這是《腸道產(chǎn)業(yè)》第 271 篇文章帕金森癥是一種常見的中老年人神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,。近年來，隨著人口老齡化的加劇,，帕金森癥的發(fā)病率激增,。我國 65 歲以上人群的患病率大約為 1.7%，總患病人數(shù)在 200 萬以上,。然而,，目前針對帕金森癥尚無立竿見影的治愈方法。而研究發(fā)現(xiàn)帕金森癥患者往往會先出現(xiàn)一些非運動癥狀,，如胃腸道癥狀,、抑郁癥和睡眠不足。那么，腸道菌群和帕金森癥之間的是否存在關(guān)聯(lián)呢,？是否可以利用腸道菌群預防和治療帕金森癥呢,？今天,，我們特別關(guān)注腸道菌群與帕金森癥,，希望本文能夠為相關(guān)的產(chǎn)業(yè)人士和各位讀者帶來一些啟發(fā)與幫助。帕金森癥（PD）是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,，其特征是肌肉靜息時出現(xiàn)震顫（靜止性震顫）,、肌張力增高（僵直或強直）、自主運動緩慢,、維持平衡困難（姿勢不穩(wěn)）,。還有許多患者會出現(xiàn)思考障礙或癡呆等1。目前,，關(guān)于帕金森病的病因仍不明確,。有一種理論認為，帕金森病是由 α-突觸核蛋白（腦內(nèi)一種幫助神經(jīng)細胞間信息傳遞的蛋白質(zhì)）異常沉積引起的,，這種沉積物稱為 Lewy 體,，主要聚集在腦內(nèi)幾個區(qū)域，尤其是在黑質(zhì)處（大腦深部）,。Lewy 體的出現(xiàn)會導致多巴胺能神經(jīng)元死亡,，從而影響大腦功能，并進一步造成運動障礙以及行為和認知問題1,。現(xiàn)在,，我們通常認為遺傳因素、環(huán)境因素,、衰老,、氧化應激等均可能參與到多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡過程中。然而,，除了上面提及的顯著震顫和運動癥狀外,，帕金森癥患者往往還會先出現(xiàn)一些非運動癥狀，如睡眠障礙,、抑郁癥和胃腸道癥狀（高達 75%的帕金森癥患者表現(xiàn)出了胃腸道異常2）,。而且帕金森癥患者大腦中的 Lewy 體，也可以在腸道的神經(jīng)細胞中找到,，這不禁讓人懷疑,，帕金森癥是否起源于腸道？或者說,，腸道以及腸道菌群是否與帕金森癥之間存在一定的聯(lián)系呢,？2017 年，一項發(fā)表于 npj Parkinson’s Disease 雜志的研究討論了腸道菌群與帕金森癥之間的聯(lián)系,，該研究提出了一種帕金森癥發(fā)病機理的模型,，認為該疾病起源于腸道，并以炎癥為基礎(chǔ)機制不斷發(fā)展3,。芬蘭赫爾辛基大學醫(yī)院（Helsinki University Hospital）的神經(jīng)學家 Filip Scheperjans 相信帕金森癥與腸道之間存在某種關(guān)系,，他的主要研究方向是腸道菌群與帕金森癥。2014 年,，Scheperjans 團隊的研究發(fā)現(xiàn),，與健康對照組相比，帕金森癥患者腸道菌群中普氏菌（Prevotellaceae）的平均豐度減少了 77.6%4,。該研究還發(fā)現(xiàn)帕金森癥患者腸道菌群的變化與他們的運動癥狀有關(guān): Enterobacteriaceae 細菌的相對豐度與姿勢不穩(wěn)定和步態(tài)困難的嚴重程度呈正相關(guān),。除了這項研究以外，其他研究也發(fā)現(xiàn)了與帕金森癥相關(guān)的腸道菌群的變化,，但是在這些研究中關(guān)于帕金森癥的生物標記物并不一致,。Hill Burns 等人的一項研究揭示了帕金森癥患者腸道菌群的失調(diào)特征，該研究發(fā)現(xiàn)帕金森患者腸道內(nèi)的雙歧桿菌科,、Christensenellaceae,、Tissierellaceae、毛螺旋菌,、乳桿菌科,、巴斯德菌科和疣微菌科的豐度顯著變化5。這項研究納入了 197 位帕金森病人和 130 位健康人,，是迄今為止關(guān)于帕金森癥患者腸道菌群樣本量最大的研究,。