編譯：逍遙君,，編輯：小菌菌,、江舜堯。

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1 腸道微生物組研究進(jìn)展

幾十年前,，我們分析腸道微生物組與人類健康相關(guān)作用的能力主要由大型技術(shù)的決定,。歷史上，微生物組研究主要依靠培養(yǎng)方法進(jìn)行,，即分離細(xì)菌物種并研究其與疾病的關(guān)系,。這些研究有眾多重要的發(fā)現(xiàn)，但我們分析腸道生態(tài)系統(tǒng)其他組分的能力仍然有限,。細(xì)菌16S核糖體RNA基因測序技術(shù)的發(fā)展使得我們可對腸道微生物組進(jìn)行總體分類評估,，這極大地增加了我們對微生物組成的認(rèn)識。最近,，全基因組鳥槍法測序，即宏基因組測序（MGS）,，已經(jīng)成為研究微生物組的一種強(qiáng)有力的方法,。MGS不僅可以鑒定細(xì)菌，還可以鑒定病毒,、原生動物和真菌,，并且能夠集中分析細(xì)菌基因和預(yù)測其功能。然而，與所有基于測序的方法一樣,，MGS結(jié)果非常依賴于用于從糞便樣本中分離DNA的方法,，這是微生物組研究結(jié)果中出現(xiàn)誤差的主要來源。其他組學(xué)方法,，如宏代謝組學(xué),、宏轉(zhuǎn)錄組學(xué)和宏蛋白組學(xué)，也越來越多地被用于研究腸道生態(tài)系統(tǒng),。最后,，文化組學(xué)分析允許對單個相關(guān)的種和菌株進(jìn)行深入的表征，使其再次成為理解特定分類群在與疾病有關(guān)方面的作用的重要方法,。

圖1 腸道微生物組與常用非抗生素藥物之間不同相互作用的示意圖,。SCFA，短鏈脂肪酸,。

2 影響腸道微生物組的內(nèi)外在因素

隨著下一代測序的出現(xiàn)和發(fā)展,，腸道微生物組分析已應(yīng)用于與人類相關(guān)的問題。隨著研究的深入,，越來越多的證據(jù)表明腸道生態(tài)系統(tǒng)在個體間變異性大：只有少數(shù)腸道微生物在大多數(shù)個體間共享,。例如，在3000名歐洲人的研究中,，只有17種細(xì)菌為存在于所有樣本中（>95%）的核心微生物組,。而大多數(shù)細(xì)菌都是未知的。在1135名荷蘭個體的群體研究中可鑒定的639個物種中,，469個（73%）僅在10個個體中共存,。這種較高的個體間變異可能導(dǎo)致腸道微生物組代謝功能的變異。

這些研究還表明,，腸道生態(tài)系統(tǒng)的動態(tài)平衡反映了宿主與生活方式,、飲食、生態(tài)和其他因素的復(fù)雜相互作用,。數(shù)百個內(nèi)在和環(huán)境因素均可影響健康人的腸道微生物組,，包括飲食、藥物,、吸煙,、生活方式、宿主遺傳和疾病,。在所有環(huán)境因素中,，常用藥物在腸道生態(tài)系統(tǒng)中起著特別重要的作用。

3 人類腸道微生物組組成與常用藥物的相關(guān)性

幾項(xiàng)研究表明使用特定藥物與微生物組成和功能特征改變之間存在相關(guān)性（總結(jié)見表1）,。首次觀察到這種現(xiàn)象的研究之一是在荷蘭LifeLines-DEEP中進(jìn)行的,，該研究報道了42種常用藥物中19種與微生物的相關(guān)性,。除抗生素外，許多人類靶向的非抗生素藥物與微生物組成的變化也十分相關(guān),。排名靠前的與微生物相關(guān)的藥物包括PPI,、降脂他汀類藥物、瀉藥,、二甲雙胍,、β受體阻滯劑和ACE抑制劑，在比利時佛蘭德人群和英國Twins UK人群中也觀察到相似的相關(guān)性（表1）,。這些藥物-微生物相關(guān)性主要針對單個藥物進(jìn)行評估,，然而，患者經(jīng)常需要服用多種藥物,，因此在評估藥物-微生物相關(guān)性時,，這種聯(lián)合用藥可能會出現(xiàn)不同的結(jié)果。最近的一項(xiàng)研究進(jìn)一步評估了多藥治療和合并癥對腸道微生物組的影響,。這項(xiàng)研究通過對包括炎癥性腸病和腸易激綜合征患者在內(nèi)的三個獨(dú)立群體中藥物使用和腸道微生物組之間的關(guān)聯(lián)進(jìn)行Meta分析,，發(fā)現(xiàn)所研究的41種藥物中有19種與腸道微生物組相關(guān)。由于許多試驗(yàn)者使用了多種藥物,，對多種藥物治療進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)校正后,，PPI、二甲雙胍,、抗生素和瀉藥仍顯示與微生物特征顯著相關(guān),。

