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頭暈,、嗜睡,、乏力、記憶力減退,、認(rèn)知能力下降……這些“血槽已空”的癥狀,，大多數(shù)血透患者都并不陌生。 腎性貧血可影響機(jī)體多個系統(tǒng),，造成組織器官攜氧能力下降,，神經(jīng)系統(tǒng)缺血缺氧加重，可引起嗜睡,、萎靡不振,、乏力、記憶力減退或認(rèn)知能力下降等,，并可出現(xiàn)抑郁,、焦慮等心理及社會功能障礙。貧血也可引發(fā)失眠,、性欲下降,，進(jìn)而影響患者的生活質(zhì)量。DOPPS研究發(fā)現(xiàn),，血液透析中Hb＜80g/L的患者生活質(zhì)量評分明顯低于Hb為110～120g/L的患者,。更嚴(yán)重的是，腎性貧血的嚴(yán)重程度與患者的死亡率及心腦血管事件發(fā)生率密切相關(guān),。國外一項研究顯示,，Hb＜100g/L的CKD患者達(dá)到復(fù)合終點(包括心血管事件及全因死亡率)的比例均明顯高于Hb為100～120g/L的患者。另有研究表明,，Hb每增加10g/L,，發(fā)生心血管事件的相對危險度下降約17%。 血透患者為何常?！把鄄蛔恪?？ 對于血透患者，貧血產(chǎn)生的主要原因是促紅細(xì)胞生成素（EPO）生成減少,，一方面骨髓中紅細(xì)胞產(chǎn)生也相應(yīng)減少,，另一方面殘余腎也無法對貧血引起的缺氧刺激產(chǎn)生足夠的應(yīng)答反應(yīng)，從而形成嚴(yán)重貧血；其次,，CKD患者通常存在炎癥狀態(tài),，炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致肝臟產(chǎn)生鐵調(diào)素，累積后可抑制腸道對鐵的吸收功能,；最后,，尿毒癥毒素也可引起紅細(xì)胞壽命縮短，正常紅細(xì)胞壽命為120 天,，而尿毒癥患者紅細(xì)胞壽命僅為80/90天,，同時，合并營養(yǎng)不良患者可有鐵,、葉酸缺乏,；合并潛在出血因素患者可有失血。此外,，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥,、鋁中毒等亦可導(dǎo)致并加重腎性貧血。 管理與治療 △治療靶目標(biāo) 《腎性貧血診斷與治療中國專家共識(2018修訂版)》推薦,，對于非透析CKD患者和腹膜透析CKD患者,，鐵劑治療的目標(biāo)值范圍：20%＜TSAT＜50%，且 100μg/L＜SF＜500μg/L,；而血液透析CKD患者鐵劑治療的目標(biāo)值范圍：20%＜TSAT＜50%,，且 200μg/L＜SF＜500μg/L。此外,，Hb治療目標(biāo)值為≥115g/L,，但不推薦＞130g/L。這是由于Hb治療目標(biāo)值＞130g/L并未使患者受益,，甚至?xí)?dǎo)致CVD發(fā)生風(fēng)險增加,。  △治療藥物 腎性貧血的治療方案主要包括促紅素、鐵劑,、HIF-PHI,，同時，也需要關(guān)注炎癥,、甲旁亢等貧血影響因素的綜合管理,。 1、促紅素（EPO） EPO是人體造血不可或缺的細(xì)胞因子,，在促進(jìn)骨髓紅系祖細(xì)胞,、前體細(xì)胞的增殖、分化和成熟及網(wǎng)織紅細(xì)胞從骨髓釋放入血等重要環(huán)節(jié)扮演關(guān)鍵角色,。通過補(bǔ)充外源性EPO可達(dá)到升紅改善貧血的效果,，提高患者的生活質(zhì)量和體能質(zhì)量,、改善神經(jīng)系統(tǒng)的失眠、精神不振,、改善心血管功能,，改善腦卒中或心臟缺血等缺血性損傷、并延緩腎臟病進(jìn)展,。 目前EPO是治療腎性貧血最主要的藥物，包括短效和長效促紅細(xì)胞生成類藥物,。促紅素除了能夠改善貧血,，在心腎保護(hù)方面也有一定獲益。接受血液濾過或血液透析治療的患者,，建議采用靜脈或皮下注射方式給藥,。