《Journal of  Internal Medicine》雜志 2019年11月[286(5):526-541]刊載美國麻省總院的Tritos NA,和 Biller BMK.撰寫的綜述《庫欣病診治進(jìn)展。Current management of Cushing's disease.》（ doi: 10.1111/joim.12975.） 

庫欣病(CD)是由垂體腫瘤自主分泌促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH),，導(dǎo)致腎上腺分泌過多的皮質(zhì)醇所引起,。這種情況與發(fā)病率和死亡率的增加有關(guān)，可以通過帶來內(nèi)分泌持續(xù)緩解的治療來減輕,。通過經(jīng)蝶竇垂體手術(shù)(TSS)仍然是治療庫欣病的主要方法,，但需要相當(dāng)多的神經(jīng)外科專門技術(shù)和經(jīng)驗來優(yōu)化患者的預(yù)后。多達(dá)90%的(腫瘤直徑小于1厘米)微腺瘤患者和65%的(腫瘤直徑大于或等于1厘米)大腺瘤患者通過有經(jīng)驗的外科醫(yī)生的TSS手術(shù)切除達(dá)到內(nèi)分泌緩解,。術(shù)后未能緩解或復(fù)發(fā)的患者可通過再次垂體手術(shù)獲益,。另外,鞍區(qū)的放射治療，以及中間的藥物治療,或雙側(cè)腎上腺切除術(shù),可以有效治療庫欣病,。對于大多數(shù)庫欣病患者藥物治療目前是補(bǔ)充性的,，一般處方針對準(zhǔn)備接受放射治療的患者,需要等待有益的作用的影響,?？捎玫闹委熯x項包括類固醇生成抑制劑，集中作用的藥物和糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑。一些新的藥物正在臨床試驗中,，最終可能成為這種嚴(yán)重疾病的額外的治療選擇,。

引言

庫欣病(CD)是由一般為良性的(腺瘤)，少數(shù)為惡性的(垂體癌)垂體瘤,，自主分泌促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH),，導(dǎo)致皮質(zhì)醇增多癥所引起(圖1)。約占70%的患者為內(nèi)源性庫欣綜合征(CS);異位ACTH綜合癥和腎上腺腫瘤或增生分別占庫欣綜合征（CS）患者的10%和20%,。值得注意的是,，據(jù)估計，庫欣病每年每百萬人中有1.2-1.8例,，并與發(fā)病率和死亡率的增加有關(guān),，主要是心血管疾病和繼發(fā)性感染風(fēng)險增加的結(jié)果。庫欣病的診斷和鑒別診斷是復(fù)雜的,，是內(nèi)分泌學(xué)會指南和最近的一篇綜述文章的主題,。達(dá)到內(nèi)分泌緩解的患者一般預(yù)后較好，從而突顯及時診治庫欣病的重要性,。

治療庫欣病患者的目標(biāo)是消除皮質(zhì)醇過量,，恢復(fù)正常皮質(zhì)醇分泌，維持正常垂體功能,，實現(xiàn)腫瘤控制,。目前絕大多數(shù)庫欣病患者首選由經(jīng)驗豐富的垂體神經(jīng)外科醫(yī)生實施經(jīng)蝶垂體手術(shù)(TSS)，且最接近上述提到的目標(biāo),。鞍區(qū)放射治療(RT),，包括臨時性藥物治療和雙側(cè)腎上腺切除術(shù)，構(gòu)成了額外的治療選擇,，通常是二線和三線治療,，如圖2所示。

本文的目的包括討論目前所有的多種治療選項的作用,、結(jié)果,、風(fēng)險和獲益，且重點在新興的治療,。為了從原始文獻(xiàn)中識別相關(guān)文章,，我們使用關(guān)鍵詞“庫欣綜合征（Cushing’s syndrome）、庫欣病（Cushing’s disease）,、治療（treatment’）,、經(jīng)蝶垂體手術(shù)（transsphenoidal pituitary surgery）、放射治療（radiation therapy）,、藥物治療（medical therapy）,、雙側(cè)腎上腺切除術(shù)（bilateral adrenalectomy）等”進(jìn)行電子檢索,。文章由作者靈活決定列入本文獻(xiàn)目錄。

垂體手術(shù)

