膀胱尿路上皮癌（BLCA）是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性疾病，復(fù)發(fā)率高,，且易進展為更高級別的肌肉浸潤性膀胱癌（MIBC）,。目前對于BLCA進展的分子機制還不十分清楚,，這使得針對BLCA的靶向治療方案匱乏,，現(xiàn)有方法多是借鑒其他腫瘤的治療經(jīng)驗。BLCA患者往往接受膀胱內(nèi)卡介苗（BCG）治療,，作為經(jīng)尿道淺表腫瘤切除術(shù)后根除殘留腫瘤細胞的標準臨床策略,。然而，相當多的患者在治療開始時對BCG治療沒有反應(yīng)或在治療過程中產(chǎn)生耐藥性,，這也是臨床面臨的痛點,。

RNA甲基化是一類新型表觀遺傳修飾，最近的研究強調(diào)了RNA甲基化修飾m6A在許多疾?。òò螂装┲械漠惓Ｕ{(diào)節(jié),，然而，m6A閱讀器YTHDF2是否調(diào)控膀胱癌進展,，以及是否與BCG治療響應(yīng)相關(guān)仍有待研究,。

近日,，深圳大學(xué)吳松教授，中山大學(xué)崔雋教授和廣州實驗室Jean Paul Thiery教授課題組合作,，在 Cancer Research 期刊發(fā)表了題為：The m6A reader YTHDF2 promotes bladder cancer progression by suppressing RIG-I-mediated immune response 的研究論文,。

該研究首次報道了m6A閱讀器YTHDF2可以促進膀胱尿路上皮癌（BLCA）從非基層浸潤型膀胱癌（NMIBC）進展為肌肉浸潤性膀胱癌（MIBC），并揭示了YTHDF2以m6A依賴的方式調(diào)控RIG-I mRNA降解,，從而抑制腫瘤進展過程中RIG-I信號通路介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)的新機制,。該研究還強調(diào)了靶向YTHDF2可能有益于卡介苗（BCG）免疫療法。

該研究通過公共數(shù)據(jù)庫分析,、免疫組化和組織芯片分析發(fā)現(xiàn)YTHDF2在膀胱腫瘤樣本中會呈現(xiàn)RNA和蛋白質(zhì)水平的上調(diào),，并且YTHDF2的高表達與FGFR3突變相關(guān)，表明YTHDF2可能在攜帶突變FGFR3的患者中發(fā)揮重要作用,。從NMIBC進展到MIBC是這些患者的主要問題,。數(shù)據(jù)集的分析也進一步證實與NMIBC腫瘤相比，YTHDF2在MIBC中的表達更高,，并且與原發(fā)性腫瘤相比,，在復(fù)發(fā)性和進展性腫瘤中的表達更高?；赥MA的IHC染色對BLCA樣本中的YTHDF2進行總生存分析發(fā)現(xiàn),，YTHDF2表達較低的患者具有更好的預(yù)后，表現(xiàn)為較長的總生存,。這些數(shù)據(jù)都表明YTHDF2可能有助于BLCA進展,。

那么YTHDF2如何調(diào)控BLCA進展呢？作者首先明確了YTHDF2分別在體外和體內(nèi)促進BLCA細胞的增殖和腫瘤生長,。綜合RNA測序和m6A測序分析表明RIG-I是YTHDF2的下游靶標,。分子和細胞實驗表明，YTHDF2與DDX58 mRNA的編碼序列結(jié)合并以m6A依賴性方式介導(dǎo)其降解,。并且,，RIG-I的敲低抑制細胞凋亡，促進BLCA細胞的增殖,，并促進腫瘤的進展,。此外，作者通過小鼠原位膀胱癌模型發(fā)現(xiàn)了Ythdf2 KO細胞形成的腫瘤更小,，小鼠生存更久,，表現(xiàn)出更高水平的先天免疫反應(yīng)，并促進CD8+T淋巴細胞的募集,。

圖1：YTHDF2調(diào)控BLCA抗腫瘤免疫的分子機制

已有報道表明,，BCG治療需要T細胞。因此,，作者接下來試圖確定YTHDF2缺乏是否可以增強BCG治療的療效,。C57BL/6小鼠被植入對照或Ythdf2 KO MB49細胞,，并每周接受3次BCG膀胱內(nèi)治療。作者觀察到與對照小鼠相比,，接種Ythdf2 KO細胞的小鼠腫瘤更小,，存活率延長。此外,，BCG處理導(dǎo)致CD8+細胞的強烈浸潤,，而Ythdf2 KO聯(lián)合BCG治療更進一步增強了CD8+細胞募集。這表明,，YTHDF2缺失通過增加腫瘤微環(huán)境和尿路上皮中的CD8+T細胞浸潤而有益于BCG免疫治療療效,。因此，靶向YTHDF2的方案聯(lián)合臨床上BCG免疫療法對FGFR3突變YTHDF2高表達患者來說,，可能會是一種新的選擇,。

圖2：敲低YTHDF2有益于BCG療效的機制

該工作首次明確了YTHDF2在膀胱癌中促進腫瘤從NMIBC進展至MIBC，揭示了YTHDF2識別并結(jié)合m6A修飾的RIG-I mRNA,，并加速其在膀胱癌細胞中的衰變,，從而抑制腫瘤進展過程中RIG-I介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的分子機制。該工作強調(diào)了RIG-I信號在 BLCA進展中的作用,，提示了靶向YTHDF2可增加了免疫細胞向瘤床和尿路上皮的浸潤,，從而增強BCG免疫治療的療效。該工作將有助于BCG免疫療法聯(lián)合方案開發(fā)的思考,。

張磊博士,、李宇清博士和周伶俐博士為論文共同第一作者。深圳大學(xué)吳松教授為文章的通訊作者,。中山大學(xué)崔雋教授和廣州實驗室Jean Paul Thiery教授為該工作提供了重要幫助,。