而非透析患者和腹膜透析的患者居家治療時，建議皮下注射給藥,。治療方案見圖1,。  圖1：EPO治療方案 與每周需要注射數(shù)次的短效EPO相比，長效EPO注射次數(shù)顯著減少,，且可以達(dá)到相同甚至更佳的療效,，在減輕患者疼痛、降低費(fèi)用,、方便患者生活等方面具有明顯的優(yōu)勢,。 近日，首個長效EPO制劑(達(dá)依泊汀α注射液）在我國獲批上市,，對傳統(tǒng)促紅細(xì)胞生成素(EPO)結(jié)構(gòu)加以改造,，提高了血漿半衰期和生物活性。達(dá)依泊汀α于2001年和2007年分別在美國和日本上市,，其療效和安全性已得到長期臨床驗證,。半衰期是傳統(tǒng)短效EPO制劑的三倍，用藥間隔延長至每周一次或每兩周一次,，從而減少了給藥頻率,，便利了患者使用，可以極大提升患者的治療依從性,。 2,、鐵劑 CKD患者往往合并鐵的吸收及利用障礙，由于體內(nèi)鐵缺乏, 不少腎性貧血患者即使使用足量的ESAs也難以糾正貧血, 且ESAs的使用可加速循環(huán)池中鐵的消耗, 因此補(bǔ)充鐵劑是改善貧血的重要治療措施之一,。在臨床上常用的鐵劑包括口服鐵劑（硫酸亞鐵,、檸檬酸鐵銨、富馬酸亞鐵等）,，靜脈注射鐵劑（右旋糖酐鐵,、山梨醇鐵和蔗糖鐵等）。如圖2所示，建議血液透析患者優(yōu)先選擇經(jīng)靜脈補(bǔ)充鐵劑, 非透析患者或腹膜透析患者, 可以靜脈或口服使用鐵劑,。研究表明,，靜脈用蔗糖鐵聯(lián)合EPO治療血液透析患者腎性貧血，可顯著提升患者血細(xì)胞比容,、Hb水平,、TSAT以及SF等臨床指標(biāo)，患者的貧血得到有效改善,。  圖2：鐵劑治療指征與給藥途徑 3,、缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI) HIF-PHI是一種新型口服抗腎性貧血藥物。HIF是細(xì)胞感受缺氧狀態(tài)的轉(zhuǎn)錄因子,，能夠促進(jìn)促紅素的合成,，而脯氨酰羥化酶（PHD）能快速降解HIF-α。脯氨酰羥化酶抑制劑（PHI）則可抑制HIF-α降解,，進(jìn)而促進(jìn)內(nèi)源性促紅素的生成,。 日本一項頭對頭比較羅沙司他和達(dá)依泊汀α的III期臨床研究，將303例患者隨機(jī)分為每周3次口服羅沙司他（n=151）或每周1次達(dá)依泊汀α（n=152）治療組,。研究的主要終點是評價期18-24周對于基線期平均Hb水平的變化,。結(jié)果顯示，評價期（18-24周）,，羅沙司他和達(dá)依泊汀α治療組的平均Hb之間的差異為-0.2 g/L（95％CI：-0.18~0.15）,，Hb水平在10-12 g/dl的比例分別為79.3％（95％CI：72.0%-85.5%）和83.4％（95％CI：76.5%-89.0%）。研究證實了每周注射一次達(dá)依泊汀α的療效,，與每周口服3次羅沙司他相比無明顯差異,。并且達(dá)依泊汀α非口服制劑，對于血液透析的患者而言使用更加方便,。 同時,，還可以從以下三方面入手，提升貧血的管理達(dá)標(biāo),。 ?進(jìn)行血紅蛋白的規(guī)律監(jiān)測,。在 CKD4-5 期，患者至少每半年一次,；進(jìn)入終末期透析階段,，則至少每三個月一次；而在貧血診治過程中,，患者至少一個月一次貧血相關(guān)指標(biāo)的檢測,。 ?明確貧血的監(jiān)測指標(biāo)。除了血紅蛋白以外,，患者的紅細(xì)胞,、血清鐵蛋白,、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度等，都是需要關(guān)注的貧血相關(guān)指標(biāo),。 ?危險因素綜合管理,。飲食重視鐵、葉酸的攝入,；炎癥狀態(tài)可能影響EPO應(yīng)用,，需要關(guān)注C-反應(yīng)蛋白等炎癥指標(biāo)；重視透析充分性,；繼發(fā)性甲旁亢也需要及時糾正,。  