經(jīng)蝶竇垂體手術(shù)是目前幾乎所有庫欣病患者的首選治療方法,，但偶爾需除外對手術(shù)有禁忌的患者,，如需要不間斷抗凝治療，或極少數(shù)拒絕（decline）手術(shù)的患者,。如果患者的病情不能立即足以穩(wěn)定接受經(jīng)蝶竇垂體手術(shù)（TSS）,，如患有活動性鼻竇炎(active sinusitis)或精神病(psychosis)，可以暫時接受藥物治療,，直到他們康復(fù)到可以進(jìn)行手術(shù)(這將在后續(xù)進(jìn)行討論),。

雖然Harvey Cushing最初采用經(jīng)蝶入路進(jìn)行垂體手術(shù)，但他后來認(rèn)識到前一種入路的技術(shù)困難,，放棄了這種入路,，轉(zhuǎn)而采用開顱手術(shù)。然而,，那時還沒有高分辨率的橫斷面垂體成像(包括磁共振成像[MRI]),、現(xiàn)代手術(shù)器械、術(shù)中成像(如透視和MRI),、手術(shù)顯微鏡,、內(nèi)窺鏡和術(shù)中神經(jīng)導(dǎo)航等。正是由于這些技術(shù)的進(jìn)步,，使得經(jīng)蝶入路垂體手術(shù)越來越安全,，從而使其在神經(jīng)外科醫(yī)生中被廣泛采用。

引起庫欣病的垂體腺瘤絕大多數(shù)(90%)為微腺瘤,，最大直徑小于10mm, MRI僅能檢測到約60%的患者,。現(xiàn)在存在著一個對垂體神經(jīng)外科醫(yī)生的挑戰(zhàn),如果術(shù)前沒有看到腫瘤，他們可能經(jīng)常要從可疑區(qū)域獲得術(shù)中活檢細(xì)胞學(xué)和冰凍切片病理分析以細(xì)致檢查垂體腺存在腺瘤的證據(jù),。因此,，TSS的結(jié)果受到垂體神經(jīng)外科醫(yī)生的經(jīng)驗和專業(yè)技術(shù)的顯著影響是不足為奇的。在專家手中,術(shù)后皮質(zhì)醇增多癥的緩解,，通常定義為在術(shù)后早期非常低的清晨血清皮質(zhì)醇水平,，在某些中心,在此期間,由極低的24小時尿游離皮質(zhì)醇(UFCC)和深夜唾液皮質(zhì)醇(LNSC)來支持判斷，在約 90%的微腺瘤患者和約65%的大腺瘤患者中（表1）會出現(xiàn),。術(shù)后緩解的其他預(yù)測因素包括術(shù)前或術(shù)中腫瘤的顯示和診斷的病理證實,。(相對于手術(shù)顯微鏡)使用內(nèi)窺鏡與有微腺瘤的庫欣病患者高緩解率無關(guān)，但與大腺瘤庫欣病患者的較高可能性的緩解相關(guān),。

經(jīng)驗豐富的垂體神經(jīng)外科醫(yī)生進(jìn)行TSS手術(shù),，死亡率極低(某些病例研究系列接近于零)，并發(fā)癥的發(fā)生率低,。然而,，并發(fā)癥仍然可能發(fā)生,，包括鼻出血(0.4-6.0%)，腫瘤床出血(1-6%),，腦脊液漏(高達(dá)8%)，腦膜炎(高達(dá)3%)和靜脈血栓栓塞(高達(dá)4%),。內(nèi)分泌并發(fā)癥包括短暫的或持續(xù)性的中樞性尿崩癥(3-9%),，低鈉血癥(10-25%，常由抗利尿激素分泌不當(dāng)引起)和垂體前葉功能低下(2-40%),。

TSS后內(nèi)分泌緩解的患者需要糖皮質(zhì)激素替代,，直到垂體-腎上腺軸恢復(fù)，一般需要數(shù)月,。一些患者最初需要超生理劑量的糖皮質(zhì)激素,，以減輕糖皮質(zhì)激素停藥癥狀。一旦下丘腦-垂體-腎上腺軸功能恢復(fù)正常,，不再需要糖皮質(zhì)激素替代,，庫欣病患者需要終生定期監(jiān)測以發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)醇增大癥的復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)庫欣病每年約占患者的2%,，在腫瘤切除術(shù)后的前5年內(nèi)達(dá)到高峰,，但也可能在內(nèi)分泌緩解后10年或更長時間內(nèi)發(fā)展，長期隨訪的累積風(fēng)險接近30%,。大腺瘤患者及TSS術(shù)后較短的(少于12個月)時間間隔中需要糖皮質(zhì)激素替代的患者有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險,。術(shù)后早期清晨血清皮質(zhì)醇水平“正常”而不低的患者也有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險。