盡管在多個人類群體中檢測到的藥物-微生物相關(guān)性具有高度一致性，但評估的效應(yīng)量的差異反映了不同歐洲國家和不同患者的藥物使用差異,。例如,，在比利時佛蘭德群體中觀察到的抗生素使用對微生物組成的影響高于荷蘭LifeLines-DEEP群體，這與比利時人群的抗生素使用背景高于荷蘭有關(guān),。此外,，群體間的年齡和性別差異對藥物使用頻率以及因此觀察到的結(jié)果也有很強(qiáng)的影響。

4 影響腸道微生物組的常用藥物

4.1 質(zhì)子泵抑制劑

PPI是全球最常用的藥物之一,，主要針對治療酸相關(guān)疾病,，如消化性潰瘍、胃食管反流和消化不良,，以及預(yù)防非甾體抗炎藥誘導(dǎo)的胃十二指腸病變和出血,。由于PPI非常有效且安全性較高，因而在過去幾十年中其使用量迅速增加,。目前在荷蘭,，有200萬患者（約占人群的12%）使用泮托拉唑或奧美拉唑，這也和其他國家（如英國）報告的使用百分比相似,。英國PPI每年的總費(fèi)用估計超過1億英鎊,。此外，在荷蘭和許多其他國家,，PPI為非處方藥,，因而PPI使用者的總數(shù)可能遠(yuǎn)高于僅基于處方的估計值。近年來,，PPI長期使用的安全性和潛在副作用受到了極大關(guān)注,。盡管藥物不良反應(yīng)（ADR）的相對風(fēng)險較低，但全球PPI使用者的數(shù)量較多,，這意味著發(fā)生ADR的患者絕對數(shù)量仍可能較高,。其中一個原因是，PPI主要針對有明確癥狀的患者,，但有人提出,，高達(dá)70%的PPI處方可能是不必要的，尤其是大部分患者并未確診相關(guān)疾病,，而是使用PPI預(yù)防應(yīng)激性潰瘍,。另一個重要因素是，一旦開始PPI治療,，幾乎很少有患者在療程期間進(jìn)行檢查,，這在一定程度上延長了PPI的使用。

荷蘭的人群的研究表明,，PPI是與腸道微生物組多樣性下降和分類學(xué)變化最相關(guān)的藥物,。將該數(shù)據(jù)與包括一個炎癥性腸病人群和一個腸易激綜合征人群的16S數(shù)據(jù)進(jìn)行對比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)三組人群腸道微生物的變化類似,，PPI使用者與非PPI使用者相比,，高達(dá)20%的細(xì)菌分類群的相對豐度發(fā)生了改變（減少或增加）。用戶,。在對1827對雙胞胎糞便樣本的16S數(shù)據(jù)的研究中,，也觀察到較低的微生物多樣性和較低的腸道共生菌豐度。此外,，在12例健康志愿者中進(jìn)行的一項(xiàng)小型交叉試驗(yàn)顯示,，開始PPI治療后，分類發(fā)生了相當(dāng)大的變化,。

總體而言,，PPI使用者糞便樣本中的分類變化主要為腸道共生細(xì)菌豐度降低，口腔細(xì)菌增加,。這些變化包括腸桿菌科,、腸球菌科和乳酸桿菌科的增加以及瘤胃球菌科和雙歧桿菌科的減少，而向典型口腔細(xì)菌的轉(zhuǎn)變反映為菌種Rothiadentocariosa和Rothia mucilaginosa,、放線菌屬和微球菌科的增加,。此外,，觀察到的變化似乎是PPI的類效應(yīng)，因?yàn)閵W美拉唑,、埃索美拉唑和泮托拉唑也均顯示出相似的變化,。較高劑量似乎也與較大的微生物變化相關(guān)。

