2020年歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)（EAU）指南對(duì)非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC）進(jìn)行了內(nèi)容更新。主要包括：①新增了尿路上皮癌組織學(xué)變異分類(lèi)信息,；②對(duì)卡介苗（BCG）治療失敗的分類(lèi)進(jìn)行了修訂,；③免疫檢查點(diǎn)抑制劑獲批用于BCG無(wú)應(yīng)答的高危NMIBC的治療。本文就NMIBC 2020版EAU指南更新的主要內(nèi)容進(jìn)行介紹并解讀,。

2020年3月,，歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)（European Association of Urology，EAU）發(fā)布了最新版的診療指南,，現(xiàn)就其在非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（non-muscle invasive bladder cancer,，NMIBC）方面的更新內(nèi)容進(jìn)行介紹并解讀。

根據(jù)2016年WHO第四版尿路腫瘤組織學(xué)分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，新指南提供了膀胱尿路上皮癌更為詳細(xì)的組織學(xué)變異亞型分類(lèi)^［1］,，包括：①單純尿路上皮癌（占所有病例的90％以上）,；②伴有鱗狀分化、腺性分化,、滋養(yǎng)細(xì)胞分化的尿路上皮癌,；③微乳頭狀尿路上皮癌；④巢狀變異型和微囊狀尿路上皮癌,；⑤漿細(xì)胞樣癌,，伴巨細(xì)胞的尿路上皮癌，印戒細(xì)胞癌及未分化癌,；⑥淋巴上皮瘤樣癌,；⑦一些具有其他罕見(jiàn)分化的尿路上皮癌；⑧小細(xì)胞癌,；⑨肉瘤樣尿路上皮癌,。其他非常罕見(jiàn)的變異，未給予進(jìn)一步說(shuō)明,。

本版指南中新增了對(duì)尿路上皮癌組織變異型的分類(lèi)，大多數(shù)變異型臨床意義仍不明確,。對(duì)于這些組織變異型,，目前通常按單純膀胱尿路上皮癌相似的方式進(jìn)行治療,。微乳頭狀尿路上皮癌、漿細(xì)胞樣癌和肉瘤樣等變異型具有更高的侵襲性,，應(yīng)考慮采用更積極的治療,。

對(duì)于所有行經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除的患者，術(shù)后均推薦行即刻膀胱灌注治療,。絲裂霉素C,、表柔比星、吡柔比星或吉西他濱單次即刻膀胱灌注均顯示出有益效果,。對(duì)于中高危膀胱癌患者,，術(shù)后行膀胱內(nèi)BCG誘導(dǎo)及維持灌注，可有效降低腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)（證據(jù)等級(jí):1a）,。

BCG失?。喊˙CG治療期間或治療完成后發(fā)生肌層浸潤(rùn)性膀胱癌，或高級(jí)別NMIBC,，以及治療期間因不能耐受毒性反應(yīng)而停藥的患者,。新指南對(duì)BCG治療失敗的分類(lèi)進(jìn)行了修訂，重點(diǎn)更新了BCG無(wú)應(yīng)答腫瘤的定義,。

針對(duì)不同的BCG治療失敗情況應(yīng)個(gè)體化推薦治療選擇,，包括以下內(nèi)容。

1.發(fā)生肌層浸潤(rùn)性膀胱癌：治療以根治性膀胱切除術(shù)（radical cystectomy,，RC）聯(lián)合圍手術(shù)期新輔助或輔助化療為金標(biāo)準(zhǔn),。

2.BCG難治性腫瘤

（1）BCG治療3個(gè)月內(nèi)發(fā)生T₁、G₃/高級(jí)別(high grade,，HG)(WHO 1973/2004)尿路上皮癌,。此類(lèi)患者若繼續(xù)使用BCG治療將增加腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)(證據(jù)等級(jí): 3)。

（2）BCG治療3～6個(gè)月,，即在二次誘導(dǎo)或首次維持治療后發(fā)生T_a,、G₃/HG尿路上皮癌(證據(jù)等級(jí):4)。

（3）BCG治療3個(gè)月發(fā)生原位癌（不伴有乳頭狀腫瘤）,，增加1個(gè)周期BCG誘導(dǎo)治療,，超過(guò)50％的病例可以實(shí)現(xiàn)完全緩解。若再次誘導(dǎo)或首次維持治療的6個(gè)月中原位癌持續(xù)存在則為BCG難治性腫瘤(證據(jù)等級(jí):1b),。