而今年 5 月發(fā)表的一項最新研究發(fā)現(xiàn)，無論胃腸道功能如何,，帕金森癥患者的糞便菌群均與健康人存在顯著差異,。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)患者的糞便菌群代謝功能發(fā)生顯著變化：碳水化合物發(fā)酵及丁酸鹽合成減少,，而蛋白水解及有害氨基酸代謝產(chǎn)物生成增加,。這些變化與患者的糞便硬度及便秘密切相關(guān)。關(guān)于該研究《熱心腸日報》做過簡要報道：腸道菌群的組成及代謝與帕金森病患者的腸道健康相關(guān)Movement Disorders——[8.061]① 納入197名帕金森病患者及103名健康人,，對糞便菌群進行測序分析,，并對血清進行非靶向代謝組學分析；② 無論胃腸道功能如何,，帕金森病患者的糞便菌群組成顯著不同于健康人,；③ 患者的糞便菌群代謝功能發(fā)生顯著改變，表現(xiàn)為碳水化合物發(fā)酵及丁酸鹽合成的減少,，蛋白水解及有害氨基酸代謝產(chǎn)物（包括對甲酚及苯乙酰谷氨酰胺）生成的增加,；④ 糞便菌群組成的變化及血清蛋白水解產(chǎn)物的增加與患者的糞便硬度及便秘密切相關(guān),。Microbiota Composition and Metabolism Are Associated With Gut Function in Parkinson's Disease
05-01, doi: 10.1002/mds.28052【主編評語】Movement Disorders上發(fā)表的一項橫斷面隊列研究，對比分析了帕金森病患者與健康人的腸道菌群差異,，發(fā)現(xiàn)患者的菌群組成及代謝功能均發(fā)生了顯著變化,，其中，血清中有害菌群蛋白水解產(chǎn)物的增加與患者的便秘癥狀密切相關(guān),。（@szx）
除此之外,，還有研究表明腸道中噬菌體也與帕金森癥存在一定的聯(lián)系。人類的胃腸道不僅是細菌,、古細菌的家園,，也是真菌和病毒的家園,。近年來的研究發(fā)現(xiàn),，腸道中存在的噬菌體（一種是感染和破壞細菌的病毒）對宿主的健康具有重要意義。
而一項關(guān)于帕金森癥的研究表明,，藥物依賴的帕金森癥患者腸道中的乳球菌僅有健康對照組的 1/10,。值得注意的是，乳球菌的減少的同時,，溶解性噬菌體會增加,，這暗示帕金森癥患者腸道中乳球菌的減少可能是由溶解性噬菌體引起的6。另外,，還有研究團隊探索了腸道菌群與帕金森癥引發(fā)的運動障礙之間的聯(lián)系2,。該團隊利用 α-突觸核蛋白過表達小鼠，一種帕金森癥小鼠模型,，發(fā)現(xiàn)如果這種小鼠缺乏腸道菌群,，那么它們大腦中 α-突觸核蛋白沉積會減少，行動也會更靈活,。進一步該團隊研究了腸道中產(chǎn)生的短鏈脂肪酸失衡是否與大腦中激活的免疫反應有關(guān),。研究人員用帕金森癥患者腸道微生物產(chǎn)生的短鏈脂肪酸處理無菌小鼠后發(fā)現(xiàn)，這種小鼠的腦中有更高水平的神經(jīng)炎癥,，而這種炎癥與小膠質(zhì)細胞激活導致的神經(jīng)元功能紊亂有關(guān),。他們還對小鼠進行了糞便移植，結(jié)果顯示接受帕金森癥患者糞便的小鼠會出現(xiàn)運動功能缺陷,。另外,，腸道菌群還可能通過另一種途徑——腸神經(jīng)系統(tǒng)，影響帕金森癥,。一項研究證明迷走神經(jīng)干切斷術(shù)（把迷走神經(jīng)干從食道至胃的一段切除）與帕金森癥風險的降低有關(guān)7,。這些研究提示我們腸道菌群可能在帕金森癥的發(fā)展過程中起著關(guān)鍵作用。然而,，腸道菌群還可能會通過影響抗帕金森藥物的治療效果來影響帕金森癥,。一項發(fā)表于 Nature Communications 的研究表明,，腸道中某些細菌產(chǎn)生的酪氨酸脫羧酶，能夠?qū)⒆笮喟娃D(zhuǎn)化為多巴胺,，影響小腸近端對藥物的吸收,，從而影響左旋多巴聯(lián)合卡比多巴治療帕金森癥的療效。