最近的一項(xiàng)研究使用宏基因組序列數(shù)據(jù)研究了41種常用藥物對腸道微生物組的影響,，結(jié)果仍然表明PPI與腸道微生物相關(guān)性最高,。校正合并使用其他藥物的影響后，PPI與24個分類群和133個通路顯著相關(guān),。預(yù)測的功能變化包括脂肪酸和脂質(zhì)生物合成,、發(fā)酵煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）代謝、L-精氨酸的生物合成和嘌呤脫氧核苷降解四條代謝通路的激活,。這些途徑的變化與特定分類群豐度的變化相關(guān)度極高,。例如，L-精氨酸生物合成在PPI使用者的微生物組中更普遍,。雖然預(yù)測出幾種細(xì)菌分類群（包括雙歧桿菌屬和瘤胃球菌屬）有助于這些途徑,，但統(tǒng)計分析顯示，由于PPI的使用,，僅變形鏈球菌的變化有助于預(yù)測的途徑,。PPI誘導(dǎo)的胃酸酸度降低是觀察到的微生物變化的原因，因?yàn)槠淠軌蚴箍谇患?xì)菌在腸道微生物組中定植,，導(dǎo)致微生物結(jié)構(gòu)改變（圖1）,。PPI使用者腸道微生物組“口化”的觀察結(jié)果與此對應(yīng)。然而,，一項(xiàng)評估常用藥物（包括PPI）對腸道共生菌直接作用的體外研究顯示,，細(xì)菌生長速率發(fā)生顯著變化，這意味著也存在可能通過PPI與細(xì)菌H⁺/K⁺ ATP酶結(jié)合介導(dǎo)的直接作用,。

需要意識到PPI誘導(dǎo)的微生物組變化實(shí)際上可能導(dǎo)致臨床重要疾病,。例如，之前的研究認(rèn)為腸道微生物組的變化可導(dǎo)致腸道感染的定植抵抗力下降,，包括艱難梭菌,、彎曲桿菌和沙門氏菌，這與目前在PPI使用者中觀察到的結(jié)果相似,。在PPI使用者中,，艱難梭菌的ORs值大約為1.5-1.8，其他致病菌的ORs值大約為2.0-4.0,。眾所周知,，抗生素給藥后，腸道易被艱難梭菌感染，這種情況在PPI使用的情況下也可能發(fā)生,。此外,，PPI的使用和停藥可能通過腸道菌群的變化影響肝硬化的臨床病程。嬰幼兒時期PPI使用量的增加可能誘導(dǎo)發(fā)育過程中的腸道微生物組發(fā)生長期變化,，從而導(dǎo)致晚年肥胖,。

雖然當(dāng)PPI處方用于治療疾病時，其療效和安全性仍然非常有利,，但醫(yī)學(xué)界應(yīng)開始重新思考其廣泛和長期使用以及非處方的可用性。我們需要仔細(xì)評估PPI誘導(dǎo)的微生物組變化在西方社會高達(dá)五分之一的人群中的長期影響,，并檢測生命早期改變發(fā)育中的腸道微生物組的影響及其對生命后期健康和疾病的影響,。

4.2 二甲雙胍

二甲雙胍是一種口服降糖藥，用于治療2型糖尿?。?/span>T2D）,。雖然其治療糖尿病的機(jī)理仍不是很清楚，但二甲雙胍確實(shí)可抑制肝臟糖異生,，并且研究越來越多地表明其一些有益作用是由腸道菌群介導(dǎo)的,。與PPI相比，二甲雙胍（幾乎）僅用于治療糖尿病,，因此難以從與基礎(chǔ)疾病相關(guān)的腸道微生物組變化中闡明藥物對微生物組的影響,。然而，一項(xiàng)具有里程碑意義的研究顯示,，觀察到的被認(rèn)為由T2D驅(qū)動的腸道微生物組變化實(shí)際上是由使用二甲雙胍引起的,。

