據(jù)估計(jì),，2023年將診斷出近8例新發(fā)膀胱癌病例，同期將發(fā)生約17,100例死亡,。膀胱癌是世界上第六大常見(jiàn)癌癥,，很少在40歲以上的人群中被診斷出來(lái)。鑒于診斷時(shí)的中位年齡為73歲,，因此2種內(nèi)科合并癥是患者管理中經(jīng)?？紤]的問(wèn)題。

NCCN膀胱癌臨床實(shí)踐指南(NCCN指南)為膀胱癌和其他尿路癌癥(上尿路腫瘤,、前列腺尿路上皮癌,、原發(fā)性尿道癌)患者的診斷、評(píng)估,、治療和隨訪提供了建議,。這些NCCN指南總結(jié)了最近對(duì)指南進(jìn)行重要更新后的小組討論，如NMIBC的治療,，包括在Calmette-Guérin(卡介苗)短缺的情況下如何治療,，免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)在非肌層浸潤(rùn)性、肌層浸潤(rùn)性和轉(zhuǎn)移性膀胱癌中的新作用,，以及添加用于轉(zhuǎn)移性膀胱癌的抗體-藥物偶聯(lián)物,。

2021年，NCCN膀胱癌專家組修訂了NMIBC的治療建議,，以反映美國(guó)泌尿?qū)W會(huì)(American Urological Association, AUA)/泌尿腫瘤學(xué)會(huì)(Society of Urologic Oncology, SUO)的風(fēng)險(xiǎn)分層,，但需要注意的是，每個(gè)風(fēng)險(xiǎn)分層中的個(gè)體患者可能都或多或少有可能影響治療決策的令人擔(dān)憂的特征,，可在NCCN.org在線獲取,。這一改變是基于共識(shí)，即NMIBC的管理和監(jiān)測(cè)應(yīng)根據(jù)AUA/SUO風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行調(diào)整,?；仡櫺匝芯勘砻鳎珹UA/SUO風(fēng)險(xiǎn)分類根據(jù)復(fù)發(fā)和進(jìn)展的可能性準(zhǔn)確地對(duì)NMIBC患者進(jìn)行分層,。NMIBC的臨床試驗(yàn)也經(jīng)常根據(jù)這些風(fēng)險(xiǎn)組對(duì)患者進(jìn)行分層,。首次經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(TURBT)顯示為NMIBC后，對(duì)于視覺(jué)不完整或腫瘤體積大的腫瘤,，以及首次TURBT發(fā)現(xiàn)T1的高級(jí)別NMIBC,，建議再次行TURBT。

如果再次TURBT術(shù)中發(fā)現(xiàn)肌層浸潤(rùn)性疾病,，則需對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步分期,，并根據(jù)分期采取相應(yīng)的治療。

根據(jù)AUA/SUO危險(xiǎn)分層,，低危NMIBC包括低度惡性潛能的乳頭狀尿路上皮腫瘤和單發(fā)且≤3 cm的低級(jí)別尿路上皮癌,。對(duì)于這些腫瘤，TURBT后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)低,，不需要進(jìn)一步治療,，但TURBT后立即進(jìn)行一次膀胱內(nèi)灌注化療可能有助于降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。建議采用適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)計(jì)劃以早期發(fā)現(xiàn)疾病復(fù)發(fā),。

中危NMIBC包括低級(jí)別尿路上皮癌,，此外，孤立,、Ta且≤3 cm的高級(jí)別尿路上皮癌也被認(rèn)為是中危,。雖然單純完全TURBT可以根治中危NMIBC,，但復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高。因此,，在TURBT和立即膀胱灌注化療后,，專家組建議進(jìn)行6周的誘導(dǎo)膀胱灌注治療。中危NMIBC的膀胱灌注治療方案包括卡介苗或化療,。決策時(shí)應(yīng)考慮是否有卡介苗,，因?yàn)榭ń槊缈蓛?yōu)先用于較高危疾病的治療，但監(jiān)測(cè)也是中危疾病的一種選擇,。

膀胱灌注誘導(dǎo)療程的價(jià)值取決于患者的預(yù)后和疾病復(fù)發(fā)的可能性,。需要考慮的因素包括腫瘤的大小、數(shù)量,、T分類和分級(jí),，以及伴隨的原位癌(CIS)和既往復(fù)發(fā)。薈萃分析證實(shí)了輔助(誘導(dǎo))膀胱灌注化療在降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)方面的療效,。

