摘  要：呂仁和教授基于對中醫(yī)經典的深刻認識和豐富的臨床經驗,，于20世紀90年代創(chuàng)造性地提出糖尿病微血管病變“微型癥瘕”病理假說,，對于糖尿病及其并發(fā)癥的中醫(yī)診療具有重要意義。在該理論指導下,，以呂教授為首的研究團隊深入開展了系列研究,，不僅表明其能有效指導臨床，而且從動物,、細胞,、分子等諸多層面證實了該理論假說的物質基礎。在“微型癥瘕”病理假說的影響和啟發(fā)下,，呂教授學術傳承人有不少發(fā)揮,、創(chuàng)造，對拓展中醫(yī)藥原創(chuàng)思維影響深遠,。

關鍵詞：呂仁和,；微型癥瘕；病理假說,；糖尿病腎?。恢瓜}寧,；止消溫腎寧,；止消保腎寧

國醫(yī)大師呂仁和教授參考現(xiàn)代醫(yī)學相關認識，傳承施今墨,、祝諶予與秦伯未等名家經驗,，創(chuàng)造性提出糖尿病微血管并發(fā)癥“微型癥瘕”病理假說，取得了豐厚的學術成果,，形成止消通脈寧,、止消溫腎寧、止消保腎寧等系列臨床驗方,。

本文回顧總結呂仁和教授“微型癥瘕”病理假說的提出過程,、研究實踐以及呂教授學術傳承人對其學術理論繼承與發(fā)揚的狀況，為中醫(yī)藥理論研究和創(chuàng)新提供參考和啟發(fā),。

“微型癥瘕”病理假說是呂仁和教授針對消渴病消癉期,，即糖尿病并發(fā)癥期提出的中醫(yī)病機理論。該理論認為糖尿病微血管并發(fā)癥的實質是消渴病治不得法,，傷陰耗氣,，久病入絡，在氣陰兩虛或陰陽兩虛的基礎上，內熱、痰濕,、氣滯、血瘀互相膠結，形成微型癥瘕，由瘕聚漸成癥積的過程。絡脈遍布全身,，內絡五臟六腑,，外絡四肢百骸，因而可導致心,、腎,、腦、眼底,、足等多部位出現(xiàn)微型癥瘕病變,，即糖尿病各種并發(fā)癥表現(xiàn)。

“微型癥瘕”的臨床特點：①“微型癥瘕”是由瘕聚漸成癥積的病理過程：初為瘕聚,，聚散無常,，易治；終為癥積,，有形可征,，難治；②正氣虧虛是漸生癥瘕的基礎病因,；③痰熱郁瘀互結,，是終成癥瘕之關鍵?！拔⑿桶Y瘕”的形成既有氣血陰陽虛弱之本,，也有內熱、痰濕,、氣滯,、血瘀等多因素的參與；既是病理產物,，又作為致病因素加重正氣虧虛,。對于“微型癥瘕”的治療，單純的活血化瘀往往不能解決問題,，需在補益的基礎上,，施以化瘀軟堅、散結消聚之法,，常用丹參,、三七,、大黃、莪術,、衛(wèi)矛,、夏枯草、山楂,、水蛭,、海藻、昆布,、牡蠣等藥物,。

呂教授提出將消渴病分為脾癉,、消渴、消癉三期辨治,?！鹅`樞·五變》載：“血脈不行，轉而為熱,，熱則消肌膚,，故為消癉”?！堆C論》指出血瘀可致渴：“瘀血在里則渴,，所以然者，血與氣本不相離,，內有瘀血,，故氣不得通，不能載水津上升,，是以為渴”,。糖尿病并發(fā)癥期（即消癉期），血脈瘀滯,、進而化熱是其關鍵病機,。《血證論·瘀血》載：“瘀血在經絡臟腑間,，則結為癥瘕”,。清代葉天士也有“久病入絡,，久瘀入絡”之說。糖尿病日久,，熱結,、氣滯、痰食與瘀血膠結,，深伏腎絡,，痼結難去，阻滯氣血,，形成癥瘕,，發(fā)于腎則致腎體受損，腎用失司,，導致糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy,，DN）的發(fā)生,。

