《Lancet Diabetes Endocrinology》 雜志2018年7月19日在線發(fā)表分別來自荷蘭,、英國,、意大利、美國和加拿大的Richard A Feelders, John Newell-Price, Rosario Pivonello, Lynnette K Nieman, Leo J Hofland, Andre Lacroix撰寫的《庫欣綜合征的藥物治療進(jìn)展Advances in the medical treatment of Cushing’s syndrome》,。（10.1016/S2213-8587(18)30155-4）

類固醇合成抑制劑（Steroid synthesis inhibitors）

可用的藥物

對所有形式的庫欣綜合征,，類固醇合成酶抑制劑是有效的,，在不同的步驟中阻斷類固醇合成途徑(圖2),。最得到廣泛使用的藥物是酮康唑（ketoconazole）和美替拉酮（metyrapone）,，均得到歐盟批準(zhǔn)(表1)。

酮康唑（Ketoconazole）

酮康唑，通過抑制細(xì)胞色素P450酶,，阻斷腎上腺皮質(zhì)類固醇生物合成的多個步驟(圖2),。長期使用，通過抑制性腺類固醇生成,，可能導(dǎo)致男性性腺功能減退,。來自法國14個中心的200名庫欣綜合征患者，服用酮康唑,，大多數(shù)人有(體征,，糖尿病，高血壓)臨床改善,，49%的患者尿游離皮質(zhì)醇恢復(fù)正常,。三分之一的患者在次最大劑量下仍未得到完全控制，很可能更積極的滴定法（up-titration）的結(jié)果能顯示有更好的控制,。常見肝臟轉(zhuǎn)氨酶增加,，應(yīng)該繼續(xù)使用，除非肝臟轉(zhuǎn)氨酶到正常上限的三倍以上,，在這種情況下,，表明應(yīng)減少劑量或中止藥物。

美替拉酮(Metyrapone)

美替拉酮(Metyrapone)是11β-羥化酶（hydroxylase）的有效抑制劑,對18-羥化酶的抑制程度較小(圖2),，可迅速吸收并開始起效,。美替拉酮(Metyrapone)治療可顯著降低血清皮質(zhì)醇和醛固酮，隨著雄激素和鹽皮質(zhì)激素前體的增加,，會導(dǎo)致出現(xiàn)可能的副作用,，分別為多毛癥和高血壓。大型單中心(91例患者)和多中心(195例患者)回顧性研究支持臨床有效性,，會有諸如庫欣癥候群表現(xiàn)（Cushingoid phenotype,）、血糖調(diào)節(jié),、所有形式的庫欣綜合征的認(rèn)知狀態(tài)的改善,。與酮康唑相似,大約有50-70%的患者會達(dá)到皮質(zhì)醇參數(shù)恢復(fù)正常，而那些未達(dá)到控制者使用的劑量也低于最大劑量,。任何用于監(jiān)測的皮質(zhì)醇測試都必須不會與11-脫氧皮質(zhì)醇發(fā)生交叉反應(yīng),，以避免由于明顯升高的皮質(zhì)醇而造成疏忽劑量過量（It is essential that any cortisol assay used for monitoring does not cross react with 11-deoxyxcortisol to  avoid inadvertent excess dose escalation due to apparent increased cortisol.）。

米托坦(OP’-DDD)

小劑量的米托坦具有抑制類固醇合成活性的抗腎上腺素的藥物,，主要為20,22-碳鏈分解酶,，可能還有其他酶，如11β-羥化酶和18-羥化酶(圖2),。米托坦未廣泛用于治療皮質(zhì)醇增多癥,，但據(jù)報(bào)道，在一個單中心治療的76例患者中72%治療有效，所有患者的血漿濃度超過8?5 mg / L,，尿游離皮質(zhì)醇達(dá)到控制,。

依托咪酯（Etomidate）

依托咪酯是一種靜脈注射鎮(zhèn)靜劑，能強(qiáng)有力地抑制11β-羥化酶和程度較輕的20,22碳鏈分解酶（圖2）,。依托咪酯是高度有效的,，但是僅限于重癥監(jiān)護(hù)病房使用。類似于美替拉酮,依托咪酯的11β-羥化酶抑制劑作用,，在皮質(zhì)醇免疫測定中,，可與11-脫氧皮質(zhì)醇發(fā)生交叉反應(yīng)。

