|
吳一龍教授盤點(diǎn)2020 ASCO肺癌免疫治療進(jìn)展 研究一（摘要號9008）：帕博利珠單抗 含鉑雙藥化療和放療作為不可切除的局部晚期III期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）一線治療的II期研究：KEYNOTE-799 患者接受至少17個周期的帕博利珠單抗200 mg Q3W治療,。在第2-3個周期接受標(biāo)準(zhǔn)胸部放射治療（總計(jì)60 Gy ,，每天2-Gy,，30天）,，隊(duì)列A（112例患者）第1個周期同步接受研究者選擇的紫杉醇200 mg/m2 卡鉑AUC 6 Q3W，第2-3周期為紫杉醇45 mg/m2 卡鉑AUC 2 QW治療；隊(duì)列B（73例患者）1-3個周期接受順鉑75 mg/m2 培美曲塞500 mg/m2 Q3W（僅非鱗狀細(xì)胞癌患者）治療,。主要研究終點(diǎn)為客觀緩解率（ORR）和≥3級肺炎發(fā)生率,。 圖1 KEYNOTE-799研究設(shè)計(jì) 結(jié)果顯示，截至2020年1月3日,，A組B組中位隨訪時間分別為8.3個月（0.7-14.0）和5.8個月（0.2-13.7）,。A組ORR為67.0%（90%CI，58.9% -74.3%）,，B組為56.6%（44.4% -68.2%）,。≥3級肺炎發(fā)生率A組為9例（8.0%,；90%CI,，4.3% -13.6%），B組為4例（5.5%,；90%CI,，1.9% -12.1%）。3級以上治療相關(guān)不良事件A組為72例（64.3%）,，B組為30例（41.1%）,。 結(jié)論：帕博利珠單抗 CCRT在不可切除的局部晚期III期NSCLC的患者中顯示出良好的抗腫瘤活性，且毒性未超出預(yù)期,。 研究二（摘要號9016）：SAKK 16/14: 在新輔助化療方案中加入PD-L1抑制劑度伐利尤單抗治療IIIA（N2）期NSCLC患者：一項(xiàng)多中心單臂II期試驗(yàn) 研究納入了68例可切除的IIIA期NSCLC患者（T1-3N2-M0）,，新輔助治療方案包括3個周期的順鉑100 mg/m2和多西紫杉醇85 mg/m2 q3w，隨后2個周期的度伐利尤單抗750 mg q2w,。術(shù)后繼續(xù)應(yīng)用度伐利尤單抗q2w治療持續(xù)1年,。研究的主要終點(diǎn)是1年的無事件生存期（EFS）。 圖2 SAKK 16/14實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) 結(jié)果在67例可評估的患者中,，臨床分期T1,、T2、T3者分別占22.4%,、49.3%和28.4%,。81.1%的患者接受了切除術(shù)。新輔助化療后影像學(xué)應(yīng)答率為44.8%（95% CI 32.6 -57.4）,，新輔助免疫治療組為59.7%（95% CI 46.4 -71.9）,。1年EFS為73.3%（90% CI 62.5-81.4）。 結(jié)論：在圍手術(shù)期標(biāo)準(zhǔn)的cis/doc治療方案中加入度伐利尤單抗是安全的,，并獲得了明顯高于單純化療的高應(yīng)答率和令人鼓舞的1年EFS率,。 吳一龍教授點(diǎn)評：近年來，在早期及局部晚期NSCLC領(lǐng)域,，PACIFIC研究是免疫治療唯一的III期臨床試驗(yàn),，在同期放化療后，使用免疫治療鞏固維持，這已成為標(biāo)準(zhǔn)的治療模式,。PACIFIC的治療模式是先采取同步放化療后,，才使用免疫治療，因此,，我們會思考是否能將該模式稍微改變一下,，將免疫治療放在更前面的位置，而不是放在完成同步放化療后,，從而誕生了KEYNOTE-799研究。該研究的主要特點(diǎn)是將免疫治療與放化療同步,，探索其療效和安全性,。盡管研究為II期臨床試驗(yàn)，得出的結(jié)論尚不足以改變臨床實(shí)踐,；但值得一提的是KEYNOTE-799研究結(jié)果表明免疫同步放化療是可行的，療效尚可,，毒性亦可接受,，為我們提供了一種可行的治療方案。未來繼續(xù)探索這部分患者的治療時,，可避免多種治療方案的疊加,，應(yīng)考慮更簡單的初始化療聯(lián)合免疫治療，隨后增加局部治療的方案,，簡單易行的同時,，患者的接受度也會更好。 