現(xiàn)代中醫(yī)名家祝諶予最早提出糖尿病的血瘀病機，其臨證發(fā)現(xiàn)約70%的糖尿病患者伴有動脈粥樣斑塊形成,、毛細血管基底膜增厚等病理基礎,，提出以活血化瘀法治療糖尿病血瘀證，開創(chuàng)了活血化瘀法治療糖尿病的新思路,，并創(chuàng)立了代表性的活血化瘀藥對葛根,、丹參。呂教授受上述諸多學術思想啟發(fā),，提出糖尿病及其并發(fā)癥尤其是DN的病機與血脈瘀阻關系密切,。

DN患者腎臟呈現(xiàn)彌漫性或結節(jié)性腎小球硬化的病理改變，微觀可觀察到腎臟組織發(fā)生多種改變,，包括腎小球肥大,、系膜基質增多、基底膜增厚,、K-W結節(jié),、腎小管纖維化等，符合中醫(yī)聚而成形,、久而成積的病理變化,，屬于中醫(yī)“癥瘕”范疇。但因“腎絡”內在而細小,，腎小球的病理改變需借助光鏡,、電鏡等儀器方可觀察，與中醫(yī)傳統(tǒng)四診宏觀可見或可觸及的體表結塊明顯有別,，故稱其為“微型癥瘕”,。糖尿病患者其他組織器官發(fā)生的微血管病理改變,，也可參照“微型癥瘕”闡釋。

20世紀80—90年代,，呂仁和教授學術團隊基于多年臨床經驗,，開展了針對老年糖尿病、DN等臨床研究,，總結出糖尿病微血管病變早期的基本病機為氣陰兩虛,、痰郁瘀滯，治法應以益氣養(yǎng)陰,、行氣化痰,、活血通脈為主?；诖?，呂仁和教授學術團隊進行了國家中醫(yī)藥管理局“八五”重點項目“止消通脈飲治療糖尿病微血管病變研究”以及國家中醫(yī)藥管理局重點課題“益氣養(yǎng)陰活血法治療糖尿病微血管病變的臨床與實驗研究”兩項研究，得出益氣養(yǎng)陰,、活血通脈治法不僅能降血糖,、降血脂，對DN等在動脈硬化及微血管病變基礎上產生的并發(fā)癥也有防治作用,。初步證實了血脈瘀阻與糖尿病微血管病變的密切關聯(lián),。

“九五計劃”期間，呂仁和教授團隊研究重點從糖尿病轉向以DN為代表的糖尿病微血管并發(fā)癥,，承擔了國家科技攻關計劃項目“糖尿病腎病的研究”,，應用散結通絡治法更加突出的制劑“糖腎寧”和“糖絡寧”，分別治療DN和糖尿病周圍神經病變,，均獲顯效,。其中，糖腎寧可使早期DN增高的內生肌酐清除率降低,，對腎小球高濾過有明顯緩解作用,；糖絡寧則能改善神經傳導速度。進一步證實在活血化瘀基礎上結合散結通絡治法,，對改善糖尿病微血管病變療效顯著,。

1996年，止消通脈飲更名為止消通脈寧,，臨床研究和實驗研究均顯示止消通脈寧對DN,、糖尿病腦血管病變及糖尿病心臟病變等均有良好的改善作用。

基于臨床實踐及以上諸多研究成果,，呂仁和教授關于糖尿病微血管病變的認識不斷加深,。1997年，呂教授主編出版《糖尿病及其并發(fā)癥中西醫(yī)診治學》,，明確提出腎絡“微型癥瘕”理論,。1999年,，呂仁和教授團隊發(fā)表《糖尿病腎病腎功能衰竭治療“二六五八”方案》一文，首次明確提出“微型癥瘕”：“糖尿病腎病腎功能衰竭是消渴病日久,，燥熱傷陰耗氣,，陰損及陽，病久及腎,，腎元受損,，久病入絡，痰熱郁瘀互結于腎之絡脈,，形成微型癥瘕,，是腎體受損，腎用失司的結果”,。

