PD-1及其配體PD-L1抑制劑是EGFR或ALK突變敏感陰性轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的有效治療藥物,。目前FDA已批準(zhǔn)帕博利珠單抗（pembrolizumab，Merck公司,，商品名Keytruda,，俗稱K藥）、nivolumab（BMS公司,，商品名Opdivo,，俗稱O藥）以及 atezolizumab（Genentech公司，商品名Tecentriq,，俗稱T藥）用于治療二線治療NSCLC,。

TPS（tumor proportion score）指腫瘤細(xì)胞中染色陽性的細(xì)胞比例。對于PD-L1染色TPS為50%或更高的NSCLC患者,，pembrolizumab取代化療作為一線治療的首選。然而，TPS為50%及以上的患者只占NSCLC患者的一小部分,。由于NSCLC患者在疾病進(jìn)展過程中可以迅速惡化,，只有不到一半的晚期NSCLC患者能夠接受到二線免疫治療。

一線化療方案中加入PD-1或PD-L1抑制劑組合方案,，可以提高患者治療響應(yīng)率,，延長生存。究其根源可能是細(xì)胞毒性化療藥物潛在的免疫原性作用（如腫瘤細(xì)胞破壞后增加抗原呈遞樹突狀細(xì)胞的潛力,、降低骨髓來源的抑制免疫應(yīng)答細(xì)胞活性,、細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的比例、阻斷STAT6信號通路增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞活性）,，通過PD-1抑制劑的調(diào)節(jié),，使免疫響應(yīng)得以增強(qiáng)。

一項(xiàng)早期的II期臨床試驗(yàn)（KEYNOTE-021）結(jié)果顯示在卡鉑 培美曲塞為基準(zhǔn)化療方案上加載帕博利珠單抗,，能夠顯著提高患者的緩解率率和無進(jìn)展生存PFS,。KEYNOTE-189是在此基礎(chǔ)上開展的一項(xiàng)國際多中心雙盲、安慰劑對照III期臨床試驗(yàn),，目的是比較在以培美曲塞 鉑類為基準(zhǔn)化療方案的基礎(chǔ)上,，是否增加帕博利珠單抗對于治療任意PD-L1表達(dá)水平的非鱗NSCLC患者的療效和安全性。

年滿18周歲以上,，經(jīng)病理確認(rèn)的轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC,，且EGFR或ALK突變敏感陰性；之前未針對轉(zhuǎn)移性疾病接受過系統(tǒng)化療,；ECOG評分0分或1分,；至少存在1處可以通過RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)判定的病變；并可以提供用于檢測PD-L1狀態(tài)的標(biāo)本,。排除有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移癥狀,；有需要使用糖皮質(zhì)激素治療的非感染性肺炎史；有自身免疫性疾病,，或接受過全身免疫抑制治療的患者,。由發(fā)生肺炎的危險性增加，在過去6個月接受肺部放療超過30 Gy的病人也被排除在外,。

入組患者按照2:1的比例被隨機(jī)分配到加載帕博利珠單抗或生理鹽水組,，劑量和用法為固定200mg劑量每三周靜脈注射方案，最多可治療35個療程,。隨機(jī)化通過基于語音或Web的中央隨機(jī)化系統(tǒng)實(shí)施,。分層控制因素包括PD-L1狀態(tài)（TPS≥1% vs <1%）、鉑類藥物（順鉑vs.卡鉑）和吸煙狀態(tài)（從不 vs 吸煙或有吸煙史）,。

根據(jù)主治醫(yī)生的選擇,，兩組患者需接受4個療程的卡鉑（AUC每分鐘5毫克）或順鉑75 mg /m2,，同時聯(lián)合培美曲塞500 mg / m2，每3周一個療程,。隨后兩組接受培美曲塞的維持治療,。

兩個主要評價指標(biāo)為OS和PFS。次要評價指標(biāo)包括緩解率（CR PR）,、緩解時間（自PR或CR起,，至下一次進(jìn)展或死亡的時間），及安全性指標(biāo),。緩解率和緩解持續(xù)時間由獨(dú)立的盲態(tài)放射學(xué)評審委員會進(jìn)行評價,。探索性分析包括PD-L1表達(dá)對于患者療效和患者自己報(bào)告的結(jié)局的影響。

預(yù)計(jì)入組570人,，進(jìn)行2次期中分析和一次最終分析,。首次期中分析計(jì)劃在入組完成時進(jìn)行，此時預(yù)計(jì)約有370例PFS事件數(shù),，預(yù)計(jì)約有242例OS事件數(shù),。

