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健康人體中,，微生物細胞的數(shù)量大約是人類細胞數(shù)量的10倍,。已經(jīng)有大量研究探索了微生物與疾病的關聯(lián)。將微生物組作為改善人類健康的治療手段,，是研究期待解決的問題之一,。這方面取得了哪些初步成功，有哪些現(xiàn)存挑戰(zhàn),？美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）3位專家近期在《美國醫(yī)學會雜志》（JAMA）發(fā)表的觀點文章對此進行了盤點,。 
截圖來源：JAMA 相關研究表明，正常的人類相關微生物有望緩解甚至治愈疾病,。2013年,，《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表了一項單中心試驗，43例艱難梭菌反復感染患者被隨機分組,，口服萬古霉素后通過十二指腸輸注供體糞便,，或僅口服萬古霉素，或僅萬古霉素腸灌洗,。結(jié)果,，由于糞便微生物組移植更為有效，治愈率高達81%,，試驗被提前終止,。當時，另兩組中的艱難梭菌感染緩解率分別只有31%和23%,。進一步的研究表明,，糞便微生物組移植可用于治療艱難梭菌感染，但臨床有效性背后的機制還未得到充分解答,，例如,，供體菌株可以穩(wěn)定地定植于腸道嗎？對糞便微生物組成分的復雜多樣化有什么要求,？考慮到與糞便微生物組移植相關的嚴重感染或多藥耐藥細菌的傳播可能,，目前還需要進行更多機制研究,，以了解不同受體的反應差異和足夠安全的治療措施,。炎癥性腸病也是糞便微生物組移植正在探索的疾病領域。2019年發(fā)表于《美國醫(yī)學會雜志》的一項多中心試驗中,，73例輕中度潰瘍性結(jié)腸炎患者隨機接受供體或自體糞便微生物組,，數(shù)據(jù)顯示供體移植效果優(yōu)于自體移植，然而,，卻沒有優(yōu)于標準的全身免疫抑制治療,。這同樣提示，我們還需更深入了解,，微生物組在炎癥性腸病發(fā)病中扮演的角色,，包括根據(jù)微生物組特征對疾病進行分層分析,。
圖片來源：Pixabay 文章指出，微生物組中不同細菌的數(shù)量和百分比,，可能是干預措施可行與否的關鍵因素,。例如，微生物組復雜性較低的疾病,，無論是固有的還是抗生素誘導的,，都可能更容易恢復健康。比如,，相較于腸道,，陰道微生物組相對沒那么復雜。細菌性陰道炎的特點之一,，就是厭氧菌種多于乳酸桿菌,，這種失衡與疾病復發(fā)、抗生素治療失敗有關,。2019年發(fā)表的一項初步試驗中,，通過陰道微生物組移植，慢性細菌性陰道炎患者能夠獲得長期緩解,，當然,，其中的機制也有待深入闡明。新生兒腸道微生物組的復雜程度也沒那么高,。2017年印度農(nóng)村地區(qū)覆蓋4500多名新生兒的一項隨機雙盲安慰劑對照試驗中,，單一菌株（植物乳酸桿菌）的微生物干預有效將新生兒敗血癥和死亡風險降低40%。對于這項試驗,，至關重要的一個成功要素是,，事前進行了大量研究以選擇能夠在同一人群的嬰兒腸道內(nèi)定植的特定益生菌菌株。當然,，這也與當?shù)氐牡乩砦恢?、營養(yǎng)、社會經(jīng)濟狀況和普遍的健康問題有關,，因此,，不能將益生菌有益的發(fā)現(xiàn)推廣到所有新生兒。在肥胖,、2型糖尿病等疾病中,，飲食和腸道菌群的作用也讓不少研究人員感興趣。2015年《細胞》曾發(fā)表一項研究,，對800人的持續(xù)監(jiān)測顯示,，餐后血糖反應的個體差異受到多項因素的影響，包括生化指標,、飲食習慣,、體力活動和微生物組等,。2019年《科學》上一項對近350名孟加拉國嚴重急性營養(yǎng)不良兒童的研究中，標準營養(yǎng)補充治療雖然改善了營養(yǎng)不良,，但沒有改善長期發(fā)育后遺癥,。進一步分析表明，特定腸道細菌種類與生長生物標志物有關,，隨后在各種膳食補充劑中找到了1種組合的蛋白質(zhì)組學與健康兒童的特征更為相似,。