膀胱癌患者的主要癥狀包括血尿、膀胱刺激征(即尿頻,、尿急,、尿痛)。當(dāng)腫瘤阻塞輸尿管時,，可出現(xiàn)腰部不適,、下肢水腫。少數(shù)患者可因膀胱三角區(qū)及膀胱頸部的腫瘤導(dǎo)致出口梗阻,，而出現(xiàn)排尿困難癥狀,。當(dāng)疾病發(fā)展至晚期,，患者可出現(xiàn)體重減輕、腎功能不全,、腹痛或者骨痛等晚期表現(xiàn),。

其中血尿是膀胱癌最常見的臨床表現(xiàn)，80%~90%的患者都是先出現(xiàn)間歇性,、無痛性全程肉眼血尿,。

早期患者一般沒有臨床體征，局部晚期腫瘤有時可觸及盆腔包塊,。

膀胱癌的診斷應(yīng)依據(jù)患者病史,、癥狀、體征,，結(jié)合實驗室檢查,、影像學(xué)檢查、尿細(xì)胞學(xué)和腫瘤標(biāo)志物檢查以及膀胱鏡檢查做出判斷,。其中,，超聲檢查最常用、最基本,；膀胱鏡最重要,；膀胱鏡下活檢行病理檢查是金標(biāo)準(zhǔn)；而診斷性經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(TURBt)則集診斷和治療為一身,。診斷流程²(圖1),。

圖1. 膀胱癌診斷流程²

膀胱癌的分期對后期制定治療策略非常重要。根據(jù)腫瘤的浸潤深度,，膀胱癌可分為非肌層浸潤性膀胱癌(NMIBC)和肌層浸潤性膀胱癌(MIBC)³,。非肌層浸潤性膀胱癌是指局限于膀胱黏膜層(Tis、Ta)及固有層(T1),，肌層未見浸潤,，既往稱為表淺性膀胱癌，約75％的患者初診時為非肌層浸潤性膀胱癌,。MIBC則是腫瘤侵犯肌層(T2),、腫瘤侵犯膀胱周圍組織(T3)、腫瘤侵犯臨近組織器官(T4),。

實體腫瘤的治療均應(yīng)采取綜合手段,，外科清除病灶是首選。NMIBC和MIBC有著截然不同的治療原則,。NMIBC的治療相對簡單,。其標(biāo)準(zhǔn)治療手段首選TURBt，術(shù)后給予輔助性膀胱灌注治療。而對于MIBC,，應(yīng)進(jìn)行多學(xué)科評估,，病灶可切除者首選根治性膀胱切除術(shù)和淋巴結(jié)清掃，輔以輔助/新輔助化療,、放療,；病灶不可切除或晚期患者則以系統(tǒng)化療為主，結(jié)合放療,，姑息性手術(shù)和支持治療。  

NMIBC的治療策略如圖2,。

圖2. NMIBC的治療策略²

NMIBC首選TURBt治療,，切除肉眼可見的全部腫瘤。其他手術(shù)方式包括二次電切,、經(jīng)尿道膀胱腫瘤激光手術(shù),、光動力學(xué)治療、膀胱部分切除術(shù),、根治性膀胱切除術(shù)等,。

由于TURBt術(shù)后的5年復(fù)發(fā)率為24%~84%，預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā),、降低腫瘤侵襲性是當(dāng)前的難點,。目前推薦所有NMIBC患者均進(jìn)行術(shù)后輔助性膀胱灌注治療(包括灌注化療和灌注免疫治療)，根據(jù)復(fù)發(fā)風(fēng)險采取不同的灌注方案,。另外,，術(shù)后密切監(jiān)測對于早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)并給予及時二次根治治療有著非常重要的意義。

首選標(biāo)準(zhǔn)治療為根治性膀胱切除術(shù)及盆腔淋巴結(jié)清掃,。根據(jù)患者的具體情況,，可以聯(lián)合新輔助化療、術(shù)前放療和(或)術(shù)后輔助化療,，以減少復(fù)發(fā),、提高生存率(圖3)。特殊情況下行保留膀胱的手術(shù)須經(jīng)過仔細(xì)選擇,，應(yīng)輔以放,、化療，并密切隨訪,。在行根治性膀胱切除時同期行永久性尿流改道手術(shù),，不過最佳方法仍待探索。