由北歐牽頭的SAKK 16/14研究對象為潛在可手術(shù)切除的III期非小細(xì)胞肺癌患者,，研究發(fā)現(xiàn)提前使用化療加上免疫治療較過去單用化療可獲得比較好的效果,，證實(shí)了這一方案的可行性，該研究同樣為II期臨床試驗(yàn),。未來,，亟需開展III期研究確定新輔助免疫治療的療效，為臨床實(shí)踐提供更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù),。 研究一（摘要號9582）：KEYNOTE-189的最終分析：培美曲塞和鉑類化療聯(lián)合或不聯(lián)合帕博利珠單抗治療初治的轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC 截止2019年5月20日，中位隨訪31.0（26.5-38.8）個月,。帕博利珠單抗聯(lián)合化療組與安慰劑聯(lián)合化療組中位總生存（OS）分別為22.0個月(95%CI：19.5~24.5)及10.6個月（95%CI：8.7~13.6),，HR=0.56（95%CI：0.46~0.69），中位無進(jìn)展生存（PFS）分別為9.0個月（8.1~10.4）及4.9個月（4.7~5.5）,，HR=0.49（95%CI：0.41~0.59）,，2年OS率分為45.7%和27.3%,，2年P(guān)FS率分為22.0%和3.4%。ORR分別為48.3%和19.9%,。帕博利珠單抗聯(lián)合化療組中，56例患者完成了35個周期帕博利珠單抗治療,，其ORR為85.7%[4例完全緩解（CR）,，44例部分緩解（PR）及8例疾病穩(wěn)定（SD）]，未達(dá)到中位OS,。帕博利珠聯(lián)合化療組和單純化療組分別有292（72.1%）,、135（66.8%）例患者發(fā)生了3-5級不良反應(yīng)。 圖3 KEYNOTE-189研究OS和PFS結(jié)果 結(jié)論：帕博利珠單抗聯(lián)合化療組與安慰劑聯(lián)合化療組相比,，前者OS,、PFS、ORR和PFS2的療效持續(xù)改善且毒性可控,。該結(jié)果支持帕博利珠單抗 化療作為轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC患者標(biāo)準(zhǔn)一線治療,。 研究二（摘要9500）：納武利尤單抗 ipilimumab對比含鉑雙藥化療作為晚期NSCLC一線治療：CheckMate 227研究第1部分的三年更新數(shù)據(jù) 在中位隨訪43.1個月后，與化療組相比,，PD-L1≥1%的患者繼續(xù)從納武利尤單抗 ipilimumab（NIVO IPI）治療中獲益（HR:0.79,；95%CI：0.67 –0.93）；3年OS率分別為33%（NIVO IPI組）,、29%（NIVO組）和22%（化療組）,。第3年的無疾病進(jìn)展率分別為18%、12%和4%,。NIVO IPI組對比化療組,，PD-L1≥1%且在6個月時獲得CR/PR的患者有更長的后續(xù)OS；在6個月時獲得SD或疾病進(jìn)展（PD）的患者,，后續(xù)OS在各治療組之間相似,。任何級別和3-4級治療相關(guān)不良事件在NIVO IPI組分別為77%和33%，化療組為82%和36%,。 圖4 Checkmate 227研究3年OS結(jié)果 結(jié)論： NIVO IPI一線治療NSCLC患者持續(xù)和長期的OS獲益優(yōu)于化療,。與化療相比，PD-L1≥1%患者在NIVO IPI治療6個月時獲得CR/PR,，對后續(xù)的OS有顯著的益處,。未發(fā)現(xiàn)NIVO IPI組新的安全問題。 研究三（摘要9501）：納武利尤單抗 ipilimumab 2個周期含鉑雙藥化療與4個周期化療作為IV期/復(fù)發(fā)性NSCLC的一線治療比較：CheckMate 9LA 圖5 Checkmate 9LA研究設(shè)計(jì) 在預(yù)先計(jì)劃的中期分析（最少隨訪8.1個月）中,，與單純化療相比,，NIVO IPI 化療組的OS明顯延長（HR 0.69，96.71%CI:0.55 –0.87,；P=0.0006）,；PFS,、ORR明顯改善。