初次TSS術(shù)后出現(xiàn)持續(xù)性或復(fù)發(fā)性庫欣病的患者可由經(jīng)驗豐富的垂體神經(jīng)外科醫(yī)生進(jìn)行第二次手術(shù)(圖2),。值得注意的是,，55-70%的庫欣病患者在重復(fù)TSS術(shù)后出現(xiàn)內(nèi)分泌緩解，手術(shù)并發(fā)癥的風(fēng)險似乎較高,?；加谐掷m(xù)性或復(fù)發(fā)性庫欣病患者的其他治療方法選項將在后續(xù)進(jìn)行討論，包括對鞍區(qū)的放射治療,，一般與藥物治療和雙側(cè)腎上腺切除術(shù)同時進(jìn)行,。

放射治療

對蝶鞍的放射治療常被認(rèn)為是TSS手術(shù)失敗患者的(即術(shù)后持續(xù)或復(fù)發(fā)皮質(zhì)醇增多癥癥患者)的二線治療，或者,，罕見的是,，被認(rèn)為不適合接受垂體手術(shù)的患者。

放射治療可采用常規(guī)分割的基于光子的放射治療（RT）,，一般每周5天,，持續(xù)5 - 6周，總劑量為45-54Gy,。然而,，放射治療作為幾種立體定向治療方式之一,，包括基于光子的(包括伽瑪?shù)痘蚧诰€性加速器的，如射波刀)或質(zhì)子束放射治療等選項,。利用計算機(jī)輔助技術(shù)和精確的,、定位框架或頭盔，立體定向放射治療可以精確地聚焦于治療靶區(qū),，同時最小化正常組織的輻射暴露,。它可以通過一個單次分割(放射外科)對遠(yuǎn)離視覺器官的較小的腫瘤的患者實施照射，（邊緣）劑量范圍在12到35Gy,?；?/span>過去的比較，放療似乎比常規(guī)的分割放療更早地造成內(nèi)分泌緩解,。然而,，無論采用何種治療方式，83%-100%的患者在接受放療后腫瘤得到控制(表2),。相比之下,，在一個可變的時間間隔后，28%-84%的接受治療的患者發(fā)生內(nèi)分泌緩解,，而這可能要延長很多年,。這些患者需要藥物治療來控制皮質(zhì)醇增多癥，直到出現(xiàn)有益的放射治療效果,。建議在開始放射治療前就使用藥物治療,，以確保在接受放射治療前可以對皮質(zhì)醇增多癥進(jìn)行藥物控制。

放射治療（RT）的不良反應(yīng)包括垂體前葉功能減退(放射治療5年后有20-60%的患者受影響,，15年后約85%的患者受影響),、視神經(jīng)病變(1-2%)和其他顱神經(jīng)病變(1%)。罕見的并發(fā)癥包括繼發(fā)性腫瘤(包括腦膜瘤或肉瘤),、腦卒中和顳葉壞死的發(fā)展,，所有這些都可在接受常規(guī)分割放療的患者中觀察到。雖然預(yù)期立體定向放射治療在這些罕見并發(fā)癥的風(fēng)險方面可能更安全,，但仍有待證明,。

藥物治療

在庫欣病的治療中，藥物的作用一般是輔助性的,，目前并不認(rèn)為藥物治療是明確的治療方法,。最常見的是，在經(jīng)蝶手術(shù)（TSS）失敗并選擇放射治療（RT）作為最終治療的患者中,，藥物用于控制高糖皮質(zhì)激素,。在這些患者中，建議在接受放射治療之前就開始藥物治療,，以確保在等待放射治療產(chǎn)生有益效果的同時有效控制皮質(zhì)醇增多癥,。在某些情況下,，對有嚴(yán)重的庫欣病和/或嚴(yán)重的皮質(zhì)醇增多癥表現(xiàn)的患者(例如，敗血癥,、鼻竇炎或精神病患者）,，進(jìn)行藥物治療，以期待明確的治療,，一旦病情穩(wěn)定,，他們將接受TSS治療)。在少數(shù)情況下,，藥物治療用于腫瘤位置不確定的病人或拒絕手術(shù)的病人,，雖然這種情況可能很少發(fā)生,。

目前對庫欣病患者使用三種藥物(表3),根據(jù)其作用位置,，可方便地將其分類，包括類固醇生成抑制劑(抑制合成腎上腺類固醇),、中樞作用劑(控制ACTH分泌超量)和糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑(抑制皮質(zhì)醇作用),。