高危NMIBC有較高的復(fù)發(fā)和進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn),。此外，極高危特征的一個(gè)亞組包括卡介苗無(wú)反應(yīng),、變異型組織學(xué),、淋巴血管侵犯和前列腺尿道侵犯。根據(jù)組織學(xué)分化,，大多數(shù)cT1病變?yōu)楦呒?jí)別,，被認(rèn)為具有潛在危險(xiǎn)，復(fù)發(fā)和進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較高,。這些腫瘤可能發(fā)生為單發(fā)病灶或多灶性腫瘤伴或不伴Tis成分,。CIS的存在與浸潤(rùn)性疾病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，包括癌癥進(jìn)展率增加和更差的癌癥特異性結(jié)局,。如果不接受治療,，50%的CIS在5年內(nèi)進(jìn)展為肌肉浸潤(rùn)性疾病，即使接受治療,，30% ~ 40%的CIS在10年內(nèi)進(jìn)展,。

帕博利珠單抗是一種PD-1抑制劑，在KEYNOTE-057單組,、2期研究中,，已評(píng)估帕博利珠單抗聯(lián)合CIS用于治療BCG無(wú)反應(yīng)的NMIBC。NCCN專家組共識(shí)支持將帕博利珠單抗作為NMIBC的可選治療方案,，這與FDA治療BCG無(wú)效的高危NMIBC伴Tis(±乳頭狀)腫瘤,、不適合或選擇不接受膀胱切除術(shù)患者的適應(yīng)證相符。

高危NMIBC的治療方案取決于腫瘤之前是否被證明對(duì)BCG無(wú)反應(yīng)或不耐受。對(duì)于BCG-na?ve NMIBC,，可選擇膀胱切除術(shù)或卡介苗,。如果有非常高危的特征，則首選膀胱切除術(shù),，因?yàn)檫M(jìn)展至更晚期的風(fēng)險(xiǎn)高,，而如果沒(méi)有這些特征，則首選BCG,。對(duì)于BCG-na?ve，無(wú)極高危特征的高危NMIBC, BCG也是1類建議,。對(duì)于一些患者,，由于不良反應(yīng)或者腫瘤對(duì)卡介苗無(wú)反應(yīng)或不耐受，卡介苗不能作為治療選擇,。對(duì)于這些患者,，首選膀胱切除術(shù)，但也可選擇其他膀胱內(nèi)化療或帕博利珠單抗,。當(dāng)高危NMIBC被證明對(duì)卡介苗無(wú)反應(yīng)或不耐受時(shí),，膀胱切除術(shù)是首選方案，膀胱灌注化療或帕博利珠單抗作為特定患者的其他選擇,。

納武利尤單抗可以作為肌層浸潤(rùn)性尿路上皮癌的輔助治療 ,。已經(jīng)有研究將ICIs用于尿路上皮癌的輔助治療，納武利尤單抗輔助治療的3期CheckMate 274試驗(yàn)在整個(gè)研究人群中報(bào)告了主要終點(diǎn)的陽(yáng)性結(jié)果,，其中包括79%的膀胱癌患者和21%的上尿路尿路上皮癌(UTUC;腎盂14%,，輸尿管7%)。重要的是,，我們?cè)诮邮苓^(guò)和未接受過(guò)新輔助治療的患者中均對(duì)納武利尤單抗輔助治療進(jìn)行了測(cè)試,。43.4%的試驗(yàn)參與者既往接受過(guò)以順鉑為基礎(chǔ)的新輔助治療。納武利尤單抗組17.9%的患者和安慰劑組7.2%的患者發(fā)生了≥3級(jí)trae,。評(píng)估OS結(jié)局的進(jìn)一步隨訪正在進(jìn)行中,。

NCCN指南建議膀胱切除術(shù)后應(yīng)與高危病理患者討論輔助全身治療。如果未給予以順鉑為基礎(chǔ)的新輔助治療,，并且切除術(shù)后發(fā)現(xiàn)腫瘤為pT3,、pT4或pN+，則首選以順鉑為基礎(chǔ)的輔助化療,，但也可以考慮納武利尤單抗輔助治療,。如果患者接受了以順鉑為基礎(chǔ)的新輔助治療，并且腫瘤為ypT2-ypT4a或ypN+,，則可以考慮納武利尤單抗,，但這種治療方法應(yīng)在延緩疾病進(jìn)展的療效和不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)之間取得平衡。對(duì)于UTUC，當(dāng)患者接受以順鉑為基礎(chǔ)的新輔助治療時(shí),，納武利尤單抗輔助治療的建議屬于2B類建議,，這反映出一些專家組成員考慮到與尿路上皮膀胱癌相比，納武利尤單抗在UTUC中的獲益可能較小,，因此不愿在這一情況下推薦納武利尤單抗,。需要注意的是，腫瘤≤pT2期,、膀胱切除術(shù)后無(wú)淋巴結(jié)受累或淋巴血管侵犯的患者被認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)較低,，不建議接受輔助治療。