更長的隨訪（最少12.7個月）結(jié)果顯示,，與單純化療相比,，NIVO IPI 化療持續(xù)獲得更長的OS，中位OS為15.6對10.9個月（HR 0.66,，95%CI:0.55 –0.80）,。NIVO IPI 化療組治療相關(guān)3-4級不良事件為47%，單純化療組為38%,。 結(jié)論：CheckMate 9LA研究達(dá)到其主要終點(diǎn),，與單純化療（4個周期）相比，NIVO IPI 有限療程化療一線治療可顯著改善NSCLC患者OS,。 吳一龍教授點(diǎn)評：免疫治療現(xiàn)已成為晚期NSCLC一線治療的基石，此次三項(xiàng)研究結(jié)果的更新更是夯實(shí)了其不可或缺的重要地位,。KEYNOTE-189研究公布的最終隨訪結(jié)果顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組與安慰劑聯(lián)合化療組相比兩年OS率幾乎翻倍（2年OS率分別為45.7%和27.3%）,，中位OS分別為22.0個月和10.6個月,，前者PFS、ORR和PFS2持續(xù)獲益且毒性可控,，由此可見,，KEYNOTE-189的治療方案仍然是目前的標(biāo)準(zhǔn)治療,。 CheckMate 227和CheckMate 9LA兩項(xiàng)研究,，本次公布的227研究是PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑的雙免疫治療，9LA在227的基礎(chǔ)上增加了化療,，我們可以看到免疫聯(lián)合化療,、雙免疫聯(lián)合、雙免聯(lián)合化療對比單純化療,，均提高了總生存,，也就是說，凡是有免疫治療的方案,，總生存都是得到改善的,，這兩個研究再次驗(yàn)證了免疫治療的基石地位。那么是否可以在一線治療中去除化療呢,？目前我們還沒這樣的依據(jù),。在CheckMate 227研究中，PD-L1表達(dá)陰性的患者接受雙免疫聯(lián)合未使用化療的那一組療效不錯,，遺憾的是,，由于設(shè)計(jì)復(fù)雜,，研究最終未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且未預(yù)設(shè)這樣的主要終點(diǎn)（PD-L1陰性人群）,，因此,，該方案尚未獲得批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床。因此,，能否在一線治療中完全去除化療,，仍需更多研究去探索。 目前,，晚期NSCLC一線治療存在多種免疫治療方案,，我們應(yīng)該如何選擇,？在今年的中國肺癌高峰論壇上,，我們提出了建立有效的評判標(biāo)準(zhǔn)——CTONG標(biāo)準(zhǔn)，包括以下四方面：第一是治療的有效性,，不同于其他標(biāo)準(zhǔn),，我們認(rèn)為不僅需要考慮治療目前的有效性，還要分析第一方案失敗后后續(xù)治療的有效性,；第二是安全性,，治療的毒副作用以及是否會導(dǎo)致調(diào)整劑量或治療中斷；第三是生存質(zhì)量,，在傳統(tǒng)的生活質(zhì)量評分基礎(chǔ)上,，還要看患者在治療過程中是否有足夠長的休息時間，即所謂的治療“空窗期”,，治療的“空窗期”實(shí)際上是越長越好，無需持續(xù)治療是最好的,；第四是醫(yī)保政策和補(bǔ)償機(jī)制的覆蓋,。目前幾項(xiàng)免疫治療均未納入我國醫(yī)保藥品目錄，但或多或少有部分免費(fèi)治療補(bǔ)償機(jī)制,，因此,，臨床實(shí)踐中選擇治療方案時重點(diǎn)關(guān)注的是有效性和安全性,。在有效性方面,，現(xiàn)有的研究結(jié)果中KEYNOTE-189療效尚未被超越，安全性也優(yōu)于其他研究,，所以KEYNOTE-189研究仍是領(lǐng)域內(nèi)的一個標(biāo)桿,。而在免疫治療的基礎(chǔ)上再加上免疫治療或其他治療方式，可能會增加副作用,。 前路漫漫,，拭目以待——廣泛期小細(xì)胞肺癌研究進(jìn)展 研究一（摘要9002）：度伐利尤單抗 tremelimumab 鉑類-依托泊苷在廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）中的一線應(yīng)用：CASPIAN III期研究的最新結(jié)果 研究隨機(jī)分為D EP,，D T EP和EP組,。