健康志愿者的干預(yù)研究中，與接受安慰劑的對照組相比,，使用二甲雙胍導(dǎo)致>80個種屬發(fā)生變化,。其中，二甲雙胍治療顯著增加了大腸埃希菌,、降低了腸桿菌豐度,，這與未治療患者與二甲雙胍治療T2D患者腸道微生物的變化結(jié)果類似。作者將來自二甲雙胍處理或安慰劑處理供體的糞便樣本移植到無菌小鼠中,，結(jié)果顯示接受二甲雙胍處理志愿者的糞便樣本的小鼠血糖水平較低,，這意味著腸道微生物組對血糖水平有直接影響。研究表明該作用是由二甲雙胍對產(chǎn)短鏈脂肪酸（丁酸鹽）細(xì)菌和Akkermansiamuciniphila的豐度介導(dǎo)的,，以及通過同一生物學(xué)途徑和在不同二甲雙胍影響細(xì)菌中編碼的基因介導(dǎo)的,，例如金屬蛋白或金屬轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。此外,，高達(dá)三分之一服用二甲雙胍的患者臨床報告顯示該藥具有胃腸道副作用,，如腹瀉、腹脹和惡心,，以及確定的由二甲雙胍誘導(dǎo)的變化,，包括毒力因子和氣體代謝基因增加（主要來源于大腸桿菌種類增加）,。

二甲雙胍和腸道微生物組之間的交聯(lián)關(guān)系顯示了一種常用藥物如何改變腸道微生物組，并解釋了該藥物的部分治療功能,，以及其一些副作用,。該研究給我們一個啟示：在進(jìn)行觀察特定疾病或狀況的微生物組研究時，需要嚴(yán)格控制混雜因素,，如藥物使用（包括二甲雙胍,、抗生素、PPI和其他藥物）,。

4.3 其他常用的非抗生素藥物

使用來自英國,、荷蘭和比利時人群的橫斷面研究數(shù)據(jù)進(jìn)行的基于人群的大型微生物組研究評估了數(shù)百個因素，包括藥物使用,。除PPI和二甲雙胍外,，這些研究還表明，其他常用藥物,，包括瀉藥,、他汀類藥物、抗抑郁藥和阿片類藥物,，可以解釋腸道微生物組組成的一些變異性,。

在研究使用瀉藥引起的微生物變化時，應(yīng)考慮到腸內(nèi)通過時間,、糞便硬度和細(xì)菌數(shù)量（例如,，每份樣本的微生物負(fù)荷）都會影響微生物組特征這一事實(shí)。例如,，在服用瀉藥的個體中觀察到擬桿菌屬的豐度增加,，但在低稠度健康個體的糞便樣本中也觀察到了相同的變化。然而,，在一項(xiàng)對暴露于聚乙二醇（PEG）的小鼠進(jìn)行的獨(dú)立研究中,，擬桿菌也表現(xiàn)出類似的增加。在這項(xiàng)研究中,，PEG給藥誘導(dǎo)的輕度滲透性腹瀉誘導(dǎo)了腸道微生物組的長期變化,、粘液屏障的短暫性破壞以及隨后的固有和適應(yīng)性免疫應(yīng)答。PEG給藥后,，S24-7科（擬桿菌目內(nèi)）消失,，完全被豐度上升的擬桿菌科所取代。除非補(bǔ)充S24-7科,，否則該影響是永久性的,。其他分類群如Verrucomicrobia和Gammaproteobacteria，表現(xiàn)出短暫的變化，但最終可恢復(fù)到初始水平,。在服用腸道制劑的患者中,，也顯示了微生物組多樣性指標(biāo)的短期短暫變化，但缺乏詳細(xì)的研究,。然而,，考慮到在小鼠中的發(fā)現(xiàn)，使用瀉藥可能對腸道微生物組組成具有短期和長期影響,，其與糞便稠度和每份樣本的細(xì)菌量無關(guān),。

5 腸道微生物影響藥物

5.1 藥物微生物學(xué)的出現(xiàn)

在過去的幾十年里，藥物基因組學(xué)已經(jīng)成為了一個成熟的領(lǐng)域,，主要研究人類基因組變異如何影響藥物的活性和作用,。隨著人們對腸道微生物組作為第二個人類基因組的認(rèn)識越來越多，藥物微生物組學(xué)的概念作為藥物基因組學(xué)的延伸被廣泛研究與應(yīng)用,。腸道微生物組可以影響藥物療效的觀點(diǎn)可以追溯到1937年腸道微生物對抗菌藥物'百浪多息'激活影響的發(fā)現(xiàn)。通過口服給藥的藥物通過上消化道進(jìn)入腸道,，在腸道中它們會遇到居住在我們腸道中的數(shù)千個不同物種（圖1）,。隨后的相互作用是雙向的。一方面,，藥物可以改變腸道微環(huán)境,，影響細(xì)菌生長、組成和功能,。另一方面,，腸道微生物組可以通過酶改變藥物結(jié)構(gòu)直接影響個體對特定藥物的反應(yīng)，從而改變其吸收程度,、生物活性或毒性,。與人類遺傳學(xué)不同，腸道微生物組是可改變的,，這使其成為優(yōu)化治療的一個有吸引力的治療靶點(diǎn),。

