明確新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）的傳染期對于疫情防控尤為重要,，對于COVID-19患者制定出院標準和解除隔離標準具有明確指導(dǎo)意義。如果COVID-19患者過早的解除隔離回歸到日常工作和生活中,，這將會增加傳染他人的風(fēng)險,，十分不利于疫情防控；如果延長隔離時間,，這會使本身已沒有傳染病毒能力的患者接受不必要的隔離,，一方面加重患者自身對于疾病的恐慌，另外這會引起醫(yī)療資源的浪費,，包括個人防護設(shè)備,、醫(yī)療護理資源以及隔離空間等，使得真正需要隔離的患者不能得到及時有效的隔離,。需要隔離的患者中還有一部分特殊人群,，即在疫情期間感染新冠病毒的醫(yī)務(wù)人員。新冠病毒流行期間,，大部分醫(yī)院應(yīng)對疫情本身就已經(jīng)人員缺乏,，確定傳染期有助于及時有效并安全的保證醫(yī)務(wù)人員回歸到正常工作中，這將也會有利于疫情的防控,。

Clinical infectious disease（CID）雜志于2020年8月25日在線發(fā)表了一篇綜述文章旨在通過現(xiàn)有證據(jù)闡述新冠病毒的傳染期以及其如何不斷影響世界衛(wèi)生組織（World Health Organization,，WHO）和美國疾病預(yù)防控制中心（U.S. Centers for Disease Control and Prevention, CDC）推薦意見。

截圖來源：https:///10.1093/cid/ciaa1249

SARS-CoV-2的中位潛伏期為5天,，四分位數(shù)范圍為2-7天,。約98%的感染患者在暴露后12天內(nèi)出現(xiàn)癥狀,。大部分患者癥狀出現(xiàn)前2-3天就可以在呼吸道標本中檢測到病毒核酸,，在癥狀出現(xiàn)時病毒載量達到峰值，然后在后續(xù)7-8天內(nèi)病毒載量逐漸下降,。無癥狀感染者以及潛伏期患者都可以傳播病毒,，新冠病毒與流感傳染能力相似，癥狀出現(xiàn)前至癥狀出現(xiàn)后的幾天內(nèi)都具有傳染性,。

在新冠大流行早期,，WHO和CDC建議根據(jù)兩次PCR結(jié)果陰性作為病毒清除的標準。這種方法會延長隔離時間,，因為有些患者PCR陽性持續(xù)長達數(shù)周,。重癥患者通常會出現(xiàn)較長時間PCR檢測仍呈陽性，研究也發(fā)現(xiàn)無癥狀患者和輕癥患者也會出現(xiàn)這種情況,。下呼吸道標本PCR陽性的持續(xù)時間比上呼吸道標本和糞便標本更長,。另外,，COVID-19恢復(fù)期患者，已經(jīng)核酸檢測兩次陰性,，然后會在沒有新癥狀的情況下出現(xiàn)核酸復(fù)陽,。

循環(huán)閾值（cycle threshold，Ct）是樣本熒光信號到達設(shè)定閾值所經(jīng)歷的循環(huán)次數(shù),。Ct值與樣本中核酸量呈反比,，即Ct值越小，核酸量越高,。大部分SARS-CoV-2 PCR試劑采用Ct閾值＜40即為陽性,。感染患者早期樣本的Ct值通常在20-30或者更低，隨著機體對于感染發(fā)生免疫應(yīng)答,，病毒核酸量越來越低,，Ct值則越來越高。

Ct值并不代表真實的病毒量,，因此必須仔細解讀,。Ct值需要參考曲線進行標準化，因此不同檢驗間不能直接進行比較,。樣本采集的質(zhì)量以及反應(yīng)條件的差異也會帶來誤差,。當(dāng)采樣點的病毒核酸量接近檢測的檢測極限時，PCR檢測的不精確性最為明顯,，這也是一些患者在陰性和陽性結(jié)果之間交替的最常見原因,。