新的藥物

Osilodrostat

Osilodrostat,，最初被發(fā)現(xiàn)是作為醛固酮合酶(CYP11B2)的有效抑制劑,，具有降低醛固酮的性能， osilodrostat (LCI699)表現(xiàn)為強(qiáng)有力的11β-羥化酶(CYP-11B1)抑制劑,。因此,，它被發(fā)現(xiàn)在庫欣病中起抑制皮質(zhì)醇合成的作用。在體外,LCI699能

有效抑制HAC15腎上腺皮質(zhì)癌細(xì)胞的和原發(fā)腎上腺皮質(zhì)腺瘤的培養(yǎng)物的基礎(chǔ)的(basal)和ACTH誘導(dǎo)的皮質(zhì)醇的產(chǎn)生,。在HAC-15細(xì)胞中,，與也是有效的CYP11B1抑制劑的美替拉酮相比，LCI699的效力稍強(qiáng),。LCI699僅適度抑制雄烯二酮,、脫氫表雄酮(硫酸鹽化),睪酮,17-羥孕酮的產(chǎn)生,而黃體酮的產(chǎn)生增加。在臨床概念驗(yàn)證性劑量遞增研究中,，12例庫欣病患者(每天10-100毫克)中11例(92%)在第70天達(dá)到尿游離皮質(zhì)醇濃度正常,。在接下來的22周內(nèi)，二期研究評估osilodrostat治療19例庫欣病患者的療效,。在這項(xiàng)研究中,，19例患者中有15例(79%)在第22周尿游離皮質(zhì)醇達(dá)到正常?；颊吣軌蚰褪芙邮躱silodrostat治療,，最常見的副作用包括惡心，腹瀉,，無力,，和腎上腺皮質(zhì)機(jī)能不全。少數(shù)女性患者中,，睪酮水平升高,，有報(bào)道會出現(xiàn)多毛癥和痤瘡。因此,，Osilodrostat可以被認(rèn)為是庫欣綜合征中治療皮質(zhì)醇增多癥的一個有前途的腎上腺靶向藥物方法,。評價osilodrostat在庫欣病治療中的安全性和有效性的研究正在進(jìn)行或正在招募患者(NCT02180217 [LINC-3]和NCT02697734[LINC-4])。2015年對鼠的一項(xiàng)研究表明，聯(lián)合帕瑞肽和osilodrostat治療有可接受的安全性,，似乎能減弱腎上腺肥大和肝細(xì)胞肥大（adrenal gland hypertrophy and hepatocellular hypertroph）,。

左旋酮康唑Levoketoconazole (COR - 003)

酮康唑是由2S,4R和2R, 4S對映體（enantiomers）的50/50外消旋混合物（racemic mixture）。左旋酮康唑（levoketoconazole）是單鍵2S,4R對映體,，相比外消旋的酮康唑,，對肝臟的毒性更小。首先,，相比外消旋混合物和2R,4S對映體,，左旋酮康唑抑制CYP11B1、CYP17,、CYP21更為有效,，可以允許較低的藥物劑量。 第二,，左旋酮康唑?qū)Ω闻KCYP7A有較弱的抑制作用,，其活性降低可導(dǎo)致功能性膽汁淤積（cholestasis）。與酮康唑和2R,4S對映體相比,，左旋酮康唑有較好的藥代動力學(xué)效果,，產(chǎn)生更高的血漿濃度。24名健康參與者,，連續(xù)4天接受每日一次口服400 mg,，左旋酮康唑的最高血漿濃度約比2R，4S對映體高三倍,。在一項(xiàng)對36例2型糖尿病患者的安慰劑對照研究中,，治療隨著DIO-902(左旋酮康唑)劑量增加(200-600毫克，每日1次,，持續(xù)14天）,，一般可以耐受，但是與劑量相關(guān)的主訴腸胃不適及頭痛的數(shù)量增加,。目前,沒有數(shù)據(jù)顯示左旋酮康唑治療庫欣病的療效,。對內(nèi)源性庫欣綜合征患者正在進(jìn)行單期（single period），非盲,，劑量滴定法（dose titration study）COR -003研究，以確立藥物的有效性,，安全性和耐受性(NCT01838551),。

糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑

可用的藥物

糖皮質(zhì)激素和孕激素拮抗劑米非司酮能快速起效，有效治療庫欣綜合征,。一項(xiàng)針對50例庫欣綜合征患者的研究顯示,，21例高血壓患者中的8例(38%)達(dá)到主要終點(diǎn)，舒張壓下降5毫米汞柱。

口服葡萄糖耐受試驗(yàn),，在25名葡萄糖耐受不良（glucose intolerance）或糖尿病患者中,，有15名患者葡萄糖曲線下面積至少減少了25%。常見的不良副反應(yīng)事件包括惡心或嘔吐,，乏力,，血鉀降低，外周水腫,，子宮內(nèi)膜增厚,。因此，如果患者存在葡萄糖耐受不良和高血壓,，或兩者兼而有之不能接受或拒絕手術(shù)米非司酮得到美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于各種原因引起的庫欣綜合癥的治療,。因?yàn)榇蠖鄶?shù)庫欣病患者的ACTH和尿游離皮質(zhì)醇升高，可長達(dá)12個月,，不能用作療效的標(biāo)志,。需要臨床特征的監(jiān)測以評價治療效應(yīng)。

新的藥物

CORT125134,，也被稱為relacorilant,，是一種選擇性糖皮質(zhì)激素受體(GR)拮抗劑，不會與黃體酮受體結(jié)合,。根據(jù)Corcept Therapeutics的首次人體研究,，該藥物耐受性良好，重復(fù)劑量約250毫克,，每天一次,，連續(xù)14天。其抗糖皮質(zhì)激素的作用也得到證實(shí),。一個二期非盲試驗(yàn)(NCT02804750)已經(jīng)招募庫欣綜合征患者,。

聯(lián)合治療

進(jìn)行藥物聯(lián)合治療有幾個理論依據(jù)。首先,，對常伴有嚴(yán)重并發(fā)癥的嚴(yán)重的皮質(zhì)醇增多癥患者應(yīng)用聯(lián)合藥物治療,，可達(dá)到生化緩解。其次,，聯(lián)合用藥可以取得遞增的（additive）,，也可以是協(xié)同的（synergistic）效果。如前面所述,，同時針對促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤的SSTR5和D2的可導(dǎo)致協(xié)同抑制作用,。這個想法引發(fā)了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，17例患有庫欣病的患者,，接受帕瑞肽,，卡麥角林和酮康唑逐步的方法,。帕瑞肽單藥治療使5例患者的尿游離皮質(zhì)醇濃度恢復(fù)正常，然而帕瑞肽加上卡麥角林后,，另外四名患者疾病得到控制,，8例尿游離皮質(zhì)醇達(dá)最高基線的患者的尿液中皮質(zhì)醇含量降低(-48%，SEM 6),。這8例患者加用酮康唑治療后,，6例達(dá)到生化緩解。使用這種方法,，88%的患者在3個月內(nèi)疾病就得到控制,。2017年的多中心研究提供了支持SSTR5和D2聯(lián)合靶向的潛在好處，結(jié)果表明,，在帕瑞肽治療中添加卡麥角林,，患者疾病得到控制的人數(shù)翻了一番，接近研究人群的40%,。與卡麥角林單藥治療相反,，帕瑞肽-卡麥角林聯(lián)合用藥的患者未發(fā)現(xiàn)有放棄逃逸治療的?？紤]到與短效制劑相比,，長效帕瑞肽的療效較高，長效帕瑞肽與卡麥角林聯(lián)合使用是有前途的選擇,。第三,，聯(lián)合藥物治療，可以允許較低劑量從而有可能出現(xiàn)更少的副作用,。例如,，低劑量酮康唑加上卡麥角林聯(lián)合治療，有療效,，且耐受性良好,。