類固醇生成抑制劑作用于一種或幾種參與腎上腺類固醇生成的酶來抑制皮質(zhì)醇的合成。酮康唑（Ketoconazole）和甲吡酮（metyrapone）目前用于這個目的,，盡管它們在美國用于治療庫欣病是“超說明書（off-label）”的處方用藥,。這兩種藥物都獲得了歐洲藥物管理局(EMA)的許可，用于治療皮質(zhì)醇增多癥,。米托坦（Mitotane）主要用于腎上腺皮質(zhì)癌（adrenocortical carcinoma）患者,，但在一些國家也用于治療庫欣病,；在美國,，很少給庫欣病患者處方這種藥物。依托咪酯（Etomidate）是唯一可用于靜脈注射的藥物,，且已被用作“超說明書”用藥,，以迅速控制重癥患者的嚴(yán)重的皮質(zhì)醇增多癥。其他幾種藥物也處于不同的研發(fā)階段,，我們將對此進(jìn)行討論,。

通常調(diào)整(tiltrate)類固醇生成抑制劑至正常24小時尿游離皮質(zhì)醇(UFC)水平；然而,，隨著時間的推移,，它們的有用的影響可能會脫逸（escape from）。此外,，腎上腺功能減退可作為其藥理作用的延伸,，可通過暫時中斷藥物治療和/或減少劑量來治療。作為一種替代方法,，可以采用“阻斷和替代（block and replace）”策略,，即使用類固醇生成抑制劑完全阻斷內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素的分泌,，而患者則接受糖皮質(zhì)激素替代治療。后一種策略對周期性(間歇性)庫欣病患者尤其有效,。但是,，如果使用“阻斷和替代”方案以避免由于未充分抑制內(nèi)源性皮質(zhì)醇分泌和/或過度替代外源性糖皮質(zhì)激素而導(dǎo)致的皮質(zhì)醇增多癥。

酮康唑是一種具有抗真菌作用的咪唑（imidazole）,，它能抑制幾種參與腎上腺類固醇生成的酶,，從而抑制皮質(zhì)醇的合成。據(jù)報道,，酮康唑給藥可使75%的患者24小時尿游離皮質(zhì)醇（UFC）恢復(fù)正常,。在最近的一項200例患者的研究中，酮康唑治療使49%的患者24小時尿游離皮質(zhì)醇（UFC）正?；?。接受酮康唑治療的患者血壓、鉀和葡萄糖水平有改善,。它的口服吸收需要胃酸,。因此，那些接受質(zhì)子泵抑制劑或H2受體拮抗劑治療的患者口服生物利用度較低,。酮康唑治療的不良反應(yīng)包括消化不良,、轉(zhuǎn)氨酶升高、頭痛,、瘙癢和皮疹,。由于睪酮生物合成受到抑制，男性可能會出現(xiàn)性腺功能減退和男性乳腺發(fā)育,。酮康唑可能干擾男性胎兒的男性化,，應(yīng)避免在懷孕期間使用。

約18%的患者可能發(fā)生無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶升高,，減少酮康唑的劑量通?？赡?/span>轉(zhuǎn)，但(如果嚴(yán)重或有癥狀)可能需要停止治療,。值得特別關(guān)注的是,，據(jù)報道，1.5萬名接受治療的患者中有1例會發(fā)生暴發(fā)性肝功能衰竭,。美國食品和藥物管理局(FDA)在酮康唑標(biāo)簽上插入了一個“黑盒子警告（black box warning）”,，告知開處方者嚴(yán)重肝臟毒性的風(fēng)險，并建議對接受酮康唑治療的患者定期監(jiān)測肝臟酶,。該藥物具有與細(xì)胞色素P450 3A4系統(tǒng)代謝的藥物相互作用的巨大潛力,，因此需要謹(jǐn)慎審查患者接受的所有藥物以避免重大的相互作用。

甲吡酮主要抑制11β-羥化酶，這是參與皮質(zhì)醇合成的末端酶,?？诜笱杆?/span>起效，有助于及時控制皮質(zhì)醇增多癥,，特別是需要在門診背景下使用時,。據(jù)報道，該藥可以控制高達(dá)75%的患者的皮質(zhì)醇增多癥,。在最近的一項研究中,，195例庫欣綜合征（CS）患者(包括115例庫欣病患者)接受了甲吡酮的治療，43%的患者的24小時尿游離皮質(zhì)醇（UFC）恢復(fù)正常,，76%的患者血清皮質(zhì)醇水平得到控制,。由于酶的阻滯,甲吡酮給藥治療庫欣病患者，會導(dǎo)致垂體分泌的ACTH增加,。它還產(chǎn)生類固醇前體的積累,其中一些鹽皮質(zhì)激素和雄激素的活躍,因此會產(chǎn)生副作用,分別包括高血壓,、水腫和低鉀血癥,或多毛癥和痤瘡。應(yīng)監(jiān)測治療后患者的血壓,、血清鉀和(女性)睪酮水平,。其他可能的不良反應(yīng)包括惡心,、消化不良和頭暈,。甲吡酮已被用于控制妊娠期間的皮質(zhì)醇增多癥；然而,，它并沒有特別標(biāo)明可在妊娠期間使用,。