關(guān)于該研究《熱心腸日報》做過簡要報道：Nature子刊：腸道細菌脫羧酶影響帕金森病治療Nature Communications——[11.878]① 含有酪氨酸脫羧酶（TDC）的腸道細菌能將左旋多巴轉(zhuǎn)化為多巴胺,，影響左旋多巴聯(lián)合卡比多巴治療帕金森（PD）的療效,；② TDC的競爭性抑制劑酪氨酸以及人TDC抑制劑，均不能抑制細菌TDC的左旋多巴脫羧作用,；③ PD病人糞便菌群中編碼TDC的基因豐度越高,， 左旋多巴聯(lián)合卡比多巴的用藥劑量越大、治療時間越長,；④ 小腸近端是吸收左旋多巴的主要區(qū)段,，大鼠中該區(qū)域TDC豐度與血液中左旋多巴含量呈負相關(guān)；⑤ 小腸近端細菌TDC豐度可解釋PD病人的用藥情況,。Gut bacterial tyrosine decarboxylases restrict levels of levodopa in the treatment of Parkinson’s disease
2019-01-18, doi: 10.1038/s41467-019-08294-y【主編評語】腸道菌群不僅影響宿主健康狀態(tài),，更會影響藥物治療效果。本文通過研究PD病人糞便菌群和實驗動物模型,，發(fā)現(xiàn)腸道細菌產(chǎn)生的酪氨酸脫羧酶能夠左旋多巴轉(zhuǎn)化為多巴胺,，影響小腸近端的左旋多巴吸收，從而影響巴聯(lián)合卡比多巴治療帕金森的療效,。該結(jié)果對研究藥物-菌群互作,、提高帕金森藥物治療效果具有參考價值。（@周旸）
反之,，某些藥物如抗生素等的使用也可能會通過改變腸道菌群的組成影響帕金森癥,。過去的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)過度接觸抗生素會改變腸道菌群組成，而特定的腸道菌群組成可能會增加罹患精神疾病,、克羅恩病和結(jié)直腸癌的風險?，F(xiàn)在，研究人員們也開始研究抗生素使用與帕金森癥之間的潛在聯(lián)系。Scheperjans 在一份新聞稿中說：“眾所周知，帕金森癥患者的腸道菌群組成異常,，但病因尚不清楚,。帕金森癥的病理可能起源于腸道，并且可能與微生物的變化有關(guān)，所以抗生素暴露與帕金森癥之間的聯(lián)系符合目前的潮流觀點。我們的研究結(jié)果表明，一些常用的抗生素,，會劇烈地影響腸道菌群，這很可能是帕金森癥的誘發(fā)因素,?！?/section>為了進一步探討抗生素高暴露與帕金森癥發(fā)病之間的可能聯(lián)系,，芬蘭赫爾辛基大學醫(yī)院的研究人員進行了一項全國性的病例對照研究，以比較帕金森癥患者和正常人的抗生素暴露情況,。該研究于 2019 年 11 月發(fā)表于 Movement Disorders 雜志8,。這項研究的大數(shù)據(jù)樣本來自國家登記處，包含了 1998 年至 2014 年間在芬蘭被診斷為帕金森癥的 13976 人,，以及 40697 名年齡,、性別、居住地點相同的非帕金森癥患者（對照組）,。研究人員根據(jù)購買口服抗生素的數(shù)據(jù)確定抗生素暴露情況,，然后對三個不同的時間段進行了分析：帕金森癥發(fā)作前 1~5 年、5~10 年和 10~15 年,。“84.9%的帕金森癥患者和對照組中 83.6%的人至少購買了一個抗菌藥物,。青霉素的購買頻率最高，占全部購買量的 22.8%,，”研究人員如是說,。平均而言，帕金森癥患者比對照組購買的抗生素更多,，但對照組因細菌感染住院的頻率更高。與帕金森癥聯(lián)系最密切的是口服大環(huán)內(nèi)酯類和林可酰胺類抗生素,，這兩類抗生素針對不同類型的細菌,，通過阻止細菌產(chǎn)生生存所需的蛋白質(zhì)而起殺菌作用。進一步的分析表明,，暴露于廣譜抗生素如四環(huán)素,，以及那些專門針對厭氧菌的抗生素，與 10~15 年內(nèi)帕金森癥風險增加有關(guān),。此外,，其他類型的抗生素，如磺胺類和甲氧芐啶,，以及抗真菌藥物,，被發(fā)現(xiàn)與 1~5 年內(nèi)帕金森癥風險增加有關(guān)。研究人員說：“雖然還不能得出因果關(guān)系的結(jié)論,，但口服抗生素似乎是使胃腸道更易受（帕金森癥）病理影響的一個因素,，增加了患病的風險。