異位ACTH綜合征（Ectopic ACTH syndrome）

異位ACTH綜合征患者往往尿游離皮質(zhì)醇非常高。嚴(yán)重皮質(zhì)增多癥的危重病人可能有必要接受雙側(cè)腎上腺切除術(shù),，以避免因心血管,、代謝或感染性的并發(fā)癥而死亡作為結(jié)果。然而,，如果不能接受手術(shù),，聯(lián)合酮康唑與美替拉酮(再聯(lián)合或不聯(lián)合米托坦)進(jìn)行藥物治療可能會產(chǎn)生快速的臨床改善。表2顯示一些針對產(chǎn)生ACTH腫瘤的而不是類固醇合成的治療報(bào)道,，大部分是基于病例觀察,，在某些情況下，在已知分泌ACTH的腫瘤中進(jìn)行了治療方式占主導(dǎo)地位的試驗(yàn),，但其中庫欣綜合癥患者很少,。值得注意的是，當(dāng)使用糖皮質(zhì)激素受體（GR）拮抗劑時,，生長抑素為基礎(chǔ)的治療更為有效,，可能是因?yàn)樘瞧べ|(zhì)激素活性降低，會增加SST2的表達(dá),。

腎上腺庫欣綜合征

因潛在的原因而延誤手術(shù)的明顯的原發(fā)性腎上腺庫欣綜合征的患者,，，可以使用腎上腺酶抑制劑以控制皮質(zhì)醇過量,，以備接受單側(cè)或雙側(cè)腎上腺切除術(shù),。相比ACTH依賴性庫欣綜合征患者，ACTH的增加可能會掩蓋酶的阻斷,，當(dāng)腎上腺庫欣綜合征患者的ACTH受抑制,，使用類固醇合成抑制劑后發(fā)生腎上腺皮質(zhì)機(jī)能不全的可能性更大。需要密切監(jiān)測血液和尿液皮質(zhì)醇濃度,，以調(diào)整類固醇合成抑制劑的劑量,。

雙側(cè)大結(jié)節(jié)腎上腺增生(BMAH) -針對異位或原位受體及其配體

異常的皮質(zhì)醇調(diào)節(jié)引起的異位或原位的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）的過度表達(dá)，以及雙側(cè)大結(jié)節(jié)腎上腺增生（BMAH）患者的其配體產(chǎn)生的旁分泌或自分泌,，為使用特定受體-配體拮抗劑進(jìn)行靶向治療提供了可能性(圖3),。在罕見的病例中，這些特殊的藥物治療能避免雙側(cè)腎上腺切除術(shù),。在兒茶酚胺依賴性（catecholamine-dependent）雙側(cè)大結(jié)節(jié)腎上腺增生患者,，β-阻斷劑（blockers）實(shí)現(xiàn)庫欣綜合征長期控制。對黃體生成素依賴性或人絨毛膜促性腺激素依賴性BMAH患者伴有庫欣綜合征,，使用亮丙瑞林醋酸鹽（leuprolide acetate）抑制內(nèi)源性黃體生成素,，控制類固醇生成，避免雙側(cè)腎上腺切除術(shù),。使用奧曲肽或帕瑞肽進(jìn)行餐后血糖依賴性促胰島素分泌釋放（postprandial Glucosedependent insulinotropic polypeptide release）的阻斷會導(dǎo)致短暫性庫欣綜合癥的改善,。精氨酸后葉加壓素受體-1拮抗劑，或血管緊張素受體1型或β-腎上腺素能受體的短期治療,，能對直立姿勢產(chǎn)生異常反應(yīng)的患者減少皮質(zhì)醇濃度,。皮質(zhì)醇產(chǎn)生的不完全正常化可能是因?yàn)椴荒苓_(dá)到拮抗劑的最大耐受劑量,，或因?yàn)閹讉€異常的受體在同一組織中的共同表達(dá),。使用特定的GPCR阻斷劑后沒有觀察到結(jié)節(jié)性增生的復(fù)原。這可能繼發(fā)于不完全的受體阻滯或因?yàn)樵鲋呈?/span>到犰狳重復(fù)序列5(armadillo repeat containing 5 ,，ARMC5)基因突變或其他啟動基因項(xiàng)目的調(diào)控,。沒有特定的拮抗劑可用于在BMAH中發(fā)現(xiàn)的更頻繁出現(xiàn)的異常GPCRs如精氨酸-加壓素受體-1型或5-羥色胺4型受體?？紤]到BMAH或單側(cè)偶發(fā)瘤患者的高發(fā)病率,，伴有輕度皮質(zhì)醇或醛固酮過量與心血管發(fā)病率增加相關(guān),，希望針對這些受體開發(fā)拮抗劑可能會對未來的制藥企業(yè)更有吸引力。

