▎學(xué)術(shù)經(jīng)緯/報(bào)道

　　今日，頂尖學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》上刊登了一項(xiàng)重磅發(fā)現(xiàn)：一支科研團(tuán)隊(duì)指出,，在帕金森病治療中已經(jīng)用了有半個(gè)多世紀(jì)的左旋多巴,，竟然會(huì)被腸道菌群給消化掉！這項(xiàng)研究也表明,，關(guān)于腸道菌群對(duì)藥物的影響,，我們其實(shí)還知之甚少,。

　　要看懂這項(xiàng)研究，我們先要了解一下左旋多巴治療帕金森病的機(jī)理,。在帕金森病中,，隨著制造多巴胺的神經(jīng)元死亡，患者會(huì)由于缺乏多巴胺,，出現(xiàn)四肢顫抖等癥狀,。而左旋多巴在被小腸吸收之后，能夠跨越血腦屏障進(jìn)入大腦,。在那里,，它們經(jīng)過(guò)代謝，會(huì)變成多巴胺,，彌補(bǔ)正常水平的不足,。

　　但研究人員們?cè)缇桶l(fā)現(xiàn)，大約只有1%到5%的左旋多巴能順利進(jìn)入大腦,。其主要原因之一,，就是它會(huì)在腸道中提前變成多巴胺，而后者無(wú)法順利穿透血腦屏障,。所以長(zhǎng)久以來(lái),，患者們?cè)谑褂米笮喟偷耐瑫r(shí)，還必須使用另一種藥,，不讓它在腸道里變成多巴胺,。

　　這種組合療法的確有效，但不同患者間的療效波動(dòng)幅度極大,。對(duì)此,，過(guò)去的科學(xué)家們只能用“個(gè)體差異”來(lái)做解釋。

　　本研究的負(fù)責(zé)人之一Emily P. Balskus教授（左）與第一作者,，博士生Vayu Maini Rekdal（圖片來(lái)源：Kris Snibbe/Harvard Staff Photographer; Harvard University）

　　在本研究中,，科學(xué)家們找到了真正的罪魁禍?zhǔn)住麄儼l(fā)現(xiàn)，一些研究表明在使用抗生素后,，左旋多巴的效果有著明顯提高,，這說(shuō)明腸道細(xì)菌可能在其中扮演了某種角色。為了測(cè)試這種想法,，他們決定對(duì)這些細(xì)菌一探究竟,。

　　前面我們提到，左旋多巴會(huì)在腸道中發(fā)生“脫羧”化學(xué)反應(yīng),，變成多巴胺,。這會(huì)不會(huì)有腸道菌群的參與呢？由于左旋多巴和酪氨酸的結(jié)構(gòu)接近，研究人員們先在腸道菌群中尋找酪氨酸脫羧酶的痕跡,。果不其然,，在腸球菌（Enterococcus）和乳酸桿菌（Lactobacillus）中，有著大量酪氨酸脫羧酶的存在,。其中,，糞腸球菌（E. faecalis）體內(nèi)的酶能有效地“吃光”左旋多巴。

　　具體來(lái)看,，在類似于小腸的偏酸性環(huán)境下,，糞腸球菌里的這種酶能結(jié)合左旋多巴，并把它變成多巴胺,。而一旦抑制其活性,，就能阻止這一轉(zhuǎn)變的發(fā)生。

　　在意想不到的地方,，細(xì)菌影響著人類的健康（圖片來(lái)源：Pixabay）

　　有趣的是,，這些新合成的多巴胺，還是另一種腸道菌群的“美食”,。研究人員們又發(fā)現(xiàn)，一些與放線菌（Actinobacterial）親屬關(guān)系較近的細(xì)菌會(huì)進(jìn)一步吃掉這些多巴胺,。而它們產(chǎn)生的代謝廢物,，可能會(huì)給人體帶來(lái)副作用。

　　作為佐證,，僅憑患者糞便中的細(xì)菌種類和豐度,，研究人員們就可以預(yù)測(cè)左旋多巴對(duì)他們多有效！

　　到這里為止,，這項(xiàng)研究已經(jīng)完美地回答了左旋多巴如何被腸道菌群變?yōu)槎喟桶?，并被進(jìn)一步消化，產(chǎn)生對(duì)人體有害的代謝廢物,。但研究人員們沒(méi)有就此停下腳步,。他們還篩選出了一種小分子，希望用它“堵上”腸道菌群的嘴,。

　　本研究的圖示（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

　　前面我們也提到,，人體內(nèi)其實(shí)有一些酶天然就能代謝左旋多巴。因此,，患者也常常需要同時(shí)使用這些酶的抑制劑,，防止左旋多巴在腸道中變?yōu)槎喟桶贰Ｈ欢?，這些抑制劑要么是無(wú)法穿透腸道菌群的細(xì)胞壁,，要么是腸道菌群與人類的酶結(jié)構(gòu)有些微不同，總之這些抑制劑對(duì)腸道菌群沒(méi)啥用,，該消化的左旋多巴,，還是會(huì)被消化掉,。

　　為此，研究人員們篩選出的小分子能特異地針對(duì)腸道菌群里的酪氨酸脫羧酶,。在小鼠實(shí)驗(yàn)中,，這種分子能夠有效提升血清中的左旋多巴水平，表明它們成功管住了腸道菌群的“嘴”,。

　　“這種分子能關(guān)閉不討喜的細(xì)菌代謝,，卻不用直接殺死這些細(xì)菌。而且它靶向的也不是一個(gè)至關(guān)重要的酶,?！币恍┭芯咳藛T說(shuō)道。為此,，它有望為提高帕金森病療效帶來(lái)新藥,。

　　而其他研究人員則看得更遠(yuǎn)。他們指出,，人類與腸道菌群之間形成了一個(gè)極為復(fù)雜的共生體,。腸道菌群居然能夠消化大腦中產(chǎn)生的多巴胺，就是一個(gè)例證,。為此,，我們?cè)谶@一領(lǐng)域還需要更多投入，理解腸道菌群能怎樣影響藥物的活性與毒性,。

　　參考資料：

　　[1] Vayu Maini Rekdal et al., (2019), Discovery and inhibition of an interspecies gut bacterial pathway for Levodopa metabolism, Science, DOI: 10.1126/science.aau6323

　　[2] Cora O'Neill, (2019), Gut microbes metabolize Parkinson's disease drug, Science, DOI: 10.1126/science.aax8937

　　[3] Gut microbes eat our medication, Retrieved June 13, 2019, from https://www./pub_releases/2019-06/hu-gme061219.php