1.1 DN相關試驗

20世紀末在DN中醫(yī)治療方面,，臨床報道相當多,，但普遍缺少嚴格的科研設計和質控措施，總體科學性不高,。以呂教授為核心的團隊充分借鑒其他研究成果,，將終點事件發(fā)生引入療效評價，遵循循證醫(yī)學理論,，開展了多個重大課題的臨床試驗,，科學評價中醫(yī)藥治療DN的療效。

“九五計劃”期間,，團隊研究發(fā)現(xiàn),，抑制早期DN患者血清Ⅳ型膠原水平升高、改善膠原代謝是止消通脈寧防治早期DN發(fā)生發(fā)展的重要機制,?！笆濉逼陂g，趙進喜教授主持了國家中醫(yī)藥管理局“糖尿病腎病腎功能不全防治優(yōu)化方案研究”“止消通脈寧新藥研究”等課題,，分別應用止消通脈寧顆粒,、止消溫腎寧顆粒劑、止消保腎寧顆粒治療DN腎功能不全代償期的氣陰兩虛型,、陽虛型,、陰陽兩虛型患者,，在改善腎功能指標以及提高患者生活質量方面取得滿意療效，且與氯沙坦比較,，差異無統(tǒng)計學意義,。止消通脈寧對DN腎功能不全患者生活質量改善作用尤為顯著，優(yōu)于氯沙坦,?！笆晃濉逼陂g，趙進喜教授主持國家中醫(yī)藥管理局科技支撐計劃項目“中醫(yī)全程干預糖尿病腎病進程綜合方案研究”,，在國內首先引入終點事件與腎功能指標,、生活質量相結合的評價方法進行研究，發(fā)現(xiàn)應用“止消”系列制劑辨證治療DN患者的終點事件危險度相對厄貝沙坦加安慰劑顯著降低,。

基于以上研究基礎,，呂仁和教授團隊建立的“糖尿病腎病規(guī)范化中醫(yī)分期辨證治療方案”，通過了專家論證并經過全國10家三級甲等臨床醫(yī)療機構的驗證應用,，于2011年形成了《消渴病腎?。ㄌ悄虿∧I病）早中期中醫(yī)臨床路徑》,，由國家中醫(yī)藥管理局醫(yī)政司統(tǒng)一印發(fā)并在全國的重點?？茀f(xié)作單位進行試點和推廣應用。

綜上所述,，從糖尿病的不同分期,、不同證型，再到觀察疾病療效的多中心,、分層的隨機對照研究,，呂教授團隊通過大量扎實的研究數(shù)據，證實了“微型癥瘕”病理假說以及基于此研制的方藥對于DN的臨床有效性,，并將研究成果凝練為具體的臨床方案,，為DN中醫(yī)臨床診療提供了重要思路。

1.2 糖尿病其他并發(fā)癥相關試驗

除DN外,，其他糖尿病并發(fā)癥如糖尿病視網膜病變具有視網膜出血斑,、軟性滲出、硬性滲出,、新生血管形成和纖維增殖等病理變化,，呂教授認為也可以歸屬“癥積”范疇?！熬盼逵媱潯逼陂g,，基于“微型癥瘕”理論研制的糖寧明目方治療糖尿病視網膜病變療效顯著，可使多數(shù)患者視力改善。1999年,，呂教授團隊的臨床研究表明,，止消通脈寧對有微血管合并癥的DM患者每分輸出量及左室舒張功能具有明顯改善作用。以上研究均證實“微型癥瘕”指導下的相關治法對于除DN外的視網膜病變,、心臟病等并發(fā)癥亦有確切療效,。