（4）在BCG維持治療期間出現(xiàn)高級(jí)別NMIBC為BCG難治性腫瘤,。

3.BCG無(wú)應(yīng)答腫瘤：包括BCG難治性腫瘤；在完成足量BCG治療后的6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)的T₁,、T_a /HG腫瘤復(fù)發(fā),；或在完成足量BCG治療后12個(gè)月內(nèi)發(fā)生原位癌^［2］(證據(jù)等級(jí):4),。足量BCG治療定義為初始6次誘導(dǎo)治療中至少完成5次，第2周期誘導(dǎo)治療或維持治療至少完成2次,。

BCG無(wú)應(yīng)答腫瘤出現(xiàn)疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較高,，治療首選RC（推薦強(qiáng)度:強(qiáng)）。對(duì)于不適合或不接受RC的患者可推薦參加臨床試驗(yàn)（推薦強(qiáng)度:弱）,。

幾種保留膀胱的治療方案正處于不同的臨床研究階段,，包括細(xì)胞毒藥物膀胱內(nèi)灌注治療、膀胱熱灌注治療,、膀胱內(nèi)免疫治療,、全身免疫治療或基因治療。對(duì)于BCG無(wú)應(yīng)答的患者,，保留膀胱的策略將面臨較差的腫瘤學(xué)結(jié)果(證據(jù)等級(jí):3),。

4.BCG治療后復(fù)發(fā)腫瘤：最初對(duì)BCG治療有反應(yīng)，但BCG維持治療完成后出現(xiàn)膀胱G₃/HG腫瘤復(fù)發(fā)(證據(jù)等級(jí):3),。有研究結(jié)果表明,，BCG治療后復(fù)發(fā)比BCG難治性膀胱癌預(yù)后好。對(duì)于BCG治療結(jié)束6個(gè)月以上復(fù)發(fā)的T₁,、T_a/HG腫瘤,，以及BCG治療結(jié)束1年以上復(fù)發(fā)的原位癌，重復(fù)使用BCG膀胱灌注治療是除RC之外的可行選擇（推薦強(qiáng)度:強(qiáng)）,。

5.BCG不耐受：在完成BCG治療之前,，因嚴(yán)重不良反應(yīng)而停止了BCG的使用。

BCG治療期間或之后發(fā)生低級(jí)別NMIBC不屬于BCG治療失敗,。應(yīng)根據(jù)腫瘤特征進(jìn)行個(gè)性化治療選擇,，如再次膀胱灌注BCG或化療藥物，或接受RC（推薦強(qiáng)度:弱）,。

尿路上皮癌有很多不同的變異型，最常見(jiàn)的是鱗狀分化,，顯著的異常分化常屬于高級(jí)別的尿路上皮癌,，提示預(yù)后不良。在進(jìn)行尿路上皮癌病理診斷時(shí)應(yīng)確定是否存在這些組織變異亞型,?；诜肿硬±韺W(xué)對(duì)膀胱癌的精準(zhǔn)診療已經(jīng)獲得較深入的研究，未來(lái)可能需要對(duì)不同組織變異亞型進(jìn)行更深入的研究,，以實(shí)現(xiàn)個(gè)體化的預(yù)后判斷及治療,。

BCG無(wú)應(yīng)答腫瘤是NMIBC治療的難點(diǎn)，雖然泌尿外科醫(yī)生一直對(duì)保留膀胱的治療進(jìn)行著積極的嘗試,，但膀胱根治性切除仍是目前治療的金標(biāo)準(zhǔn),。近年來(lái)隨著PD-(L)1單抗、Erdafitinib（FGFR抑制劑）,、Enfortumab Vedotin（抗體偶聯(lián)藥物）等多類(lèi)新藥陸續(xù)獲批治療晚期尿路上皮癌,，尤其是PD-(L)1單抗已在早期膀胱癌中進(jìn)行積極探索，相信未來(lái)會(huì)有越來(lái)越多的藥物進(jìn)入早期膀胱癌的輔助治療,。

除不斷尋求更有效的治療手段,，如何給患者個(gè)體化選擇治療也是目前研究熱點(diǎn),。高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）、錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）以及高腫瘤突變負(fù)荷（TMB-H）已先后獲得FDA批準(zhǔn),，用于輔助帕博麗珠單抗的治療選擇,。PD-L1表達(dá)也已證實(shí)對(duì)預(yù)測(cè)膀胱癌的免疫治療有積極意義。此外,，越來(lái)越多的靶點(diǎn)檢測(cè)已用于腫瘤治療的篩選,，未來(lái)可能通過(guò)生物標(biāo)志物組合進(jìn)一步改善預(yù)測(cè)價(jià)值。在精準(zhǔn)醫(yī)療背景下,，醫(yī)生需要通過(guò)對(duì)患者進(jìn)行更深入的分析,，找到最適合的個(gè)體化治療方案。

（邢念增）