5.2 體外和動物研究中藥物與微生物的雙向相互作用

與在人體中觀察到的腸道-微生物相關(guān)性結(jié)果相似，幾項(xiàng)體外和動物研究也揭示了藥物-微生物相互作用的作用模式以及對藥物療效和安全性的潛在后果,。

5.2.1 藥物對腸道微生物組影響的可能機(jī)制

藥物可能以不同的方式影響腸道微生物組成,。第一種模式是藥物可以導(dǎo)致微生物組從身體其他部位易位到腸道。如上所述,，PPI可以降低胃的酸度屏障,，從而使口腔微生物通過胃到達(dá)腸道，進(jìn)而誘導(dǎo)微生物的微生態(tài)失調(diào),。第二種作用模式可能是主導(dǎo)模式,，即藥物可以改變腸道微環(huán)境，直接影響細(xì)菌生長。例如,，已發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可促進(jìn)腸道中短鏈脂肪酸生成菌的生長,，這些細(xì)菌有助于二甲雙胍改善胰島素抵抗和葡萄糖穩(wěn)態(tài)。第二種作用模式可以是雙向的,。藥物除了可促進(jìn)某些細(xì)菌的生長,，也可以抑制特定細(xì)菌的生長，例如,，表現(xiàn)出作為抗生素的抗菌活性,。這一點(diǎn)得到了一項(xiàng)具有里程碑意義的高通量研究的證明，作者系統(tǒng)地評估了超過1000種藥物的抗菌作用,，其中包括835種通過以人類細(xì)胞為靶向的靶向藥物,。結(jié)果表明，其中24%的藥物均表現(xiàn)出抗菌活性,，影響了本研究中40種細(xì)菌菌株中至少一種的生長速度,；其中8種藥物似乎對細(xì)菌有毒性，影響至少50%菌株的生長速度,。這些藥物包括4種抗腫瘤藥（柔紅霉素,、5-氟尿嘧啶、鏈脲佐菌素和氟尿苷）,、2種抗炎藥和抗風(fēng)濕藥（金諾芬和雙醋瑞因）,、1 種抗痛風(fēng)藥（苯溴馬隆）和1種治療消化性潰瘍病的藥物（奧昔卡因）,。因?yàn)檫@些藥物往往具有細(xì)胞毒性,，因而這一結(jié)果有力地證明了癌癥治療對腸道微生物組的副作用。

5.2.2 微生物對藥物有效性和安全性影響的可能機(jī)制

有研究表明,，腸道微生物可以通過酶轉(zhuǎn)化藥物結(jié)構(gòu),，改變藥物吸收率、生物活性或毒性,，進(jìn)而改變藥物療效和安全性,。例如，口服抗病毒藥物溴夫定可被宿主和腸道菌群代謝為溴乙烯基尿嘧啶,，后者有肝毒性,。Zimmermann等人通過比較常規(guī)小鼠和無菌小鼠中溴夫定和溴乙烯基尿嘧啶的血漿和肝臟濃度，確定70%的溴夫定毒性歸因于腸道微生物,，特別是多形擬桿菌和卵形擬桿菌,。進(jìn)一步對76株腸道微生物菌株對271種口服給藥藥物的代謝能力進(jìn)行了系統(tǒng)分析，發(fā)現(xiàn)176種藥物（66%）被至少一種細(xì)菌代謝,。在體外被大多數(shù)微生物代謝的藥物包括PPI（泮托拉唑,、奧美拉唑和替拉唑）,、化療藥物美法侖、抗瘧藥青蒿素和帕金森病藥物甲磺酸,。在這項(xiàng)研究中幾乎所有細(xì)菌菌株均可代謝這些物質(zhì),。超級藥物代謝菌株為多雷擬桿菌（菌株DSM17855）和梭菌屬(Clostridiumsp.)，可分別代謝164種和154種藥物,。