米托坦(o, p’- DDD)在化學(xué)上與一種較老的殺蟲劑有關(guān)，它能抑制幾種與腎上腺類固醇生成有關(guān)的酶,。高劑量長期服用也會抗腎上腺素,，會導(dǎo)致永久性的腎上腺功能減退。米托坦的作用開始緩慢,，在幾周內(nèi)逐漸積累起效,。接受米托坦治療的患者服用氫化可的松替代是可取的；因為這種藥物會導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素結(jié)合球蛋白(CBG)水平升高并加速糖皮質(zhì)激素清除,，建議使用比通常更高的糖皮質(zhì)激素替代劑量,。米托坦主要用于腎上腺皮質(zhì)癌患者。此外,，在一些國家,，它已被用于治療庫欣病患者。在后一種情況下,，它可以控制高達(dá)85%的患者的皮質(zhì)醇增多癥,。米托坦治療與胃腸道、肝臟、泌尿生殖系統(tǒng),、血液,、代謝、皮膚,、眼部和神經(jīng)的毒副作用有關(guān),。它廣泛儲存于脂肪組織中，是一種強(qiáng)力的致畸物,。由于其半衰期較長,，停藥后需要數(shù)年時間才能完全消散。作為一個推論,，建議在停止用藥后將懷孕延遲至5年后,。

依托咪酯（Etomidate）是一種非腸道給藥的麻醉劑，即使是在亞催眠劑量下,，它能額外抑制11β -羥化酶,。它已被用于控制嚴(yán)重的、危及生命的皮質(zhì)醇增多癥,，尤其有助于作為確定性干預(yù)的“橋梁治療（bridge therapy）”,。需要謹(jǐn)慎的監(jiān)測，以避免接受依托咪酯治療的病人過度鎮(zhèn)靜,。與使用依托咪酯相關(guān)的額外的不良事件包括嘔吐,、肌張力障礙和肌陣攣。

已有病例系列報道聯(lián)合治療,，包括酮康唑聯(lián)合甲吡酮結(jié)合或不結(jié)合米托坦治療,。這種聯(lián)合療法對嚴(yán)重皮質(zhì)醇增多癥患者尤其有效。

有幾種藥物正在研發(fā)中,，包括osilodrostat,、左旋酮康唑（levoketoconazole）、ATR-101和醋酸阿比特龍（abiraterone acetate）,，它們都是類固醇生成抑制劑,。osilodrostat可抑制11β -羥化酶和醛固酮合成酶。在II期擴(kuò)展研究中,，osilodrostat可使約80%的患者24小時UFC恢復(fù)正常,。osilodrostat的III期研究正在進(jìn)行或已經(jīng)完成(但結(jié)果尚未發(fā)表)。腎上腺功能減退,、頭痛,、惡心、腹瀉,、頭暈,、鹽皮質(zhì)激素(水腫、高血壓、低鉀血癥)和高雄激素(多毛,、痤瘡)等不良事件都有報道,。左酮康唑是酮康唑的一種對映體(2S, 4R)，它比其對映體(2R, 4S)更能抑制多種甾體生成酶,?；诶碚摽紤]，有人提出左旋酮康唑可能比酮康唑更不易引起肝臟毒副作用,。已經(jīng)完成左旋酮康唑的3期研究,，但結(jié)果尚未發(fā)表。ATR-101可抑制?；o酶A:膽固醇?；D(zhuǎn)移酶1 (ACAT1)，目前作為潛在的庫欣病治療方法正在進(jìn)行研究,。醋酸阿比特龍可抑制17 α-羥化酶和17,20裂解酶,。它已被證明對播散性前列腺癌患者具有抗腫瘤活性。發(fā)表了一例腎上腺皮質(zhì)癌患者對醋酸阿比特龍鹽顯示生化反應(yīng)的病例報道,。在腎上腺皮質(zhì)癌中的醋酸阿比特龍研究正在進(jìn)行中,；然而，目前還沒有關(guān)于醋酸阿比特龍對庫欣病的療效的數(shù)據(jù)發(fā)表,。其他在早期研發(fā)階段的藥物包括中和ACTH的單克隆抗體(ALD1613)和作為黑素皮質(zhì)素2受體拮抗劑的多肽,，其目標(biāo)是抑制ACTH的作用。