截至2020年1月27日，中位隨訪25.1個月,。D EP組繼續(xù)顯示優(yōu)于EP組的OS,，HR 0.75（95％CI 0.62-0.91；標(biāo)稱P=0.0032）,；中位OS分別為12.9和10.5個月,。D EP組2年生存率為22.2％，而EP組為14.4％,。D T EP組較EP組改善了OS,，但是根據(jù)預(yù)先設(shè)定，并沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,；中位OS為10.4個月,，2年生存率為23.4％。3/4級全因不良反應(yīng)的發(fā)生率在D EP,，D T EP和EP組分別為62.3％,、70.3％和62.8％。 圖6 CASPIAN研究OS結(jié)果 結(jié)論：在EP方案加入度伐利尤單抗繼續(xù)顯示出OS的改善,，進(jìn)一步支持了該方案可作為新的ES-SCLC一線治療,，同時也提供了鉑類選擇的靈活性。在這部分患者中,，增加T并不能帶來更多獲益,。 研究二（摘要9001）：KEYNOTE-604: 帕博利珠單抗或安慰劑加依托泊苷和鉑類一線治療ES-SCLC的研究 圖7 KEYNOTE-604研究設(shè)計(jì) 453例既往未經(jīng)治療的ES-SCLC患者和未經(jīng)治療的CNS轉(zhuǎn)移患者，按1:1隨機(jī)分為帕博利珠單抗 EP組（223/228例）和安慰劑 EP組（223/225例）,。在帕博利珠單抗 EP組中,，更多的患者存在基線腦轉(zhuǎn)移（14%對10%）。在第二次中期分析（中位隨訪13.5個月）時,，帕博利珠單抗 EP組顯著改善了ITT人群的PFS[HR 0.75（95% CI 0.61-0.91）,，P=0.0023；中位4.5對4.3個月],。在最終分析（中位隨訪21.6個月）時,，帕博利珠單抗 EP治療延長了ITT人群的OS，但未達(dá)到顯著性閾值（HR 0.80,，95% CI 0.64-0.98,，P=0.0164）；中位OS分別為10.8 對 9.7個月,。帕博利珠單抗 EP組的ORR為71%,，安慰劑 EP組為62%,；中位緩解持續(xù)時間（DOR）為4.2和3.7個月。在post hoc分析中,，實(shí)際治療人群P 值為0.0124 (HR 0.78,，95% CI 0.63-0.97)，小于顯著性閾值（0.0128）,。觀察到的不良事件與預(yù)期一致,。 圖8 KEYNOTE-604研究ITT及As Treated OS結(jié)果 結(jié)論：帕博利珠單抗 EP作為ES-SCLC患者的一線治療方案，與安慰劑 EP相比,，能顯著改善PFS和延長OS,，未發(fā)現(xiàn)意外毒性反應(yīng)。這些數(shù)據(jù)支持含帕博利珠單抗方案治療ES-SCLC的益處,。 吳一龍教授點(diǎn)評：去年在SCLC領(lǐng)域IMPOWER133和CASPIAN兩項(xiàng)研究,，證實(shí)了PD-L1抑制劑聯(lián)合化療的療效和安全性，因此美國食品藥物管理局（FDA）和國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）都批準(zhǔn)了PD-L1抑制劑聯(lián)合化療作為SCLC一線的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,。今年公布的KEYNOTE-604研究意在探索PD-1抑制劑的作用,。KEYNOTE-604研究設(shè)計(jì)較為復(fù)雜,，兩次中期分析導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)學(xué)上P值的減少,，最后研究需要OS P值達(dá)到0.0128才有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，遺憾的是最終OS P值為0.0164,。目前看來,，PD-L1抑制劑聯(lián)合化療仍然是SCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，期待未來更多臨床試驗(yàn)的開展探索PD-1在該領(lǐng)域的價值,。 |
|
|