檢測到新冠病毒核酸不等于體內(nèi)存在活病毒。病毒的核酸片段與宿主細胞內(nèi)小泡緊密結(jié)合使其不易被宿主酶降解,，這使得許多患者PCR結(jié)果呈現(xiàn)持續(xù)陽性,。SARS-CoV-2在培養(yǎng)細胞內(nèi)復(fù)制的能力能夠更好的代表病毒具有傳染性。因為SARS-CoV-2病毒培養(yǎng)應(yīng)該在符合最低生物安全標準的專業(yè)實驗室進行,。我們國家衛(wèi)健委規(guī)定,，新冠病毒培養(yǎng)應(yīng)該在生物安全等級三級及以上實驗室開展。因此在日常工作中通過病毒培養(yǎng)來確定傳染性并不可行,。越來越多的證據(jù)表明癥狀發(fā)生后的時間和樣本的Ct值是用于判斷傳染性的可靠指標,。

表1匯總了相關(guān)證據(jù)表明：PCR檢測持續(xù)陽性是由于殘存的細胞碎片，而不是活病毒,。

【表1】基于病毒細胞培養(yǎng)或繼發(fā)感染率評估SARS-CoV-2傳染期的研究匯總

中國臺灣一項前瞻性研究對100例確診患者及其密接者進行了調(diào)查,，根據(jù)癥狀發(fā)生后的不同時間間隔來計算繼發(fā)感染率。100例患者密切接觸了2761人,，與患者出現(xiàn)癥狀后5天內(nèi)密切接觸的1818人中,，繼發(fā)感染率為0.7%；與患者出現(xiàn)癥狀5天以后再密切接觸的852人中,，繼發(fā)感染率為0,。家庭接觸者中感染率最高（-5%）,，醫(yī)務(wù)接觸者感染率極低（0.9%）。值得注意的是100例確診患者中只有6例是重癥,，這6例重癥患者的786例密接者中發(fā)生感染率是56例輕癥患者的1097例密接者的4倍,。

廣東省一項研究分析619例COVID-19住院患者在達到出院標準后（無發(fā)熱、呼吸道癥狀改善,、呼吸道和消化道標本間隔24小時以上2次PCR陰性）,，所有出院患者進入指定旅館隔離觀察，在第7天和第14天復(fù)測核酸,。其中87例患者（14.1%）測試陽性,，77例無癥狀，10例有輕度咳嗽,。所有病例均未培養(yǎng)到病毒,，所有病例的全長基因組都不能測序，表明基因組降解,。

韓國疾病預(yù)防控制中心報道了285例核酸陰轉(zhuǎn)后再次復(fù)陽患者的密切追蹤情況,，復(fù)陽平均時間出現(xiàn)在癥狀發(fā)生后第45天（范圍8-82天）。37.5%的患者再次進行核酸檢測是因為出現(xiàn)新癥狀,，如咳嗽或咽痛,。其中對108例復(fù)陽患者進行了細胞培養(yǎng)，均未能培養(yǎng)到病毒,。89.5%的患者PCR Ct值>30,，這說明陰性轉(zhuǎn)陽性的現(xiàn)象代表了檢測極限附近的采樣可變性。285例核酸復(fù)陽患者的密切接觸人群有790人（家庭成員351人）,，所有密接者均未被感染,。

COVID-19康復(fù)者是否會再次感染，免疫反應(yīng)能持續(xù)多久,，這是個非常重要的問題,。動物實驗表明感染至少能夠引起短期免疫反應(yīng)。有研究者利用新冠病毒感染了9只獼猴,，所有獼猴體內(nèi)均出現(xiàn)中和抗體,。在35天后用相同劑量的病毒再次攻擊這9只獼猴，與初次感染和對照組獼猴相比,，這9只獼猴都表現(xiàn)出記憶免疫反應(yīng),，鼻內(nèi)病毒RNA水平更低，病毒RNA水平下降更快,。另外一項研究也得到了類似結(jié)論,。研究者利用新冠病毒感染了7只獼猴，出現(xiàn)輕,、中度的疾病表現(xiàn),。其中4只在28天后再次被感染,，這4只經(jīng)過尸檢均無疾病、病毒傳播或組織病理學(xué)改變的征象,。