我們的發(fā)現(xiàn)需要在不同的研究中得到證實,。如果真的得到證實,，那么普通口服抗生素和神經(jīng)變性之間的聯(lián)系可能會對處方實踐和公共衛(wèi)生產(chǎn)生重大影響?！?/section>如果腸道菌群的改變確實與帕金森癥的發(fā)生有關(guān),，那么我們是否可以利用腸道菌群預防或者治療這類疾病呢,？愛丁堡大學和鄧迪大學的研究人員們正在研究益生菌是否能夠改善帕金森癥,。研究人員首先構(gòu)建了一種能表達人 α-突觸核蛋白的線蟲模型,，再給線蟲飼喂各種非處方益生菌，結(jié)果他們發(fā)現(xiàn)一種特定的益生菌——枯草芽孢桿菌（Bacillus subtilis）能夠清除線蟲的一些 α-突觸核蛋白團塊,，并改善運動障礙文章,。他們的研究結(jié)果于 2020 年 1 月發(fā)表在 Cell Reports 雜志上9。這項研究的通訊作者愛丁堡大學發(fā)現(xiàn)腦科學中心（Centre for Discovery Brain Sciences）的 Maria Doitsidou 博士在一份聲明中說：“這些研究結(jié)果提供了一個機會,，可以研究改變構(gòu)成腸道菌群的細菌對帕金森癥的影響,。”Doitsidou 和他的同事發(fā)現(xiàn),，枯草芽孢桿菌是通過改變對鞘脂（一種特定的脂肪）的酶促反應而起作用的,，這種益生菌產(chǎn)生的化學物質(zhì)可以調(diào)節(jié)線蟲的代謝途徑（如鞘脂代謝），進而阻止 α-突觸核蛋白形成團塊,。但這一結(jié)果并不意味著每個帕金森患者都應該立馬去藥店買益生菌,，研究人員警告說，這一發(fā)現(xiàn)仍需要在小鼠身上以及在大規(guī)模臨床試驗中得到證實,。但他們相信,，這確實支持了先前的發(fā)現(xiàn)，即腸道微生物與帕金森癥有關(guān),，同時為利用腸道菌群改善帕金森癥提供了可能,。這項益生菌研究由英國帕金森癥基金會資助，該基金會希望相關(guān)的臨床試驗能夠盡快進行,。該組織的研究經(jīng)理 Beckie Port 博士在聲明中說：“研究發(fā)現(xiàn)了一種對帕金森癥有益的細菌,，不僅有可能改善癥狀，甚至可以在一開始就保護人們不患上這種疾病,?！?/section>除了利用益生菌治療帕金森癥的手段之外，還有研究報道監(jiān)測腸道健康狀況能夠幫助我們防患帕金森癥3,。研究人員指出：“薈萃分析表明,，帕金森癥患者出現(xiàn)便秘的幾率是正常人的兩倍多，而便秘患者在評估后 10 年內(nèi)發(fā)生帕金森癥的可能性也高出正常人兩倍,。根據(jù)這些結(jié)果,，我們也許能更好地理解消化和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間的聯(lián)系，并且有助于我們在帕金森癥的早期階段開發(fā)治療方法,?！?/section>而 2018 年，密歇根州范安德研究所的研究發(fā)現(xiàn),，切除闌尾的人患帕金森癥的幾率降低了 25%——他們懷疑這一現(xiàn)象與他們在闌尾組織中發(fā)現(xiàn) α-突觸核蛋白團有關(guān)10,。所以如果能清除腸道中的 α-突觸核蛋白,，就極有可能預防帕金森癥。此外,，一篇發(fā)表于 Science 雜志的研究確定了兩種共同作用代謝人類腸道中左旋多巴的酶,，這兩種酶由不同的細菌產(chǎn)生。因此,，只要阻斷其中一種細菌酶,，或可顯著提高藥物對帕金森癥患者的療效11。糞菌移植是常見的微生物療法之一,。一項由江南大學發(fā)表的關(guān)于糞菌移植的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)12,，把帕金森癥小鼠的糞便菌群移植給正常小鼠，后者產(chǎn)生運動障礙,，且紋狀體神經(jīng)遞質(zhì)減少,。相反，如果將正常小鼠的糞便菌群移植給帕金森癥小鼠,，可緩解腸道菌群失調(diào)和肢體障礙,，從而改善帕金森癥小鼠的癥狀。