ACTH受體阻斷劑

ACTH激活高度選擇性的黑素皮質(zhì)素2受體(MC2R),，黑素皮質(zhì)素2受體(MC2R)需要一個輔助蛋白,，黑皮質(zhì)素受體副蛋白(MRAP)用于細(xì)胞表面的表達(dá)和功能。因?yàn)?/span>ACTH是黑素皮質(zhì)素2受體(MC2R)唯一的激動劑,，一種特定的MC2R拮抗劑可用于庫欣病或異位ACTH綜合征的治療,。

在雙側(cè)大結(jié)節(jié)腎上腺增生(BMAH)中，ACTH是由腎上腺增生的生成類固醇的細(xì)胞群產(chǎn)生,，在自分泌或旁分泌循環(huán)中可以激活相鄰細(xì)胞上的MC2R,。通過在BMAH中異常G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）的配體表達(dá)，誘導(dǎo)ACTH產(chǎn)生的局部刺激下,，皮質(zhì)醇分泌也會增加(圖3,。像皮質(zhì)抑素（cortistatin）這類開發(fā)的特定MC2R拮抗劑(圖3)將是靶向治療家族性BMAH伴旁分泌ACTH的皮質(zhì)醇增多癥的關(guān)注點(diǎn)。 

對動物和細(xì)胞株模型的一系列ACTH拮抗劑研究中,，對于小型口服活性拮抗劑分子與MC2R和MRAP表達(dá)細(xì)胞株的高通量篩選研究也在進(jìn)行中,。

腎上腺皮質(zhì)癌

腎上腺皮質(zhì)癌和重癥醇增多癥患者使，用米托坦治療可能不足以快速控制皮質(zhì)醇的過量和增加通常也需要其他腎上腺酶抑制劑,，對嚴(yán)重到難以控制的患者,，添加米非司酮是有益的。

ATR-101是一種新型的,，選擇性的,，有效的酰基輔酶A:膽固醇o(jì) -?；D(zhuǎn)移酶1,，能催化細(xì)胞內(nèi)游離膽固醇酯化的一種位于細(xì)胞膜內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的酶，的抑制劑,。在犬體內(nèi)使用ART-101治療能降低腎上腺皮質(zhì)類固醇的產(chǎn)生,，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。對腎上腺皮質(zhì)癌患者的臨床試驗(yàn)以檢查其療效尚需等待,。

個體化藥物治療（Tailoring medical treatment to the individual patient）

根據(jù)患者的情況選擇合適的藥物治療方法相當(dāng)重要,。例如，在考慮長期治療時,，相比美替拉酮（metyrapone）,，酮康唑是一種較好的治療方法，可以避免女性出現(xiàn)多毛癥等問題,；而對男性,，美替拉酮（metyrapone）會是一個更好的選擇，以避免性腺功能減退的問題,。需要小心避免酮康唑還有其他藥物會影響CYP3A4 P450的陳代謝,。如果使用酮康唑后發(fā)生肝轉(zhuǎn)氨酶（hepatic aminotransferases）顯著增加,，可使用美替拉酮（metyrapone）作為替代藥物。嚴(yán)重的皮質(zhì)醇增多癥應(yīng)該用高劑量使用類固醇合成抑制劑迅速治療,。米非司酮（Mifepristone）也可以在這種情況下使用,。妊娠時，唯一可選擇的有 安全數(shù)據(jù)的藥物是美替拉酮（metyrapone）,。在考慮使用帕瑞肽直接減低ACTH的治療時，需要對糖耐量受損的患者進(jìn)行小心評估,，以平衡進(jìn)展出現(xiàn)顯性糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)與控制疾病,。對不能手術(shù)的垂體大促腎上腺皮質(zhì)激素瘤，使用帕瑞肽會有可能讓腫瘤縮小,。