截止2017年11月8日入組完成時，實(shí)際共發(fā)生PFS事件數(shù)410例,，OS事件數(shù)235例,。基于這些觀察到的事件數(shù),，多重調(diào)整的單側(cè)一類檢驗(yàn)水準(zhǔn)α在首次期中分析中對PFS和OS分別設(shè)定為0.00559和0.00128,。結(jié)果于2018年1月10經(jīng)外部獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會審核后，宣布在首次期中分析時就已滿足設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn),。本論文主要報(bào)道首次期中分析的結(jié)果,。但本研究目前仍在進(jìn)行中，以期得到更長時間隨訪的結(jié)果,。

來自16個國家126個中心的965名患者進(jìn)行篩選入組,。在2016年2月26日至2017年3月6期間，共計(jì)有來自118個中心的616例患者滿足條件入組并進(jìn)行隨機(jī)化,，其中帕博利珠單抗 化療（“pemb組”）410例,；安慰劑 化療（“安慰劑組”）206例。pemb組中有405人接受了至少一次聯(lián)合治療,，82.5%的患者接受了計(jì)劃的4個周期的治療,，76.5%的治療患者接受5個周期以上的治療；安慰劑組中有202人接受了至少一次聯(lián)合治療,，74.3%的患者接受了計(jì)劃的4個周期的治療,，66.8%的患者接受了5個周期以上的培美曲塞治療。88.1%的患者具有煙者史,，72.2%患者使用卡鉑,，63.0%的患者TPS≥1%,。

截至2017年11月8日，中位隨訪時間10.5個月時（Range: 0.2-20.4）,，pemb組和安慰劑組分別有33.8%和17.8%仍在進(jìn)行治療,。安慰劑組中，有67名患者在研究期間使用了帕博利珠單抗,，18名患者在研究之外接受了抗PD-1/PD-L1治療（交叉比例ITT集中為41.3%，排除仍在接受治療的患者后比例為50.0%）,。

ITT分析中,，共有235名患者死亡，pemb組與安慰劑組患者預(yù)計(jì)12個月的生存率分別為69.2%（95% CI,，64.1~73.8）和49.4%（95% CI,，42.1~ 56.2）。pemb組患者的中位生存時間還未觀察到,，而安慰劑組患者的中位生存時間為11.3月（95% CI,，8.7~ 15.1），HR =0.49（95% CI 0.38-0.64; P <.00001,，圖1A）,。按照分層因素進(jìn)行的亞組分析顯示，pemb組中患者均有顯著的生存獲益（圖1B）

圖1A  兩組患者OS的比較

圖1B  兩組患者OS的亞組分析

截止分析時,，發(fā)生PFS事件數(shù)410例,，pembrolizumab組與安慰劑組患者中位PFS分別為8.8月（95% CI，7.6~ 9.2）和4.9月（95% CI,，4.7~ 5.5）,，HR=0.52（95%CI 0.43~0.64; P <.001，圖2A）,。pemb組與安慰劑組患者預(yù)計(jì)12個月的PFS分別為34.1%（95% CI, 28.8~39.5）和17.3%（95% CI,，12.0~ 23.5）。

pemb組和安慰劑組的緩解率分別為47.6%和18.9%（P <0.001）,；緩解持續(xù)時間分別為11.2月 vs 7.8月，并且無論P(yáng)D-L1表達(dá)水平的高低,，pembrolizumab組均顯示出較高的緩解率,。

pemb組與安慰劑組發(fā)生3級以上AE的患者分別為67.2%和65.8%。兩組AE導(dǎo)致的任何治療終止分別為27.7%（pembrolizumab組）和14.9%（安慰劑組）,；所有治療終止分別為13.8%（pemb組）和7.9%（安慰劑組）,、導(dǎo)致的死亡分別為6.7%（pemb組）和5.9%（安慰劑組）。

圖2A 兩組患者PFS的比較

圖2B 兩組患者PFS的亞組分析

對于轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC患者,，若EGFR或ALK突變敏感陰性,，加載帕博利珠單抗與培美曲塞和鉑類藥物的誘導(dǎo)治療或培美曲塞維持治療相比,，具有顯著延長的OS和PFS，以及顯著提高的緩解率,。而付出的代價僅僅是較低的腎功能損傷發(fā)生率,。并且帕博利珠單抗治療后在各個PD-L1表達(dá)的亞組中均顯示了生存獲益。

上述結(jié)果表明,，帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類化療方案可能成為非鱗NSCLC患者一線治療新標(biāo)準(zhǔn),。