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HIF-氧感知通路的研發(fā)機(jī)制與臨床應(yīng)用

HIF的前世今生

上世紀(jì)90年代,，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)能夠增加EPO轉(zhuǎn)錄的蛋白——HIF及其與VHL基因突變之間的相關(guān)性,，揭開決定人類和大多數(shù)哺乳動物生存不可或缺的一環(huán)。后續(xù)隨著研究的深入,，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)脯氨酰羥化酶（PHD2）可調(diào)節(jié)HIF-α的羥化過程,，而這個酶也成為HIF調(diào)控通路中的關(guān)鍵。2019年,，發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞如何感知和適應(yīng)氧氣變化機(jī)制的三位科學(xué)家獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎,。至此，開啟腎性貧血治療新篇章,。

HIF是一種由低氧誘導(dǎo)產(chǎn)生的細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子,，是與人類和大多數(shù)哺乳動物的氧感應(yīng)和氧調(diào)節(jié)有關(guān)的重要通路。HIF是由1個氧易感亞單位α（活性部分）和1個結(jié)構(gòu)性亞單位β（惰性部分）組成的異二聚體細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子,。α亞單位的活性與細(xì)胞內(nèi)的氧分壓密切相關(guān),。人體氧分壓正常時，在HIF-PHD（低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶）的調(diào)解下,，HIF-α被脯氨酰羥化，然后被pVHL識別并降解,。因此生理狀態(tài)下,，人體內(nèi)的活性HIF-α是處于低水平的。而在低氧環(huán)境中,，PHD2失活,，HIF-α降解被抑制，HIF-a進(jìn)入細(xì)胞核并與HIF-b結(jié)合形成二聚體,，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞核中與缺氧代謝相關(guān)的靶基因的轉(zhuǎn)錄,，引起一系列代謝反應(yīng),，使細(xì)胞能夠應(yīng)對缺氧狀態(tài)，恢復(fù)氧平衡,，保持氧濃度,；同時保護(hù)細(xì)胞免受損傷?？梢?，HIF水平受HIF-PHD的調(diào)控。

細(xì)胞是否缺氧取決于細(xì)胞供氧和耗氧之間的平衡是否被打破,，當(dāng)耗氧大于供氧時,，細(xì)胞處于缺氧狀態(tài)。于CKD患者而言,，機(jī)體供氧減少的同時,，耗氧也減少了，細(xì)胞不處于明顯缺氧狀態(tài),，因此不會激活HIF通路,。而HIF-PHD抑制劑（HIF-PHI）——羅沙司他，可在氧分壓正常情況下,，可逆性抑制HIF-PHD活性,，干擾HIF-α羥化，短暫抑制HIF-α降解,，促進(jìn)HIF靶基因表達(dá),。由此可見，與生理性低氧的誘導(dǎo)過程不同,，HIF-PHI并不是在低氧狀態(tài)下發(fā)揮作用的,。

HIF-PHI多環(huán)節(jié)調(diào)控細(xì)胞缺氧的病理生理過程

與傳統(tǒng)ESA藥物僅調(diào)控EPO通路促紅細(xì)胞生成不同，HIF的促紅細(xì)胞生成機(jī)制是一個綜合,、高效,、多環(huán)節(jié)的機(jī)制。CKD患者由于腎功能障礙,，EPO生成減少,，鐵的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)及利用障礙,。而HIF-PHI可有效抑制HIF-PHD活性,，維持HIF-α穩(wěn)定，在促進(jìn)EPO/EPOR表達(dá)的同時,，還使機(jī)體內(nèi)二價金屬轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（DMT1）和十二指腸細(xì)胞色素b（DCytB）水平上調(diào)增加腸道對鐵的吸收,，使轉(zhuǎn)鐵蛋白水平上調(diào)促進(jìn)鐵轉(zhuǎn)運(yùn)至全身，使轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TfR）水平上調(diào)增加紅細(xì)胞對鐵的攝取,，使鐵調(diào)素水平下調(diào),，促進(jìn)鐵吸收和再利用,，減少細(xì)胞內(nèi)鐵沉積?？梢?，從機(jī)制上來看，相比傳統(tǒng)EPO藥物具有明顯優(yōu)勢,。