在進行臨床試驗的同時,，為探索“微型癥瘕”指導下活血通絡治法的作用機制,，呂仁和教授團隊還進行了細胞層面、分子層面以及動物模型的研究,。

2.1 細胞層面的研究

DN發(fā)生腎間質纖維化時,，細胞外基質主要由膠原蛋白（包括Ⅰ、Ⅱ,、Ⅲ型膠原等）與非膠原糖蛋白[包括纖連蛋白（fibronectin,，F(xiàn)N）]等組成?！熬盼逵媱潯逼陂g,，團隊研究發(fā)現(xiàn)，止消通脈寧能阻止腎小球毛細血管基底膜和系膜基質中Ⅳ型膠原（collagenⅣ,，ColⅣ）增生,，減輕DN早期腎小球高濾過、高灌注,，延緩DN進展,。抑制高糖環(huán)境下系膜細胞合成膠原也是止消通脈寧作用的重要機制。

2.2 分子層面的研究

研究發(fā)現(xiàn),，止消通脈寧能顯著抑制腎小球ColⅣmRNA基因表達,，進而調控ColⅣ的合成,，阻止細胞外基質的增生積聚,。另外，膠原蛋白容易形成糖基化終末產物（advanced glycation endproducts,，AGEs）,，AGEs進一步誘導腎小球細胞功能障礙和巨噬細胞活化，導致腎功能損害,。AGEs與細胞表面特異性受體（receptor for advanced glycation endproducts,，RAGE）結合是AGEs導致DN等多種病變的關鍵途徑，而止消通脈寧對糖尿病大鼠腎組織中RAGEsmRNA高表達有明顯抑制作用,，由此緩解AGEs對腎組織的損傷,，保護腎功能。止消通脈寧還可明顯降低DM大鼠腎臟膠原非酶糖基化中間產物5-羥甲基糠醛及AGEs,。芪衛(wèi)顆粒亦是根據呂仁和教授經驗方研制,，具有與止消通脈寧相似組成,、功效，也被證實能夠降低蛋白非酶糖基化中間產物,，抑制AGES的形成,。

轉化生長因子-β1（transforming growth factorβ1，TGF-β1）可以通過控制蛋白酶的合成,、降解導致腎臟的纖維化,；而AGEs與RAGE結合會增強TGF-β1的表達，同時RAGE也可直接激活TGF-β1,。另有研究發(fā)現(xiàn),，止消通脈寧能夠抑制TGF-β1誘導的人腎小管上皮細胞（human kidneyproximaltubularepithelial，HK-2）增殖,、HK-2表型轉化以及HK-2的Ⅰ型膠原,、Ⅲ型膠原和FNmRNA的表達，進而減少細胞外基質成分的分泌,，防治腎間質纖維化,。

腎臟中誘導型一氧化氮合酶（inducible nitric oxidesynthase，iNOS）合成的大量一氧化氮對腎臟具有損傷作用,。呂教授團隊相關研究表明,，未用藥干預的糖尿病大鼠腎臟iNOS表達顯著增高，止消通脈寧可使增高的iNOS表達降低,，進而抑制腎臟一氧化氮合成,，糾正糖尿病早期腎臟高濾過、高灌注,。

2.3 以KKaY小鼠為模型的新時代實驗研究

2010年后,，自發(fā)型2型糖尿病KKaY小鼠成為經典的DN小鼠模型。團隊選用KKaY小鼠開展了止消通脈寧的系列實驗,，觀察止消通脈寧對DNKKay小鼠早期和遠期治療效應,，提示止消通脈寧的早期治療效應較好，同時具有一定的遠期治療作用,，能夠延緩DN進程,。