中樞性作用的藥物

中樞性作用的藥物抑制腫瘤的促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞分泌的ACTH,，導(dǎo)致皮質(zhì)醇分泌減少,。在某些情況下這些藥物也可能起控制腫瘤的作用,?？溄橇?/span>,帕瑞肽，長效釋放(LAR)帕瑞肽是目前唯一可用于庫欣病治療的藥物,；其中,，卡麥角林治療庫欣病患者屬于“超說明書”用藥。隨后會詳細(xì)說明幾種正在研發(fā)的藥物,。

卡麥角林是一種多巴胺激動劑,，對多巴胺2型受體(D2)受體亞型有相對的選擇性。這個藥物獲準(zhǔn)用于高泌乳素血癥患者和分泌泌乳素的腺瘤,。它對庫欣病的療效取決于在大多數(shù)腫瘤的腫瘤促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞上是否存在多巴胺受體,。卡麥角林給藥會引起約30-40%的庫欣病患者的24小時尿游離皮質(zhì)醇正?；?/span>],。然而，隨著時間的推移，可能會發(fā)生它的有益影響的逃逸,。值得注意的是,，庫欣病患者的有效劑量范圍(每周1.0 -7.0 mg）一般高于通常給高泌乳素血癥患者規(guī)定的劑量范圍(每周0.5–2.0 mg )，與使用卡麥角林相關(guān)的常見的不良事件包括惡心,，嘔吐和直立性眩暈,，經(jīng)常隨著時間的推移而改善，(在某些情況下)睡前服用藥物吃點零食可盡量減少,。其他可能的不良事件包括頭痛,，鼻塞，便秘,，數(shù)字血管痙攣,，生動的夢（vivid dreams），噩夢,，焦慮和抑郁,。明智的做法是應(yīng)避免服用卡麥角林的患者精神錯亂，給抑郁癥患者開處方時要小心,。有報道在一些用卡麥角林治療的高泌乳素血癥患者中有沖動控制障礙,。此外，曾用于治療帕金森病的高劑量卡麥角林與心臟瓣膜病變有關(guān),。這種現(xiàn)象可能是心內(nèi)膜激活血清素(5HT2B)受體的結(jié)果,，導(dǎo)致瓣膜纖維化。然而,大多數(shù)研究建議卡麥角林治療(至少是用于治療高泌乳素血癥的典型劑量)則沒有表現(xiàn)出與明顯的心臟瓣膜病變相關(guān),。

帕瑞肽和長效釋放帕瑞肽（Pasireotide LAR）激活多個生長抑素受體(SSTR)亞型,，包括SSTR1、SSTR2,、SSTR3,、SSTR5。有認(rèn)為它們的有效性取決于SSTR2和SSTR5的激活,，這些受體在大多數(shù)促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤中表達(dá),。帕瑞肽治療引起162例庫欣病患者中約21%的患者24小時尿游離皮質(zhì)醇（UFC）正常化,。帕瑞肽還可以控制以深夜唾液皮質(zhì)醇水平測得的皮質(zhì)醇的谷值（nadir cortisol levels, as measured by late-night salivary cortisol）,。在另一項對150例庫欣病患者的研究中，約40%接受帕瑞肽治療的患者24小時尿游離皮質(zhì)醇正常,。有報道用這些藥物治療的病人臨床狀況,，包括體重、血壓和血脂改善,。腫瘤體積縮小也可能發(fā)生帕瑞肽,。兩個藥物均被FDA和EMA批準(zhǔn)用于有持續(xù)存在的皮質(zhì)醇增多癥或在TSS術(shù)后復(fù)發(fā)或不能接受垂體手術(shù)的庫欣病患者,。帕瑞肽和長效釋放的帕瑞肽（pasireotide LAR）與第一代生長抑素受體激動劑(奧曲肽)同樣有幾個副作用，包括腹瀉,、消化不良,、惡心，膽石癥和轉(zhuǎn)氨酶升高,。也可發(fā)生腎上腺功能減退,，脫發(fā)，維生素B12缺乏和無癥狀竇性心動過緩,。高血糖和糖尿病常發(fā)生于(70-80%)接受帕瑞肽和長效釋放的帕瑞肽（pasireotide LAR）治療的患者中,。這些患者，(通過抑制胃腸道中腸促胰島素肽的表達(dá),，通常刺激食物依賴的胰島素分泌)直接和間接抑制胰島素分泌,。二甲雙胍（Metformin）,是以腸促胰島素為基礎(chǔ)的療法，對高血糖癥和用帕瑞肽治或長效釋放帕瑞肽療的患者的糖尿病,，建議用胰島素治療,。