在過(guò)去5年中,，ICIs在轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌治療中的作用迅速增長(zhǎng),。本章詳細(xì)介紹了NCCN《膀胱癌指南》中與ICI治療相關(guān)的幾個(gè)近期值得注意的變化。關(guān)于使用ICIs治療轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的詳細(xì)討論,，請(qǐng)參閱指南,。

對(duì)于在以鉑類為基礎(chǔ)的一線化療的整個(gè)療程中顯示緩解或疾病穩(wěn)定的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，PD-L1抑制劑阿維魯單抗(avelumab)維持治療現(xiàn)在是首選治療方法,。根據(jù)一項(xiàng)3期試驗(yàn)的這些陽(yáng)性O(shè)S數(shù)據(jù),，NCCN專家組將阿維魯單抗維持治療列為1類建議。

帕博利珠單抗是一種PD-1抑制劑,，已被評(píng)估用于既往接受過(guò)化療并隨后發(fā)生疾病進(jìn)展或轉(zhuǎn)移的膀胱癌患者的二線治療,。根據(jù)一項(xiàng)3期試驗(yàn)的結(jié)果，NCCN專家組將帕博利珠單抗作為鉑類藥物治療后的二線治療列為1類推薦,。帕博利珠單抗優(yōu)于目前推薦用于二線治療的其他ICI療法(納武利尤單抗和阿維魯單抗),，這是基于較高質(zhì)量的數(shù)據(jù)和已證實(shí)的二線治療的OS獲益。

durvalumab和atezolizumab這兩種ICI之前是FDA的適應(yīng)證,，NCCN指南也推薦其用于治療既往接受過(guò)治療的晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者,。然而，durvalumab制造商隨后基于3期DANUBE試驗(yàn)的陰性結(jié)果撤銷了這一適應(yīng)證,。本試驗(yàn)未達(dá)到主要終點(diǎn),，與化療相比，durvalumab單藥治療和durvalumab與tremelimumab聯(lián)合治療均未能改善OS,。

同樣,，阿替利珠單抗最初獲得批準(zhǔn)是基于IMvigor210試驗(yàn)，該試驗(yàn)表明,，在接受鉑類藥物治療的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者中,，ORR與歷史對(duì)照相比顯著改善(15% vs 10%;P = .57 .0058)。隨后,，多中心,、隨機(jī)3期IMvigor211研究在931例鉑類化療后發(fā)生進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者中比較了阿替利珠單抗和化療(長(zhǎng)春氟寧、紫杉醇或多西他賽)。同樣,，兩種治療方案的確認(rèn)ORR相似(23% vs 22%),。因此，阿替利珠單抗制造商根據(jù)這些結(jié)果自愿撤銷了鉑類藥物治療后的適應(yīng)證,。

對(duì)于不適合接受順鉑治療并且腫瘤表達(dá)PD-L1的患者,，或者不適合接受任何含鉑化療(不論P(yáng)D-L1表達(dá)情況如何)的患者，指南仍建議將阿替利珠單抗作為一線治療方案,。

抗體-藥物偶聯(lián)物在尿路上皮癌的治療中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用,。兩種此類藥物enfortumab vedotin-ejfv和sacituzumab govitecan-hziy目前適用于轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。

Enfortumab vedotin是針對(duì)nectin -4的抗體-藥物偶聯(lián)物,，在一項(xiàng)全球性2期單組EV-201研究中評(píng)估了Enfortumab vedotin,，該研究納入了125例既往接受過(guò)鉑類化療方案和PD-1/PD-L1檢查點(diǎn)抑制劑治療的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者60經(jīng)證實(shí)的ORR為44% (95% CI, 35.1% ~ 53.2%)，包括12%的完全緩解,。在有肝轉(zhuǎn)移的患者亞組和對(duì)既往ICI治療無(wú)應(yīng)答的患者亞組中觀察到相似的緩解率。中位DoR為7.6個(gè)月,。54%的患者報(bào)告了≥3級(jí)trae,，分別有32%和12%的患者報(bào)告了導(dǎo)致減量或停止治療的trae。隨后,，enfortumab vedotin (EV-301)的一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽,、3期試驗(yàn)在既往接受過(guò)鉑類治療方案和ICI治療的608例晚期尿路上皮癌患者中評(píng)估了該療法。中位隨訪11.1個(gè)月后,，enfortumab vedotin組的OS長(zhǎng)于化療組,。enfortumab vedotin組的中位PFS也較長(zhǎng)。兩組中≥3級(jí)ae的發(fā)生率相似,。enfortumab vedotin組為51.4%,，化療組為49.8%?；?期EV-301試驗(yàn)中顯示的OS優(yōu)勢(shì),，enfortumab vedotin在隨后一行中被列為1類藥物和首選藥物。