(嚴(yán)重的)皮質(zhì)醇增多癥（hypercortisolism）的治療和并發(fā)癥預(yù)防

庫欣綜合征的許多并發(fā)疾病會損害生活質(zhì)量,，增加死亡率，和在皮質(zhì)醇增多癥得到糾正后仍有部分并發(fā)癥持續(xù),。在圖表2中總結(jié)了最常見的藥物治療并發(fā)癥的方法,。

心血管并發(fā)癥

心血管并發(fā)癥是庫欣綜合征死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的主要原因。慢性皮質(zhì)醇增多癥（hypercortisolism）會導(dǎo)致糖耐量受損,、高血壓,、血脂異常、動脈粥樣硬化加速,、

心臟重構(gòu)和功能障礙,。心血管危險(xiǎn)因素的積極治療因此十分重要。

血栓栓塞并發(fā)癥

慢性皮質(zhì)醇增多癥與由激活的凝血和受損的纖溶途徑導(dǎo)致靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān),。庫欣病治療中,，從手術(shù)后第1天起使用低分子量肝素連續(xù)30天能有效預(yù)防血栓栓塞;然而,當(dāng)手術(shù)后未能達(dá)到緩解，接受常規(guī)糖皮質(zhì)激素替代治療似乎會帶來更大的血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn),。盡管缺乏對庫欣綜合征的血栓預(yù)防的最佳劑量和持續(xù)時間的隨機(jī)對照研究,，建議對這些患者使用高劑量低分子量肝素(那曲肝素nadroparin 5700 U, 達(dá)肝素鈉dalteparin 5000 U，或依諾肝素enoxaparin40 mg,，每天1次皮下注射)進(jìn)行治療,。手術(shù)時會暫時停藥，以避免術(shù)前出血,。由于直到術(shù)后3個月,，栓塞風(fēng)險(xiǎn)仍會增加，應(yīng)考慮延長預(yù)防性治療,。

感染

嚴(yán)重的庫欣綜合征與免疫功能受損相關(guān),，機(jī)會感染可以顯著增加庫興氏綜合征相關(guān)的死亡率。最常見的感染是社區(qū)獲得性和院內(nèi)細(xì)菌性感染,、真菌感染,、嚴(yán)重和持續(xù)的病毒感染,。識別和治療潛在感染是的積極的方法以避免感染性休克和死亡。患者存在皮質(zhì)醇過量（overwhelming cortisol excess）,，應(yīng)考慮預(yù)防肺囊蟲病（Pneumocystis jirovecii）,。

骨質(zhì)疏松癥（Osteoporosis）

糖皮質(zhì)激素過量會導(dǎo)致骨質(zhì)減少（osteopenia），骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis）,，增加骨折的風(fēng)險(xiǎn),。根據(jù)庫欣綜合征病因、性腺狀況,、年齡,、存在的骨折和皮質(zhì)醇增多癥預(yù)期解決時間，有人提出將患者分層為兩組,。治療應(yīng)該個體化,，建議對外源性糖皮質(zhì)激素引起的庫欣綜合征進(jìn)行治療是有益的。

圖表2:庫欣綜合征并發(fā)疾病的治療

垂體激素缺乏

·使用氫化可的松,、甲狀腺素,，性腺激素、生長激素和彌凝充足替代,。

糖尿病

·米非司酮和卡麥角林可以改善葡萄糖耐量

·帕瑞肽通過降低胰島素和腸促胰島素分泌經(jīng)常會惡化葡萄糖耐量,；使用二甲雙胍，DPP4抑制劑,，GLP1R激動劑,，或胰島素治療,

血脂異常

·米托坦能增加總膽固醇、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白;是CYP3A4代謝的有效誘導(dǎo)劑,，應(yīng)該首先使用普伐他丁

