21 L858R突變晚期NSCLC的循證盤點

遼寧省腫瘤醫(yī)院孫楠教授就21 L858R的分子特點,、臨床特點和結(jié)局及21 L858R治療的RCT和RWE的循證證據(jù)進(jìn)行了分享。相對于高加索人種,，亞洲人群21 L858R突變占比更高,，高達(dá)41.1%。通過一二三代EGFR-TKI對HER信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的抑制情況來看,，二代EGFR-TKI阿法替尼和達(dá)可替尼是一種泛HER抑制劑,，對HER信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的抑制更加完全，可同時對EGFR,、HER2,、HER4提供長效抑制作用。

遼寧省腫瘤醫(yī)院孫楠教授

在ARCHER 1050研究中,，達(dá)可替尼在21 L858R突變?nèi)巳褐衜OS達(dá)32.5個月,，較一代TKI延長9.3個月，降低死亡風(fēng)險34%,，通過針對21 L858R突變亞組橫向薈萃分析發(fā)現(xiàn),，達(dá)可替尼在一二三代EGFR-TKI中單藥表現(xiàn)最優(yōu)。在聯(lián)合用藥方面,，雖然A+T和T+C方案較EGFR-TKI單藥治療的PFS顯著延長,，但AE增加明顯，而且OS是否能獲益仍需更多的臨床數(shù)據(jù)來進(jìn)行驗證,。而從真實世界研究表現(xiàn)來看,，達(dá)可替尼在二代EGFR-TKI中PFS和OS表現(xiàn)也優(yōu)于阿法替尼。在兼顧療效,、安全性,、生存質(zhì)量和經(jīng)濟(jì)方面考量的CTONG評分系統(tǒng)中，達(dá)可替尼得分1.4分,，遠(yuǎn)高于三代EGFR-TKI藥物奧希替尼的0.6分,，由此也可以證明21 L858R突變NSCLC一線治療中達(dá)可替尼表現(xiàn)優(yōu)異。

Q & A

TOPIC 1：EGFR突變（尤其是21 L858R突變）合并其他變異,，包括一些常見共突變,、TP53,、MET等，還可能合并其他生物標(biāo)記物,，如PD-L1表達(dá)異常,。對于此類患者,，應(yīng)如何優(yōu)化治療策略?

崔巍教授：從ARCHER 1050臨床研究看,，達(dá)可替尼在21 L858R突變上獲得了OS和PFS雙獲益的二代EGFR-TKI藥物。作為一個泛HER抑制劑,，達(dá)可替尼可與靶點不可逆的共價結(jié)合,，對整體HER信號通路抑制更加完全，作用更強(qiáng),，療效更好,。對于21 L858R突變存在合并PD-L1高表達(dá)的患者，因PD-L1表達(dá)不影響一線EGFR-TKI療效,，因此對于這部分患者采用聯(lián)合化療或者聯(lián)合血管靶向藥物進(jìn)行三聯(lián)或四聯(lián)組合治療,。

高媛教授：在呼吸科，21 L858R突變的NSCLC患者多年齡偏大且伴有胸水,，這些患者多合并TP53,、Rb突變。相較于一代和三代的EGFR-TKI藥物,，達(dá)可替尼對突變的抑制也更敏感,，患者耐受性更好，是一個非常好的長生存治療方案選擇,。

PD-L1高表達(dá)是EGFR-TKI原發(fā)耐藥的原因,，晚期驅(qū)動基因陽性NSCLC免疫治療專家共識（2022版）中指出，EGFR突變的患者即使存在PD-L1高表達(dá),，也首選進(jìn)行EGFR-TKI藥物治療,。

田宏教授：對于PD-L1高表達(dá)人群如果存在EGFR-TKI通路突變，先采取靶向治療,，在靶向治療無效的情況下選擇免疫治療,。從患者的OS獲益上來看，達(dá)可替尼優(yōu)于三代EGFR-TKI藥物,。

TOPIC 2：21 L858R患者的預(yù)后更差,，生存期更短，如何實現(xiàn)更長生存的“終極難題”,？

崔巍教授：EGFR-TKI藥物的應(yīng)用需要進(jìn)行排兵布陣,，才能為患者帶來更長生存。聯(lián)合用藥時應(yīng)從聯(lián)合用藥的AE,、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)等因素去考量,。從ARCHER 1050研究中可以看出,，達(dá)可替尼在單藥和聯(lián)合用藥方面的OS表現(xiàn)均較優(yōu)異，而且達(dá)可替尼作為一線首選方案也可以為患者爭取后續(xù)的三代EGFR-TKI藥物治療機(jī)會,。

田宏教授：一二代EGFR-TKI應(yīng)用后約有30-40%患者出現(xiàn)T790M突變,，耐藥后可選擇三代EGFR-TKI。從臨床醫(yī)生的角度來說,，應(yīng)將更多的關(guān)注點放在延長腫瘤患者OS上,，以此為基礎(chǔ)選擇最優(yōu)化組合，為患者制定個體化方案,。

TOPIC 3：EGFR-TKI藥物常見的不良反應(yīng)及應(yīng)對措施

崔巍教授：皮疹,、腹瀉、甲溝炎是EGFR-TKI藥物常見的不良反應(yīng),，但一二三代EGFR-TKI藥物不良反應(yīng)譜不盡相同,。一代EGFR-TKI藥物更常見的不良反應(yīng)是藥物性肝損傷和間質(zhì)性肺炎；二代EGFR-TKI藥物主要的不良反應(yīng)是皮疹,、腹瀉,、甲溝炎；三代EGFR-TKI藥物的皮疹,、腹瀉和甲溝炎等不良反應(yīng)明顯較低,，但是心肌毒性以及血液學(xué)毒性應(yīng)該給予更多關(guān)注。

高媛教授：二代EGFR-TKI藥物達(dá)可替尼的肝毒性,、心血管毒性,、間質(zhì)肺病發(fā)生率比較低，安全性較好,。三代EGFR TKI藥物奧希替尼的心臟毒性應(yīng)該給予更多關(guān)注,。EGFR-TKI藥物治療出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎的情況下建議進(jìn)行氣管鏡檢查和灌洗，對于進(jìn)展迅速的間質(zhì)性肺炎,，可進(jìn)行氣管鏡下標(biāo)本病原學(xué)檢查,。尼達(dá)尼布或吡非尼酮可為患者帶來一定獲益。對于EGFR-TKI藥物治療期間引發(fā)的間質(zhì)性肺病,，還是應(yīng)該早期發(fā)現(xiàn)風(fēng)險人群,，定期隨訪復(fù)查CT。