HIF-PHI帶來額外獲益：血壓和血脂改善趨勢

CKD患者存在脂代謝障礙可使脂質(zhì)沉積在腎臟細(xì)胞中,，在治療腎性貧血的過程中，醫(yī)生們也發(fā)現(xiàn)當(dāng)血EPO濃度明顯升高時部分患者的血壓會突然增高,，導(dǎo)致患者血壓波動,。針對這些問題，目前的研究發(fā)現(xiàn)缺氧（低氧）情況下,，HIF-1α參與調(diào)控3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA） 還原酶的降解,，可減少膽固醇合成，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝,，同時HIF-PHI可使EPO濃度在生理范圍內(nèi)升高,，非但不會升高患者血壓，還具有一定的降壓作用,。

對于HIF-PHI的使用,，也有很多專家學(xué)者提出：低氧是侵襲性腫瘤的共同特征，許多腫瘤類型都可見HIF升高,，那么羅沙司他的使用是否會增加腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險呢,？一項相關(guān)的動物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，長期暴露于羅沙司他（104周）的動物模型的死亡率或腫瘤風(fēng)險并沒有增加,，另一項針對羅沙司他對VEGF水平影響的臨床研究也未明確提示羅沙司他的應(yīng)用會增加腫瘤風(fēng)險,。

Ⅲ期臨床研究表明：羅沙司他可顯著糾正Hb水平，且達(dá)標(biāo)率高

HIF-PHI羅沙司他為膠囊制劑,，與人血漿蛋白結(jié)合度大于98%,，血液透析或腹膜透析對其無明顯消除作用，口服給藥可被人體快速吸收,，在推薦劑量,，每周3次給藥的情況下，不會引起明顯的藥物蓄積,，當(dāng)患者漏服時勿需補(bǔ)服,，可按原計劃繼續(xù)服用下次藥物。羅沙司他在人體內(nèi)通過UGT1A9和CYP2C8途徑被廣泛代謝,，代謝產(chǎn)物（主要有羅沙司他-O-葡糖苷酸和羥化-羅沙司他）通過糞便和尿液排出體外。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),，讓健康受試者口服具有放射性標(biāo)記的羅沙司他,，其平均放射性回收率約96% (50% 來自糞便,，46%來自尿液) 。

一項多中心,、隨機(jī),、開放性、陽性對照研究——806研究,，證明羅沙司他在既往接受過阿法依泊汀治療且正在接受透析的CKD患者中糾正和維持血紅蛋白（Hb）水平的有效性和安全性：在基線Hb水平相似的前提下,，羅沙司他對Hb的改善顯著優(yōu)于阿法依泊汀（P=0.037）,，并可將Hb持續(xù)穩(wěn)定在靶目標(biāo)水平,。

 另一項隨機(jī)、雙盲,、安慰劑對照的III期臨床研究——808研究也表明：與安慰劑相比,，羅沙司他可強(qiáng)效糾正非透析患者的貧血癥狀并保持Hb水平長期穩(wěn)定。該研究共納入中國154例非透析貧血患者,。結(jié)果顯示,，主要分析期Hb水平相對于基線的平均變化分別為羅沙司他組增加1.9±1.2 g/dl，安慰劑組下降0.4±0.8 g/dl,，組間差異為2.2 g/dl [95%可信區(qū)間(CI):1.9~2.6,；P <0.001]。

參考文獻(xiàn)

編輯丨中國醫(yī)學(xué)論壇報  陳默

本文僅供專業(yè)醫(yī)療人士參考，審批編號CN-45624