針對人體,，迄今為止目前尚無可靠文章報道康復(fù)患者再次出現(xiàn)新冠病毒感染并出現(xiàn)臨床癥狀的病例。大部分患者核酸復(fù)陽是因為體內(nèi)高Ct值的殘存核酸片段,。人體小樣本病例系列報道表明大部分COVID-19康復(fù)者中出現(xiàn)中和抗體,，其滴度與疾病的嚴重程度和病毒特異性T細胞的數(shù)量相關(guān)。但是,，在一項74例有癥狀患者和無癥狀患者的研究中,，大部分患者在感染后2-3月內(nèi)IgG水平和中和抗體均下降，40%的無癥狀患者在早期恢復(fù)期血清轉(zhuǎn)陰,，在有癥狀患者比例為12.9%,。另外一項研究表明輕型患者的IgG半衰期為73天。目前尚不清楚的是抗體水平的下降以及下降程度是否會與免疫功能缺失相關(guān),。

根據(jù)目前現(xiàn)有證據(jù),，研究者得出關(guān)于病毒傳染期和時間的下列結(jié)論（如圖）：

> SARS-CoV-2在癥狀出現(xiàn)前后傳染性最強

> 輕-中型患者在癥狀出現(xiàn)后10天傳染性快速下降近乎為零，在危重型和免疫功能受損患者中則為15天,。迄今為止報告的活病毒最長存活時間為癥狀出現(xiàn)后20天

> 恢復(fù)期患者核酸持續(xù)陽性是常見的,，這通常與高Ct值相關(guān)，反應(yīng)低病毒量,，這并不代表病毒具有復(fù)制能力,，也與傳染性無關(guān)。

> COVID-19恢復(fù)期患者PCR結(jié)果陰性,、陽性交替出現(xiàn)這可能與樣本采集的差異以及殘存病毒碎片的病毒量在檢測閾值邊緣相關(guān),，這些患者沒有傳染性。

> 感染至少引起短期免疫反應(yīng),，但是免疫反應(yīng)持續(xù)時間尚不清楚,。血清學(xué)檢查提示感染后2-3個月抗體水平下降，但其臨床意義尚不可知,。

目前,，世界衛(wèi)生組織和美國疾病預(yù)防控制中心對COVID-19患者停止隔離的建議以及對持續(xù)或反復(fù)PCR陽性的意見見表2。 

【表2】世界衛(wèi)生組織和美國疾病預(yù)防控制中心對COVID-19患者停止隔離的建議以及對持續(xù)或反復(fù)PCR陽性的意見

注意：世界衛(wèi)生組織也允許基于檢驗結(jié)果來停止隔離：間隔24 小時連續(xù)2次PCR陰性+臨床康復(fù),。美國疾病預(yù)防控制中心不再推薦基于檢驗結(jié)果的方案，除非比基于時間的策略更早地停止隔離或是針對免疫功能嚴重受損的特殊人群,。

> 美國疾病預(yù)防控制中心建議,，從新冠肺炎康復(fù)并保持無癥狀的患者不應(yīng)在癥狀出現(xiàn)后3個月內(nèi)再次接受檢測，即使他們曾與感染患者有過密切接觸,。這是由于觀察發(fā)現(xiàn)感染了地方性人類β冠狀病毒的人僅在約90天后更易于再次感染,，因此在最初感染后90天內(nèi)的SARS-CoV-2 PCR檢測呈陽性很可能是由于病毒碎片，而不是再次感染,。

> 對于3個月內(nèi)出現(xiàn)的可能與COVID-19一致的新癥狀,，且不能明確歸因于其他疾病，美國疾病預(yù)防控制中心表明,，咨詢傳染病或感控專家當(dāng)考慮SARS-CoV-2再次感染時,，可以采取隔離措施

> 初次感染90天后核酸陽性的無癥狀患者最佳隔離方法尚不清楚。這一現(xiàn)象并不罕見,，大部分患者PCR 的Ct值較高,，提示有病毒殘存碎片。作者認為做出是否隔離的決定應(yīng)該咨詢傳染病專家,、感控專家和當(dāng)?shù)匦l(wèi)生部門,，綜合考慮患者病史、首次陽性檢測的時間,、PCR的Ct值和免疫狀態(tài),，做出個體化的決定。

> 由于免疫持續(xù)時間目前尚不清楚,，對于首次感染3個月后出現(xiàn)新癥狀的所有康復(fù)患者,，應(yīng)該進行PCR檢測，當(dāng)PCR結(jié)果陽性時,，應(yīng)該進行隔離,。

本文完

排版：Jerry