總而言之,，這兩項(xiàng)獨(dú)立研究（一項(xiàng)評估藥物的抗菌作用，另一項(xiàng)評估細(xì)菌代謝藥物的能力）的結(jié)果表明,，藥物可以在細(xì)菌代謝下發(fā)揮作用,，但并未表現(xiàn)很強(qiáng)的抗菌作用（圖2）。然而,，也仍有幾種藥物的雙向作用比較明顯,，例如左旋多巴。

5.3 腸道微生物組的雙向作用：左旋多巴

左旋多巴治療帕金森病,，是微生物對藥物療效影響的一個有趣的例子,。口服給藥后,，左旋多巴可以被小腸吸收,，并穿過血腦屏障進(jìn)入大腦，在大腦中,，人芳香族氨基酸脫羧酶將左旋多巴轉(zhuǎn)化為具有治療活性的多巴胺,。大腦對左旋多巴的轉(zhuǎn)化率是藥物療效的關(guān)鍵因素，左旋多巴常與兒茶酚代謝抑制劑,，如卡比多巴和恩他卡朋合用,，以抑制其非作用部位的代謝。近年來,，研究表明微生物脫羧酶似乎能夠代謝左旋多巴,。已發(fā)現(xiàn)酪氨酸脫羧酶（tyrDC）介導(dǎo)的新型細(xì)菌左旋多巴代謝，主要由糞腸球菌驅(qū)動,。相反,，在糞腸球菌中突變這些tyrDC可以阻斷這種細(xì)菌左旋多巴到多巴胺的代謝,，從而提高藥物療效。除了腸球菌屬,，tyrDC也存在于乳桿菌屬中,，但兩者左旋多巴代謝的效率有相當(dāng)大的差異。而且,，腸道細(xì)菌代謝左旋多巴不僅降低藥物利用度,，還會誘導(dǎo)ADRs。發(fā)現(xiàn)Eggerthellalenta和其他10種細(xì)菌含有多巴胺-脫羥酶,，可進(jìn)一步將細(xì)菌來源的多巴胺轉(zhuǎn)化為間酪胺,，從而誘發(fā)高血壓。

在體外,，細(xì)菌對鄰苯二酚代謝抑制劑卡比多巴和恩他卡朋也有直接代謝作用,，這些藥物通常與左旋多巴聯(lián)合給藥。許多微生物可以代謝恩他卡朋,。例如,，糞腸球菌可同時代謝左旋多巴和恩他卡朋，有效率為98.9%,。相反，恩他卡朋也能抑制10種不同菌的生長速率,，包括Ruminococcus torques,，后者代謝恩他卡朋的效率為84%,。這些結(jié)果顯示了藥物和腸道微生物之間復(fù)雜的雙向相互作用,。

6 癌癥免疫治療中的腸道微生物組的應(yīng)答

前文已經(jīng)描述了常用的非抗生素藥物如何影響腸道微生物組組成，以及腸道微生物組組成如何影響藥物的可用性和療效,。目前也有越來越多的證據(jù)表明腸道微生物組也參與調(diào)節(jié)癌癥治療的臨床反應(yīng),。這在使用靶向程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）及其配體（PD-L1）或細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4（CTLA-4）的單克隆抗體進(jìn)行免疫治療的情況下特異性發(fā)生,。假定的作用機(jī)制在于腸道微生物組在微調(diào)一般宿主免疫狀態(tài)和隨后檢查點(diǎn)抑制時免疫系統(tǒng)抗腫瘤激活中的作用（圖3）,。

在小鼠中進(jìn)行了首次突破性研究表明腸道微生物組影響腫瘤反應(yīng),，這些發(fā)現(xiàn)后來在人類臨床和微生物組數(shù)據(jù)中得到了證實(shí)。觀察到抗CTLA-4治療在無菌小鼠和預(yù)先接受抗生素治療的無特定病原體小鼠中的療效均降低,。對小鼠經(jīng)口飼喂B. fragilis,，結(jié)合Burkholderiacepacia或B. thetaiotaomicron,，可誘導(dǎo)Th1介導(dǎo)的免疫應(yīng)答和瘤內(nèi)樹突狀細(xì)胞的成熟,。這反過來又改善了抗CTLA-4治療的抗腫瘤反應(yīng),。在接下來的階段,，作者將高水平B. fragilis患者的糞便轉(zhuǎn)移到小鼠體內(nèi)，也得到了相同的結(jié)果,。

