KEYNOTE-042 是一項(xiàng)開(kāi)放,、隨機(jī)對(duì)照III期臨床試驗(yàn)（NCT02220894）,，在 PD-L1 陽(yáng)性（TPS ≥1%）、驅(qū)動(dòng)基因陰性（EGFR 野生型／ALK 融合基因陰性）的晚期NSCLC患者中對(duì)比了帕博利珠單抗vs.含鉑兩藥聯(lián)合化療的療效,、生存及安全性,。符合入組條件的患者按 1:1 分配至帕博利珠單抗組或標(biāo)準(zhǔn)化療組。按照地域（東亞 vs. 非東亞）,、ECOG 評(píng)分（0 vs.1）,、組織學(xué)類(lèi)型（鱗癌 vs. 非鱗癌）、TPS（≥50% vs.1-49%）進(jìn)行分層,。主要研究終點(diǎn)為 TPS ≥50%,，≥20%，以及≥1%患者群的 OS,。結(jié)果顯示,，帕博利珠單抗一線治療無(wú) EGFR 敏感突變或 ALK 融合且 PD-L1 TPS ≥1% 的晚期 NSCLC 療效優(yōu)于含鉑化療。這些數(shù)據(jù)將支持帕博利珠單抗單藥用于 PD-L1 TPS ≥1% 的晚期 NSCLC患者的一線治療,。

解讀一：與 KEYNOTE-024 相比,，KEYNOTE-042 的主要終點(diǎn)是 OS，而非 PFS,。從研究結(jié)果看,，這一選擇是非常明智的,，PD-L1 TPS≥1% 的患者，整體 OS 得到陽(yáng)性結(jié)果,，無(wú)論是 ≥50%,、≥20% 還是 ≥1%，OS 均顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,。而對(duì)于 PFS,，僅在 PD-L1 TPS ≥50% 亞組中觀察到顯著差異。實(shí)際上,，既往多項(xiàng)研究顯示,，PD-1/PD-L1 單抗在 OS 上顯示的獲益往往大于 PFS。在整體生存上,，KEYNOTE-024 研究 PD-L1 TPS≥50% 患者的 OS 達(dá)到 30 個(gè)月,，而 KEYNOTE-042 研究?jī)H有 20 個(gè)月。兩個(gè)研究的 PFS 也存在差異（10.6 個(gè)月對(duì)比 7.1 個(gè)月）,。這很可能與樣本量有關(guān),，KEYNOTE-042 的入組人數(shù)是 KEYNOTE-024 研究的兩倍，因此 KEYNOTE-042 的結(jié)果可能更加接近真相,，但 PD-L1 表達(dá)并非免疫治療預(yù)測(cè)的唯一指標(biāo),，利用其它指標(biāo)如 TMB 等對(duì)兩項(xiàng)研究進(jìn)行后續(xù)亞組分析，或許可以揭示兩項(xiàng)研究結(jié)果不完全一致的其它原因,。

解讀二：不同于既往帕博利珠單抗相關(guān)研究的設(shè)計(jì),，KEYNOTE-042 的主要研究終點(diǎn)設(shè)定為不同 PD-L1 表達(dá)水平上的 OS，除了常用的 50% 和 1% 外,，還設(shè)定了 20%,。很顯然，申辦方在研究設(shè)計(jì)之初希望獲得在 PD-L1 TPS ≥1% 人群中,，免疫單藥即優(yōu)于含鉑化療的結(jié)果,；但同時(shí)設(shè)定包括 20% 在內(nèi)的多個(gè)界值則增加了研究成功的保險(xiǎn)系數(shù)。中期分析時(shí)預(yù)先設(shè)定的有效性邊界值均較低,，分別為單側(cè)檢驗(yàn) P=0.0122,，0.01198 和 0.01238，亦顯示出申辦方對(duì)于帕博利珠單抗單藥治療的信心,。

解讀三：在 KEYNOTE-042 研究的亞組分析中,，鱗癌相對(duì)于非鱗癌，不含培美曲塞方案相對(duì)于含培美曲塞方案,，均顯示出更低的 HR 值,。這些結(jié)果與 KEYNOTE-024 研究類(lèi)似。因此,，在化療聯(lián)合免疫治療逐漸成為趨勢(shì)的時(shí)代,，在某些亞組中選擇單藥免疫治療亦可能較為合適,。