聯(lián)合治療對嚴(yán)重的皮質(zhì)醇增多癥患者有效，包括帕瑞肽與卡麥角林,、酮康唑聯(lián)合用藥,，但是還需要更多的數(shù)據(jù)來完全確定這種療法的作用、風(fēng)險和好處,。

幾種主要起抑制ACTH分泌或其他旨在減少ACTH作用的藥物正在研發(fā)中,，包括吉非替尼（gefitinib），維甲酸(retinoic acid),，水飛薊賓（silibinin）和r-roscovitine,。吉非替尼是一種阻止表皮生長因子受體(EGFR)信號介導(dǎo)的酪氨酸激酶抑制劑，目前正在研究作為庫欣病的潛在治療手段,。最近的研究已經(jīng)確認(rèn)存在體細(xì)胞(somatic）,，在30-60%的促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腺瘤中激活泛素特異性蛋白酶8(USP8)基因。這些突變導(dǎo)致靶向蛋白酶體介導(dǎo)的降解的蛋白的去泛素化增加,，因此能讓包括EGFR的幾個信號分子在細(xì)胞膜上的再循環(huán)增加,。反過來，EGFR可以刺激促腎上腺皮質(zhì)激素分泌,。吉非替尼對含有USP8基因突變的腫瘤特別有效尚有待證實。在庫欣病和USP8突變患者中應(yīng)用的吉非替尼2期研究正在進(jìn)行,。臨床前研究中維甲酸抑制ACTH分泌與腫瘤生長,。在小型研究中，異維甲酸,，作為13順式維甲酸異構(gòu)體,，能控制約25%患者的皮質(zhì)醇增多癥,。R-roscovitine抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶2和細(xì)胞周期蛋白E，在動物研究中減少ACTH分泌和腫瘤生長,。一個對庫欣病的r-oscovitine2期研究正在進(jìn)行中,。水飛薊賓（Silibinin）與熱休克蛋白90結(jié)合，導(dǎo)致其與糖皮質(zhì)激素受體（GR）分離,。在體外和動物研究中均很有前途,，但目前還沒有相關(guān)的人體數(shù)據(jù)。

糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑

糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑抑制皮質(zhì)醇通過其同源受體介導(dǎo)的活動,，但對皮質(zhì)醇激活的鹽皮質(zhì)激素受體（MR）無影響,。米非司酮（Mifepristone）目前是只在庫欣病（CD）患者中可用的藥物,。米非司酮經(jīng)FDA和EMA批準(zhǔn)在有手術(shù)失敗或不能手術(shù)庫欣綜合征（CS）的高血糖癥患者中,，（不考慮病因）使用。在一項研究中,，50例庫欣綜合征（CS）患者,，大部分患者患有庫欣病，米非司酮治療能改善29例患者中的60%的在進(jìn)入研究時合并有糖尿病或高血糖的血糖,，21例在基線伴有高血壓的患者中38%的血壓有顯著下降,。87%的受試者被觀察到有整體臨床狀況的改善。接受米非司酮治療,，缺乏明確的腫瘤進(jìn)展的證據(jù)的庫欣病患者的皮質(zhì)醇和ACTH水平明顯增加,。因此,在治療中監(jiān)測血清皮質(zhì)醇，24小時尿游離皮質(zhì)醇（UFC）和深夜唾液皮質(zhì)醇（LNSC）水平?jīng)]有治療價值,，需要密切臨床監(jiān)測確立有效性并檢測可能出現(xiàn)的腎上腺功能減退,。值得注意的是,服用米非司酮后治療時出現(xiàn)腎上腺功能不全的患者的血清皮質(zhì)醇水平并不低；必須進(jìn)行臨床診斷,。有癥狀的腎上腺功能減退癥患者至少需要暫時中斷治療,，可經(jīng)幾天內(nèi)較大劑量的地塞米松給藥搶救。與米非司酮治療相關(guān)的不良反應(yīng)包括由于鹽皮質(zhì)激素受體內(nèi)源性皮質(zhì)醇的無對抗激活而引起的,，包括高血壓和低鉀血癥,。需要謹(jǐn)慎監(jiān)測鉀離子水平，可能需要對接受治療的患者大劑量補(bǔ)充鉀和/或安替舒通(spironolactone)維持正常血鉀(normokalaemia),。米非司酮也有孕激素受體拮抗劑的作用,，因此可能引起子宮內(nèi)膜增厚，子宮出血,，并將終止妊娠,。然而,接受米非司酮治療的患者中未見有癌前子宮內(nèi)膜增生的報道。疲勞,、頭痛,、惡心和血清脂質(zhì)和促甲狀腺素水平可的逆性異常也有報道,。米非司酮可抑制幾種肝臟酶，是它通過相同的酶途徑與其他藥物代謝時具有藥物與藥物相互作用的巨大潛力的原因,，所以在使用米非司酮前回顧患者所有服用的藥物治療是很重要的,。