Enfortumab vedotin也作為二線治療方案進(jìn)行了評(píng)估,。2期EV-201研究的隊(duì)列2納入了91例既往接受過(guò)PD-1或PD-L1檢查點(diǎn)抑制劑治療,，且不適合接受含順鉑方案的患者。在接受enfortumab vedotin治療的89例患者中,，經(jīng)證實(shí)的ORR為52% (95% CI, 41% ~ 62%),， 20%的患者達(dá)到完全緩解。共計(jì)55%的患者發(fā)生了≥3級(jí)ae,，最常見(jiàn)的是中性粒細(xì)胞減少,、斑丘疹和疲勞。4例死亡被認(rèn)為與治療相關(guān)，死亡原因是急性腎損傷,、代謝性酸中毒,、多器官功能障礙和肺炎。支持在鉑類或其他非鉑類化療后二線使用enfortumab vedotin的數(shù)據(jù)比ICI后二線使用的數(shù)據(jù)更有限,，但1期EV-101劑量遞增/擴(kuò)展研究確實(shí)納入了既往接受過(guò)治療,，且未接受過(guò)ICI的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者。在這類患者的23例患者中,，43.5%對(duì)enfortumab vedotin治療有臨床緩解,。此外，F(xiàn)DA在enfortumab vedotin二線治療的適應(yīng)證中規(guī)定,，該療法“適用于不適合含順鉑的化療,，并且既往接受過(guò)一線或多線治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌成人患者”?；谶@些數(shù)據(jù),，以及NCCN專家組關(guān)于該藥物在二線治療中的臨床效用的共識(shí)，我們將enfortumab vedotin作為鉑類或其他化療后以及ICI后的首選治療方案,。

Sacituzumab govitecan是另一種抗體-藥物偶聯(lián)物,，由抗trop -2人源化單克隆抗體偶聯(lián)SN-38(拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑伊立替康的活性代謝物)組成。Sacituzumab govitecan已在開(kāi)放標(biāo)簽2期TROPHY-U-01研究的隊(duì)列1 (n=113)中進(jìn)行了評(píng)估,。該隊(duì)列中的患者患局部晚期,、不可切除或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌，在既往鉑類和PD-1/PD-L1檢查點(diǎn)抑制劑治療后發(fā)生進(jìn)展,，并接受了sacituzumab govitecan治療,。中位9.1個(gè)月隨訪時(shí)，ORR為27% (95% CI, 19.5% ~ 36.6%),， 77%的參與者顯示可測(cè)量疾病減少,。中位DoR為7.2個(gè)月(95% CI, 4.7 ~ 8.6個(gè)月)，中位PFS為5.4個(gè)月(95% CI, 3.5 ~ 7.2個(gè)月),，中位OS為10.9個(gè)月(95% CI, 9.0 ~ 13.8個(gè)月),。對(duì)于既往接受過(guò)鉑類治療和ICI的患者，如果符合條件,，則推薦Sacituzumab govitecan作為后續(xù)一線治療的“其他推薦方案”,。Enfortumab vedotin優(yōu)于sacituzumab govitecan，因?yàn)橹С衷谶@種情況下使用Enfortumab vedotin的高質(zhì)量數(shù)據(jù),。我們正在等待sacituzumab govitecan 3期比較試驗(yàn)的結(jié)果,。

最近更新的NCCN膀胱癌指南包括NMIBC治療流程的變化，反映了專家組的共識(shí),，即治療決策越來(lái)越基于AUA/SUO風(fēng)險(xiǎn)分層,。在全身性治療方面,，值得關(guān)注的更新包括ICI在BCG無(wú)反應(yīng)的NMIBC中的新作用，以及膀胱切除術(shù)后肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的輔助治療,。ICI在轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌中的作用也在繼續(xù)發(fā)展,，最后我們看出，抗體-藥物偶聯(lián)物在轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的治療中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用,。