除此之外,，一個醫(yī)學案例報道稱,，一位患帕金森癥 7 年、頑固性便秘 3 年的老人在糞菌移植后可以在 5 分鐘內(nèi)順利排便,，并保持每日排便通暢,，直至隨訪結(jié)束?；颊呦轮痤澰诩S菌移植后 1 周內(nèi)幾乎消失13。雖然在糞菌移植兩個月后,，老人右下肢的震顫又復發(fā)了,，但這說明腸道菌群的重建可能對帕金森病患者有治療作用，特別是那些具有胃腸道癥狀的患者,。目前,，生物制藥領(lǐng)域也有許多企業(yè)開始以帕金森癥患者的腸道-大腦連接為中心研發(fā)能有效抗擊帕金森癥的藥物。2016 年,，加州理工學院的研究人員在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)一些腸道細菌會促進帕金森癥的發(fā)展,。基于該研究,，他們創(chuàng)辦了一家名為 Axial Biotherapeutics 的公司,，以尋求針對該疾病和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的微生物治療法。2019 年 2 月,，該公司在 B 輪融資中籌集了 2500 萬美元,。雖然腸道菌群與帕金森癥的關(guān)系才剛剛起步，但是近年來的研究已經(jīng)表明腸道菌群與帕金森癥之間存在一定的關(guān)聯(lián),。這些研究有助于解釋帕金森癥的發(fā)病機制,，并為我們提供預防與治療帕金森癥的新療法。此外,，帕金森癥很可能是一種多發(fā)性疾病,，也許微生物組無法完全解釋該病的發(fā)病機理，但是相信隨著我們不斷深入研究腸道菌群與帕金森癥之間的關(guān)系,，我們會在可期的未來擁有更多治愈帕金森癥的新療法,。1.https://www./home/brain,-spinal-cord,-and-nerve-disorders/movement-disorders/parkinson-disease-pd2.T. Sampson, J. Debelius, T. Thron, S. Janssen, S.M.J. Cell, GutMicrobiota Regulate Motor Deficits and Neuroinflammation in a Model ofParkinson’s Disease, 167(6) (2016) 1469-1480.e12.3.M.C. Houser, M.G. Tansey, The gut-brain axis: is intestinal inflammationa silent driver of Parkinson's disease pathogenesis?, Npj Parkinson Dis 3(2017).4.F. Scheperjans, V. Aho, P.A.B. Pereira, K. Koskinen, L. Paulin, E.Pekkonen, E. Haapaniemi, S. Kaakkola, J. Eerola-Rautio, M. Pohja, E. Kinnunen,K. Murros, P. Auvinen, Gut Microbiota Are Related to Parkinson's Disease andClinical Phenotype, Movement Disord 30(3) (2015) 350-358.5.E.M. Hill-Burns, J.W. Debelius, J.T. Morton, W.T. Wissemann, M.R. Lewis,Z.D. Wallen, S.D. Peddada, S.A. Factor, E. Molho, C.P. Zabetian, R. Knight, H.Payami, Parkinson's Disease and Parkinson's Disease Medications Have DistinctSignatures of the Gut Microbiome, Movement Disord 32(5) (2017) 739-749.6.G. Tetz, S.M. Brown, Y.H. Hao, V. 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