高血壓

·通常需要早期使用AT1受體拮抗劑或血管緊張素受體阻滯劑;(特別是當(dāng)?shù)外浹Y存在時)加用螺內(nèi)酯或依普利酮或鈣通道拮抗劑

·11β-羥化酶抑制劑(美替拉酮和osilodrostat[LCI69])可以通過增加皮質(zhì)醇和具有鹽皮質(zhì)激素活性的醛固酮前體,，加重高血壓

·卡麥角林和帕西利瑞肽可以改善血壓，不考慮其他降壓藥

·使用米非司酮的患者中一半,，在治療過程中血壓降低,，但因?yàn)槠べ|(zhì)醇濃度增加，11β羥化類固醇脫氫酶2型飽和,，鹽皮質(zhì)激素受體激活,，有些病人高血壓加重和低鉀血癥惡化；謹(jǐn)慎使用螺內(nèi)酯,。

血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)

·對重癥的庫欣綜合征患者不能活動,，研究期間，或垂體或腎上腺手術(shù)術(shù)后即刻期,，推薦進(jìn)行常規(guī)抗血栓預(yù)防,，

感染

·建議使用復(fù)方新諾明對高循環(huán)皮質(zhì)醇濃度患者進(jìn)行肺囊蟲病感染初步預(yù)防

·為庫欣綜合征患者提供適合年齡的疫苗接種——尤其是流感、帶狀皰疹和

肺炎球菌疫苗

骨質(zhì)疏松癥

·骨骼損害較輕的患者(不常見的骨折，絕經(jīng)前婦女,，低于50歲的男性)可僅補(bǔ)充鈣和維生素D 

·骨骼損害較嚴(yán)重的患者(嚴(yán)重皮質(zhì)激素增多癥,，常見的髖部或椎體骨折，和70歲以上的老人）需要二膦酸鹽,，特立帕肽,，或狄諾塞麥積極治療

結(jié)論

所有庫欣綜合征患者，治療應(yīng)該致力于皮質(zhì)醇產(chǎn)生的完全正?；?，逆轉(zhuǎn)并發(fā)率和預(yù)防死亡發(fā)生。藥物治療是手術(shù)無法治愈的庫欣綜合征患者重要的治療選擇,。在所有治療庫欣綜合征主要藥物類別中,，近年來出現(xiàn)重要的創(chuàng)新。關(guān)于針對垂體的治療,，相比皮下型，在2017年,，長效帕瑞肽顯示更為有效,。此外，結(jié)合靶向于促腎上腺皮質(zhì)激素腫瘤的生長抑素受體5抗原（SSTR5）和多巴胺受體（D2）,，帕瑞肽pasireotide和卡麥角林cabergoline顯示出有希望的結(jié)果,。有希望治療庫欣病的新化合物包括維甲酸（retinoic acid）、生長抑素-多巴胺嵌合配體（somatostatin–dopamine chimeric ligands）,，表皮生長因子受體EGFR,周期蛋白依賴性激酶CDK和熱休克蛋白90（hsp90）抑制劑,。新一代類固醇生成抑制劑，在大型臨床試驗(yàn)中得到評估,，包括osilodrostat和左旋酮康唑（levoketoconazole）,。此外,ACTH受體的阻斷可能成為一種治療雙側(cè)腎上腺出現(xiàn)（BMAH）的方法的新的途徑。最后,糖皮質(zhì)激素受體（GR）阻滯劑可以有效的迅速采取行動,。CORT125134是沒有孕激素作用的選擇性糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑正在研究中,。這些創(chuàng)新進(jìn)展可以進(jìn)一步優(yōu)化藥物治療庫欣綜合征。未來的研究應(yīng)該集中在藥物治療的最佳順序和藥物組合在特定的治療背景中治療各種形式的庫欣綜合證,。慢性高糖皮質(zhì)激素癥的共患病應(yīng)該根據(jù)嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全身性治療,。