Relacorilant是一種正在研究的不與黃體酮受體相互作用的糖皮質(zhì)激素受體(GR)拮抗劑,因此缺乏對子宮內(nèi)膜的不利影響。Relacorilant是目前正在研究作為一種庫欣綜合征（CS ）/庫欣病(CD)的潛在治療,。在一項32例庫欣綜合征(包括庫欣病)患者的2期研究中,，有報道血壓和葡萄糖水平也會改善。Relacorilant的3期研究正在進(jìn)行中,。

雙側(cè)腎上腺切除術(shù)

目前考慮將雙側(cè)腎上腺切除術(shù)（BA）作為TSS術(shù)后有持續(xù)性或復(fù)發(fā)性皮質(zhì)醇增多癥患者的治療選項,。值得注意的是，BA可迅速控制皮質(zhì)醇增多癥,，且特別有助于對藥物治療沒有充分反應(yīng)的,，有嚴(yán)重的癥狀性的皮質(zhì)醇增多癥患者。還應(yīng)該指出的是,，選擇雙側(cè)腎上腺切除術(shù)可能是根據(jù)患者迫切希望迅速解決皮質(zhì)醇增多癥或與放射治療(RT)相關(guān)的潛在的不良事件,，包括那些計劃懷孕的女性。

目前,，雙側(cè)腎上腺切除術(shù)（BA）幾乎都是通過腹腔鏡進(jìn)行的,，并發(fā)癥發(fā)生率較低。絕大多數(shù)情況下,，雙側(cè)腎上腺切除術(shù)（BA）會帶來永久性地解決皮質(zhì)醇增多癥,，只有少數(shù)例外的異位腎上腺組織患者。然而,腎上腺也可導(dǎo)致永久性原發(fā)性腎上腺功能不全,。以及隨之而來的需要終身糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素的替代,。另外，雙側(cè)腎上腺切除術(shù)（BA）與后續(xù)的(約50%接受雙側(cè)腎上腺切除術(shù)治療的患者)促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腫瘤進(jìn)展有關(guān),，這些患者中,，(8-20%接受雙側(cè)腎上腺切除術(shù)治療的患者)可能進(jìn)展出現(xiàn)Nelson綜合癥。在這些患者中,，腫瘤生長可引起腫塊占位效應(yīng),，且促腎上腺皮質(zhì)激素水平逐漸升高，導(dǎo)致皮膚色素沉著過度,。垂體手術(shù)和放射治療（RT）是發(fā)生Nelson綜合征患者的治療選擇,。此外,有報道長效帕瑞肽(pasireotide LAR)和卡麥角林(cabergoline)會降低血漿促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）水平和縮小Nelson綜合征孤立病例的腫瘤體積。

總結(jié)

庫欣病患者的診治是復(fù)雜的,，經(jīng)常需要在神經(jīng)外科,、內(nèi)分泌科、放射腫瘤科和神經(jīng)腫瘤科專家之間仔細(xì)地協(xié)調(diào),。同時,，經(jīng)蝶垂體瘤手術(shù)（TSS）是治療庫欣病的主要手段，放射治療結(jié)合間斷的藥物治療和雙側(cè)腎上腺切除術(shù)是TSS術(shù)后持續(xù)性或復(fù)發(fā)性庫欣病患者重要的治療選項,。隨著時間的推移,，庫欣病患者的預(yù)后得到改善，更有利于患者達(dá)到緩解,。然而,一些研究提示即使庫欣病患者處于緩解中,，他們仍存在高于一般人群的死亡風(fēng)險。可以期待隨著我們對促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞垂體腫瘤的分子病理學(xué)的認(rèn)識,，對于這種潛在的嚴(yán)重情況,，會進(jìn)一步研發(fā)出新的、更有效的治療方法,。