正常腎小球固有細胞可表達微量Ⅳ型膠原酶中的基質金屬蛋白酶-2（matrixmetalloprotein2，MMP-2）,，其能夠降解細胞間基質,，對維持腎小球正常新陳代謝具有重要作用；基質金屬蛋白酶抑制因子1（tissueinhibitorofmatrixmetalloproteinase-1,，TIMP-1）是MMP-2的重要抑制劑,，增高的MMPs和TIMPs參與腎小球內細胞外基質的異常降解，并調控相關因子，加速腎小球硬化和間質纖維化,。止消通脈寧可通過抑制KKaY小鼠腎組織MMP-2與TMP-1mRNA表達,、降低TGF-β1、TGF-β1受體基因表達以減輕腎纖維化程度,。

從以上研究可以看出,，止消通脈寧等制劑可對糖代謝、細胞因子等方面產生影響進而調控腎臟合成膠原,、防治腎臟纖維化,。從臨床觀察到動物實驗，由實驗室指標到分子層面的研究,，對以止消通脈寧為代表的呂仁和教授“微型癥瘕”病理假說的探索歷經數(shù)十年取得了豐碩的成果,，也從各個角度印證了相關制劑的有效性以及“微型癥瘕”學說的正確性。

呂仁和教授提出的“微型癥瘕”病理假說對糖尿病及其并發(fā)癥以及腎臟病的診治提供了重要的思路和啟發(fā),，呂教授傳承團隊的諸多學者更有精彩發(fā)揮,。

趙進喜教授提出DN“腎絡伏風”病機學說，認為在“微型癥瘕”形成的過程中,，除內熱痰濕,、氣滯血瘀外，尚有“風邪”作為致病因素,，謂之“腎絡伏風”,。趙教授承擔的國家自然科學基金項目“基于PI3K/Akt信號通路介導免疫損傷的DN'從風論治’機制研究”的結果表明，祛風通絡法可以有效治療DN,。王耀獻教授細化呂教授腎絡“微型癥瘕”理論,，提出腎絡微型癥瘕三態(tài)論，將其分為功能態(tài),、聚散消長態(tài),、癥瘕形成態(tài)3個階段，并主持國家自然科學基金項目“腎炎防衰液通過激活AMPK通路調控線粒體穩(wěn)態(tài)對抗糖尿病腎病足細胞損傷的機制研究”等,，亦取得豐碩學術成果,。高彥彬教授在“微型癥瘕”病理假說基礎上，認為絡病是糖尿病慢性并發(fā)癥的病理基礎,，強調從絡病辨治糖尿病及腎臟病,。

“微型癥瘕”病理假說是呂仁和教授將中醫(yī)典籍、前人經驗以及現(xiàn)代醫(yī)學知識融合貫通,，以自身豐富的臨床經驗與多年實驗研究相互佐證，總結凝練的思想結晶,。該假說提出后,，團隊研究更加規(guī)范、深入，一方面完成了“止消”系列中藥制劑的開發(fā),，豐富了專病治療方法,，另一方面凝練學術經驗，形成全國推廣應用的《消渴病腎?。ㄌ悄虿∧I?。┰缰衅谥嗅t(yī)臨床路徑》，推動和提升了中醫(yī)專病診療水平,?！拔⑿桶Y瘕”病理假說在理論上具有創(chuàng)新性，在臨床實踐中具有切實有效的指導意義,。呂教授率先實踐的臨床-科研-教學相結合,、科學評價中醫(yī)藥療效的糖尿病和腎病學科發(fā)展新思路值得我們繼承、推廣,；呂教授學術傳承人對其學術思想的傳承方式也為名老中醫(yī)學術思想傳承工作提供了示范與思路,。

來源：《中華中醫(yī)藥雜志(原中國醫(yī)藥學報)》2022年8月第37卷第8期

作者：王詩堯，北京中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院,；王世東,，北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院；傅強,，北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院,；肖永華，北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院,；史銀春,，北京中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院；趙進喜,，北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院,；陳宗俊，北京中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院

基金資助：北京中醫(yī)藥薪火傳承“3+3”工程呂仁和名醫(yī)傳承工作站（No.JB059）