期乳腺癌的臨床試驗(yàn)中,，多項(xiàng)Ⅲ期研究肯定了CDK4/6抑制劑聯(lián)合Ai治療ER陽性／HER2陰性、絕經(jīng)后,、晚期乳腺癌的療效,，患者的無進(jìn)展生存時(shí)間從14.5個(gè)月延長(zhǎng)至24.8個(gè)月^11,12。此外,，對(duì)于內(nèi)分泌藥物治療失敗的激素受體陽性/HER2陰性的晚期乳腺癌,，CDK4/6抑制劑聯(lián)合氟維司群方案能顯著改善內(nèi)分泌耐藥,，使無進(jìn)展生存期延長(zhǎng),，臨床獲益明顯，并可有效改善患者的預(yù)后,。除CDK4/6,，其他靶向藥物還包括，P-gp抑制劑,，激酶抑制劑等,，然而先用的大部分MDR逆轉(zhuǎn)劑為化學(xué)類藥物，嚴(yán)重毒副作用限制了它們的臨床治療,。

04

 總結(jié)

內(nèi)分泌治療具有用藥方便,、療效明確、副作用小等諸多優(yōu)點(diǎn),，在ER表達(dá)陽性的乳腺癌患者中仍然是非常重要的治療方法,。內(nèi)分泌藥物的發(fā)展顯著提高了乳腺癌患者的存活率和治愈率，近年來內(nèi)分泌藥物的耐藥問題也逐漸顯現(xiàn)并成為臨床急需解決的問題,。乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥機(jī)制眾多,，目前對(duì)各調(diào)控通路的深入機(jī)制尚未完全闡明。

從近年來的多個(gè)大型臨床試驗(yàn)結(jié)果來看,，靶向藥物聯(lián)合內(nèi)分泌治療提高了療效,，改善了內(nèi)分泌藥物耐藥患者的生存指標(biāo)，其中CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療均為激素受體陽性晚期乳腺癌提供了有效且安全的治療策略，并在早期乳腺癌具有廣闊的應(yīng)用前景,?？傮w來說，內(nèi)分泌治療在乳腺癌的治療中具有舉足輕重的地位且近年來發(fā)展迅速,，但仍有許多問題亟待解決,，包括如何預(yù)測(cè)耐藥，如何在個(gè)體化治療中更有效地應(yīng)用聯(lián)合治療,，部分靶向藥物具有的嚴(yán)重副作用等,，尚需進(jìn)一步研究。