專家點評 由于EPO缺乏、炎癥,、繼發(fā)性甲旁亢等原因，腎性貧血在透析患者中高發(fā),，且會造成生活質(zhì)量嚴(yán)重下降,、心血管事件、甚至死亡等嚴(yán)重后果,，已成為CKD患者管理不可忽視的重要環(huán)節(jié),。 臨床上早期識別腎性貧血，規(guī)律監(jiān)測血紅蛋白及相關(guān)貧血指標(biāo),、重視營養(yǎng)補(bǔ)充鐵及葉酸,、防治貧血相關(guān)并發(fā)癥，合理應(yīng)用治療貧血藥物至關(guān)重要,。EPO是目前治療腎性貧血的主要手段,，而長效促紅素制劑達(dá)依泊汀α，擁有更長的持續(xù)時間及作用效能,，可以作為患者便捷,、高效填滿血槽的有利武器。 專家簡介  毛永輝教授 北腎內(nèi)科主任,，主任醫(yī)師 ·北京醫(yī)學(xué)會腎臟病分會常委 ·北京醫(yī)學(xué)會血液凈化分會委員 ·中國中藥協(xié)會腎病中藥發(fā)展研究專業(yè)委員會常 ·中國中醫(yī)藥研究促進(jìn)會腎病分會常務(wù)理事 ·中國醫(yī)師協(xié)會委員 ·中國醫(yī)藥教育協(xié)會委員 ·中國女醫(yī)師協(xié)會腎病分會委員 ·世界華人腎臟醫(yī)師協(xié)會委員 ·北京醫(yī)師協(xié)會腎臟病分會理事 ·中國心血管雜志,，國際移植與血液凈化雜志，中國腎病研究電子雜志等編委,，JASN中文版編委 參考文獻(xiàn)： [1]高建軍,等.腎性貧血的負(fù)擔(dān)[J].中國血液凈化,2020,19(06):361-363. [2]Li Y, et al.Medicine (Baltimore),2016,95(24):e3872. [3]Zhou QG, et al.Chin Med J (Engl), 2012, 125(19): 3434?3439. [4]腎性貧血診斷與治療中國專家共識(2018修訂版)[J].中華腎臟病雜志,2018,34(11):860-866. [5]KDIGO Clinical Practice Guideline Working Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Anemia in Chronic Kidney Disease[J]. Kidney Int Suppl, 2012, 2: 279?335. [6]陳威宇,等.腎性貧血的藥物治療進(jìn)展[J].臨床藥物治療雜志,2019,17(12):20-24. [7]Akizawa T, et al.Nephrol Dial Transplant,2008, 23(11):3643-3653. [8]Yamamoto T, et al.Clin Exp Nephrol,2016, 20(4):595-602. [9]孟磊, 等. 慢性腎臟病患者發(fā)生心血管事件危險因素的研究[J]. 中華心血管病雜志, 2009, 37(1): 53-55. [10]Regidor, et al.J Am Soc Nephrol.2006 Apr;17(4):1181-91. [11]王曉輝,等.血液透析患者腎性貧血治療藥物的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述,2019,25(24):4951-4955. [12]Allen R Nissenson, et al. Am J Kidney Dis. 2002 Jul;40(1):110-8. [13]余雯楓,等.腎性貧血的診治進(jìn)展[J].世界臨床藥物,2018,39(03):211-216+19. [14]Tadao Akizawa,，et al.J Am Soc Nephrol. 2020 Jul;31(7):1628-1639.  |
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