圖3. 可根治性切除NMBC的治療流程

T2-T4a,，淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處未見轉(zhuǎn)移的患者,，推薦術(shù)前行新輔助化療，pT3~pT4或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者建議術(shù)后輔助化療。以順鉑為基礎(chǔ)的新輔助化療聯(lián)合根治性膀胱切除,，可進(jìn)一步提高膀胱尿路上皮癌患者的生存率,，延長總體生存時間。

常用新輔助化療方案：吉西他濱聯(lián)合順鉑,，DD-MVAC方案(劑量密集的甲氨蝶呤,、長春堿、多柔比星和順鉑)聯(lián)合生長因子,，CMV方案(順鉑,、甲氨蝶呤和長春堿)。

10%~15%的膀胱癌確診時已轉(zhuǎn)移,，根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率為50%,。對于這些轉(zhuǎn)移性膀胱癌患者，主要治療手段為全身化療,，部分符合條件的患者可進(jìn)行手術(shù),、放療，并聯(lián)合化療(圖4),。而近年來發(fā)展迅猛的免疫治療,、靶向治療給這類患者帶來了新的希望。

圖4. 不可根治性膀胱癌的治療流程²

一線化療首選基于鉑類的聯(lián)合化療,，總生存9~15個月,。能耐受順鉑的患者，一線化療方案選擇GC,、DD-MVAC聯(lián)合G-CSF,；不耐受順鉑的患者，可選擇卡鉑聯(lián)合吉西他濱,，吉西他濱聯(lián)合紫杉醇,；或異環(huán)磷酰胺、多柔比星,、吉西他濱序貫化療(腎功能及身體狀態(tài)好),。選擇化療方案時還要考慮患者的危險分層和全身狀況。

二線化療可選擇的藥物包括：多西他賽,、紫杉醇,、吉西他濱、培美曲塞,、異環(huán)磷酰胺,、阿霉素等藥物，根據(jù)患者耐受情況選擇單藥或聯(lián)合化療,。

過去晚期膀胱癌患者如果對鉑類不耐受,，治療十分有限，當(dāng)鉑類治療失敗后更是“無藥可治”。近年來免疫治療進(jìn)展迅速,，大大改善了這一困境,。PD-1/PD-L1抑制劑通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路，達(dá)到抗癌效果,。目前國內(nèi)已上市的PD-1/PD-L1抑制劑包括帕博利珠單抗,、納武利尤單抗、卡瑞利珠單抗,、信迪利單抗,、替雷利珠單抗、特瑞普利單抗,、阿替利珠單抗,、度伐利尤單抗。

我國自主研發(fā)的PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗聯(lián)合法米替尼對于不可切除的尿路上皮癌取得喜人的結(jié)果⁴,，研究納入10例不可切除尿路上皮癌患者，客觀緩解率為30%,，疾病控制率為70%,。

除免疫治療藥物外，F(xiàn)GFR抑制劑,、抗體藥物結(jié)合劑等靶向藥物也在經(jīng)治尿路上皮癌患者中表現(xiàn)出初步療效,。晚期膀胱尿路上皮癌的治療選擇有望進(jìn)一步擴(kuò)大。

膀胱癌的診斷并不困難,。但在治療上,，如何減少術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，延長晚期患者的生存,，提高患者的生存質(zhì)量,，仍是治療難題。隨著對腫瘤生物學(xué)特性認(rèn)識的深入,，更多基因標(biāo)簽,、分子標(biāo)簽被挖掘，更多藥物研發(fā)成功,，相信膀胱癌的治療將邁上新的臺階,，改變患者的人生。

1. Global Cancer Statistics 2018: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers n 185 Countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians 2018; 0: 1-31.

2. 中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會. 膀胱癌診療規(guī)范(2018年版)

3. Amin MB, Edge SB, Greene F, et al, editors. AJCC Cancer Staging Manual, 8th Ed. New York:Springer International Publishing; 2017.

4.  J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 5085)