解讀四：KEYNOTE-042 研究結(jié)果顯示，對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陰性且 PD-L1 TPS ≥1% 的晚期 NSCLC,，一線治療可選擇帕博利珠單抗單藥,。亞組分析顯示，對(duì)于 PD-L1 TPS ≥50% 人群,，無(wú)論 OS 或 PFS 一線帕博利珠單抗單藥均顯著優(yōu)于含鉑化療,。但對(duì)于 TPS 評(píng)分 1%～49% 的患者，均未觀察到 OS 及 PFS 的獲益,。因此，推測(cè)整組人群的生存獲益可能主要是來(lái)自 PD-L1 TPS ≥50% 亞組的貢獻(xiàn),。然而,，TPS 評(píng)分 1%～49% 的患者人群一線單藥帕博利珠單抗的療效是否優(yōu)于含鉑化療尚難以下定結(jié)論，畢竟 KEYNOTE-042 研究并未將這部分人群的治療結(jié)果設(shè)定為研究終點(diǎn),。但由于單藥帕博利珠單抗的安全性優(yōu)于化療,，0.92 的 HR 值提示單藥可能不劣于化療，因此從生活質(zhì)量角度來(lái)看,，對(duì)這部分人群一線選擇帕博利珠單抗單藥也是合適的選擇之一,。

解讀五：對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期 NSCLC，目前可行的免疫治療策略包括：?jiǎn)嗡?PD-1/PD-L1（考慮 PD-L1 表達(dá)水平）,，含鉑化療 +PD-1/PD-L1± 貝伐珠單抗（不考慮 PD-L1 表達(dá)水平）,，以及 PD-1 單抗+CTLA-4 單抗（考慮 TMB 水平）。雖然無(wú)論 PD-L1 表達(dá)水平如何,，含鉑化療 +PD-1/PD-L1 均可使用,，但根據(jù) PD-L1 表達(dá)水平進(jìn)行分層管理似乎是臨床上較為一致的共識(shí)。對(duì)于 PD-L1 TPS ≥50% 人群,，無(wú)論 KEYNOTE-024 或 KEYNOTE-042 研究均顯示免疫單藥優(yōu)于含鉑化療,，但是否與含鉑化療 +PD-1/PD-L1 療效相當(dāng)尚不明確。KEYNOTE-189 研究顯示對(duì)于 PD-L1 TPS ≥50% 人群,，含鉑化療+帕博利珠單抗的 PFS 為 9.4 個(gè)月,，介于 KEYNOTE-024（10.6 個(gè)月）和 KEYNOTE-042（7.1 個(gè)月）研究中單藥帕博利珠單抗的 PFS 之間。如果兩種治療策略療效相當(dāng),，那么選擇單藥應(yīng)該是更為理想的治療模式,。因此，需要針對(duì)這一人群設(shè)計(jì)前瞻性臨床試驗(yàn)比較含鉑化療 +PD-1 單抗和 PD-1 單抗單藥的療效和安全性,；更重要的是,，需要對(duì)比含鉑化療 +PD-1 單抗與 PD-1 單抗序貫含鉑化療這兩種治療策略的總體 PFS 和 OS，才可能更好的回答這一臨床問(wèn)題,。另外一個(gè)需要解決的問(wèn)題是,，對(duì)于 PD-L1 TPS <1% 的人群,，是否需要在含鉑化療基礎(chǔ)上聯(lián)合 PD-1 單抗？雖然 KEYNOTE-189 研究顯示在 PD-L1 TPS <1% 人群中,，含鉑化療+帕博利珠單抗的 OS 較含鉑化療延長(zhǎng) 3 個(gè)月,，但 PFS 并未看到差異。因此,，還需要更多研究去證實(shí)這一結(jié)果,。

解讀六：PD-L1 是免疫治療人群選擇的一個(gè)重要，但并非唯一且完美的的生物標(biāo)志物,。TMB 是另一個(gè)臨床上可行的標(biāo)志物,，其它標(biāo)志物如免疫因子、TIL,、TCR 及腫瘤新抗原負(fù)荷等尚處于研究階段,。CheckMate 026 及 227 研究均顯示，對(duì)于 TMB-H 的人群一線單藥 PD-1 單抗或在此基礎(chǔ)上聯(lián)合 CTLA-4 單抗在療效上顯著優(yōu)于含鉑化療,。重要的是,，TMB-H 的人群與 PD-L1 高表達(dá)人群僅有約 30% 是重疊的，因此,，聯(lián)合檢測(cè) PD-L1 表達(dá)和 TMB 水平可能會(huì)更好的富集免疫治療獲益人群,，并更加精準(zhǔn)有效的決策一線治療策略。對(duì)于 KEYNOTE-042 研究,，后續(xù)的生物標(biāo)志物研究部分應(yīng)該進(jìn)一步將 TMB 水平考慮在內(nèi),，分析哪部分人群更可能從單藥帕博利珠單抗的治療中獲益。

小結(jié)：總而言之,，雖然 KEYNOTE-042 研究的結(jié)果需要謹(jǐn)慎解讀,，結(jié)論尚需要進(jìn)一步的研究去驗(yàn)證，但該研究仍然為 PD-L1 TPS≥1%,，且驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期 NSCLC 患者提供了一種新的治療策略,。