同時,，在另一種誘導(dǎo)PD-L1阻斷的抗癌藥物也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果,。小鼠腸道雙歧桿菌屬的相對豐度越高,，PD-L1阻斷的療效就更好,。這種效應(yīng)也可以通過糞便微生物組移植或口服給予含雙歧桿菌的益生菌來誘導(dǎo)。最近的一項(xiàng)研究顯示,，補(bǔ)充A. muciniphila后也有類似的有益結(jié)果,。在人類環(huán)境中，通過以下觀察結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了腸道微生物組的作用：與未接受抗生素治療的患者相比,，在PD-L1或PD-1抑制之前,、期間或之后接受抗生素治療的檢查點(diǎn)抑制劑治療患者的生存期更短,。

隨后的一系列論文報道了腸道微生物組成和與檢查點(diǎn)抑制劑反應(yīng)或無反應(yīng)相關(guān)的特定分類群,。其中包括長雙歧桿菌、屎腸球菌和多形擬桿菌（與檢查點(diǎn)抑制劑的反應(yīng)呈正相關(guān)）以及大腸埃希菌（呈負(fù)相關(guān)）,。必須注意的是,，目前不同研究報道的相關(guān)物種幾乎沒有重疊,，對此有幾種解釋。這可能是由于研究之間缺乏標(biāo)準(zhǔn)化采樣方案,、混雜因素缺乏標(biāo)準(zhǔn)化統(tǒng)計校正和/或樣本量相對較小導(dǎo)致統(tǒng)計能力較低,。目前已有旨在克服這些問題的更大規(guī)模研究（例如臨床試驗(yàn)gov：NCT03643289）,。

腸道微生物組影響免疫治療反應(yīng)的準(zhǔn)確機(jī)制仍有待闡明,。人們認(rèn)為微生物組僅負(fù)責(zé)部分的外周免疫穩(wěn)態(tài)，例如微生物抗原誘導(dǎo)過度的T細(xì)胞反應(yīng)性,。小鼠模型顯示,，暴露于特定腸道微生物的固有和適應(yīng)性免疫細(xì)胞可浸潤腫瘤微環(huán)境并產(chǎn)生趨化因子,，如CXCL9,、CXCR3、CCR9和CXCL10,，誘導(dǎo)免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)移至腫瘤部位,。另一個假設(shè)機(jī)制是微生物和腫瘤相關(guān)抗原之間的交叉反應(yīng)。最后,，腸道微生物組可以產(chǎn)生代謝物,，如短鏈脂肪酸,，可對宿主免疫產(chǎn)生全身效應(yīng),。

腸道微生物組影響臨床反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)意味著調(diào)節(jié)腸道微生物組可以潛在地改善或惡化檢查點(diǎn)抑制劑治療后的存活率,?？股睾?/span>PPI的使用都與免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后更短的生存期和無病生存期相關(guān)。另一方面,，由于大部分研究都表明其具有提高生存率的潛力，這是的目前多項(xiàng)干預(yù)試驗(yàn)的開展,。其中包括在開始檢查點(diǎn)抑制治療轉(zhuǎn)移性癌癥之前，分析飲食干預(yù),、使用特定益生菌甚至糞便微生物組移植療效的研究。一種口服微生物產(chǎn)品（VE800）的1/2期試驗(yàn)正在進(jìn)行中,，該產(chǎn)品含有11種克隆共生細(xì)菌菌株，顯示可誘導(dǎo)CD8⁺T細(xì)胞應(yīng)答,，并激發(fā)檢查點(diǎn)抑制的療效,。值得注意的是，這 11 種菌株的鑒定速度異?？?，導(dǎo)致了在人類環(huán)境中進(jìn)行的1/2期干預(yù)試驗(yàn)（ClinicalT rials. gov標(biāo)識符：NCT04208958)。

認(rèn)識到微生物組在抗腫瘤療效中發(fā)揮作用是一項(xiàng)重大科學(xué)突破,，改變了我們對如何預(yù)測和改善癌癥免疫治療的思考。了解潛在機(jī)制是至關(guān)重要的,，干預(yù)性試驗(yàn)的結(jié)果將有助于優(yōu)化免疫治療,。

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