首個(gè) HIF-PHI,，羅沙司他突破

腎性貧血治療瓶頸

陳楠 教授

羅沙司他三期臨床主要研究者,、前中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)會(huì)副主任委員

傳統(tǒng)認(rèn)為，促紅細(xì)胞生成素（EPO）產(chǎn)生不足是導(dǎo)致腎性貧血的最重要原因,，然而這一觀點(diǎn)正經(jīng)受挑戰(zhàn),。研究顯示，腎性貧血是由多致病因素,、多機(jī)制導(dǎo)致的疾病,，在這當(dāng)中，低氧誘導(dǎo)因子（HIF）作為細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子,，通過(guò)對(duì) EPO,、鐵代謝等下游靶基因表達(dá)的調(diào)控，促紅細(xì)胞生成,，使機(jī)體恢復(fù)氧平衡,，而其亞單位 HIF-α的降解受 HIF-脯氨酰羥化酶調(diào)節(jié)。

羅沙司他（Roxadustat）是用于治療腎性貧血的首個(gè)口服小分子 HIF-PHI,，能夠在氧分壓正常的情況下抑制 HIF-脯氨酰羥化酶,，穩(wěn)定 HIF-α，促內(nèi)源性 EPO 生成及改善鐵吸收利用,，綜合調(diào)控促進(jìn)紅細(xì)胞生成,。

為明確羅沙司他對(duì)腎性貧血的療效與安全性，兩項(xiàng) III 期臨床研究在中國(guó)進(jìn)行,，分別針對(duì) CKD 透析和非透析患者,。

III期臨床試驗(yàn)再次證實(shí)羅沙司他卓越的療效與安全性

兩項(xiàng)研究均為隨機(jī) III 期臨床試驗(yàn)，分別納入接受透析及 EPOα 治療的終末期腎病患者,，及未接受透析且5 周內(nèi)未使用 ESAs 的 CKD 3-5 期患者,，研究終點(diǎn)如表 1 所示。

表 1 研究終點(diǎn)

CKD 透析患者研究結(jié)果

26 周初始治療期內(nèi),，最后５周平均 Hb 水平較基線的改變顯示,，羅沙司他組達(dá)到非劣效性主要終點(diǎn)，且優(yōu)效性分析表明,，羅沙司他組平均 Hb 增加明顯高于 EPOα 組（0.75 g/dL vs 0.46 g/dL,，p = 0.037，PPS 人群分析）,。

CKD 非透析患者研究結(jié)果

第８周末,，羅沙司他組達(dá)到主要終點(diǎn),，Hb 水平較基線的改變明顯優(yōu)于安慰劑組（1.9 g/dL vs -0.4 g/dL，p<10-15）,，達(dá)到 hb="" 反應(yīng)（較基線增加="" ≥="" 1="" g/dl）的患者比例也明顯高于安慰劑組（84.2%="" vs=""><>

上述研究數(shù)據(jù)顯示,，羅沙司他對(duì) CKD 透析與非透析患者的腎性貧血均有顯著療效。此外,，C-反應(yīng)蛋白（CRP,，炎癥標(biāo)志物）亞組分析顯示，無(wú)論患者是否合并炎癥,，羅沙司他均可有效升高和維持 Hb 水平,，相比較而言，EPOα 對(duì)于炎癥受試者,，即使增加劑量,，也難以提高 Hb 水平。在安全性方面,，初步研究未發(fā)現(xiàn)新出現(xiàn)或非預(yù)期的安全信號(hào),，有待長(zhǎng)期安全性觀察的結(jié)果。

綜合調(diào)控腎性貧血,，羅沙司他

有望引領(lǐng)新變革

大會(huì)現(xiàn)場(chǎng)

傳統(tǒng)的腎性貧血治療局限于鐵劑和 ESAs,，只能分別解決紅細(xì)胞生成過(guò)程中的一個(gè)方面，即升高血循環(huán)中的鐵或超生理濃度的 EPO,，不僅療效有限,，還存在依從性、鐵過(guò)載,、EPO 低反應(yīng)性,、胃腸道及心腦血管不良反應(yīng)等問(wèn)題。

羅沙司他作為首個(gè)口服 HIF-PHI 藥物,，可通過(guò)多重機(jī)制對(duì)腎性貧血的多個(gè)致病因素進(jìn)行綜合調(diào)控,。一方面，促進(jìn)生理濃度范圍內(nèi)內(nèi)源性 EPO 生成,；另一方面,，改善鐵的吸收利用，降低鐵調(diào)素水平,，克服炎癥對(duì)紅細(xì)胞生成的抑制,。全局把握，綜合調(diào)控,，從而促紅細(xì)胞生成、改善貧血,，是羅沙司他與傳統(tǒng)腎性貧血治療藥物顯著的區(qū)別與優(yōu)勢(shì),。

在此前的多項(xiàng) II 期臨床研究中,，羅沙司他均取得了良好的療效與安全性結(jié)果。在我國(guó)進(jìn)行的 II 期臨床研究中廣泛覆蓋了不同的 CKD 人群,，表明羅沙司他對(duì)透析和非透析 CKD 患者均可顯著提高 Hb 水平,，并表現(xiàn)出不升高血壓及改善鐵代謝，這些結(jié)果也為 III 期研究打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ),。

此次在中國(guó)進(jìn)行的這兩項(xiàng)隨機(jī),、多中心、大樣本的 III 期臨床研究,，覆蓋了不同嚴(yán)重程度的透析與非透析腎性貧血患者,，將羅沙司他分別與活性藥物 EPOα 和安慰劑進(jìn)行對(duì)比，隨訪時(shí)間長(zhǎng),，療效與安全性觀察指標(biāo)全面,，獲得的數(shù)據(jù)與結(jié)論具有可靠性和說(shuō)服力，對(duì)未來(lái)我國(guó)腎性貧血的治療策略將有重要的指導(dǎo)意義,。