這些研究支持了有益飲食有潛力調(diào)節(jié)微生物組，并提示有必要進行更多研究闡明飲食,、微生物組和人體相互作用的復雜性,。《科學》近日最新發(fā)表的一篇觀點文章更是指出了更多證據(jù)：許多通常屬于“非傳染性”的疾病，比如肥胖,、糖尿病,、心血管疾病，也有可能通過微生物在人與人之間傳播,。（詳見今日第3條報道）帕金森患者的治療是另一個典型的例子。在帕金森病中,，隨著制造多巴胺的神經(jīng)元死亡,，患者會由于缺乏多巴胺，出現(xiàn)四肢顫抖等癥狀,?；颊叻玫淖笮喟头浅Ｈ菀自谀c道中提前發(fā)生“脫羧”反應，變成多巴胺,，從而無法穿透血腦屏障,、彌補大腦中的多巴胺不足。因此,，長久以來，患者在服藥同時還必須接受脫羧酶抑制劑,，不讓左旋多巴在腸道里變成多巴胺,。但即便如此,，不同患者對左旋多巴的反應仍然不盡相同。2019年《科學》刊登的一項重磅發(fā)現(xiàn)找到了罪魁禍首：左旋多巴竟然會被腸道菌群給消化掉,！在腸球菌（Enterococcus）和乳酸桿菌（Lactobacillus ）中,，有著大量酪氨酸脫羧酶的存在。其中,，糞腸球菌（E. faecalis）體內(nèi)的酶能有效地“吃光”左旋多巴,。隨后新合成的多巴胺，還是另一種腸道菌群的“美食”,。這項研究中,，他們還篩選出了一種小分子，希望用它“堵上”腸道菌群的嘴,。2017年發(fā)表于《科學》的另一項研究則揭示了陰道微生物組對女性使用替諾福韋預防HIV感染的有效性的潛在影響,。與陰道菌群正常（以乳酸桿菌為主）的女性相比，細菌性陰道炎的女性用藥后的預防效果只有1/3,。體外試驗顯示,，造成感染的細菌在陰道內(nèi)會代謝替諾福韋，從而使藥物失去活性,。這些研究都例證了微生物組與藥物療效的關聯(lián),，人類與體內(nèi)菌群之間形成了一個極為復雜的共生體，臨床應用和研究中,，需要更多投入來理解微生物組的作用,。
圖片來源：Pixabay JAMA文章指出，多項微生物組研究提示了一些臨床實用的共性線索：1. 微生物組的組成復雜程度,。單一病原體主導的感染狀態(tài),，或微生物組的組成相對不復雜的宿主部位。2. 細菌菌株的分析,。微生物組移植治療中,，經(jīng)常需要從供體中重復移植，對菌株的選擇可能是潛在原因,。3. 疾病狀態(tài)至關重要,。在采用微生物組干預措施來治療炎癥或慢性病等疾病之前，研究人員需要更好地了解微生物組在疾病的發(fā)生,、維持和進展中的作用,。只有夯實基礎機理研究，才能進行微生物組干預的大型臨床試驗,，最終實現(xiàn)精準醫(yī)學的目標,。參考資料（可上下滑動查看） [1] Harkins CP, et al., (2020). Manipulating the Human Microbiome to Manage Disease. JAMA, DOI:10.1001/jama.2019.19602 [2] van Nood E, et al., (2013). Duodenal infusion of donor feces for recurrent Clostridium difficile. N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMoa1205037 [3] Zeevi D, et al., (2015). Personalized nutrition by prediction of glycemic responses. Cell, DOI: 10.1016/j.cell.2015.11.001 [4] Gehrig JL, et al., (2019). Effects of microbiota-directed foods in gnotobiotic animals and undernourished children. Science, DOI: 10.1126/science.aau4732 [5] Vayu Maini Rekdal et al., (2019), Discovery and inhibition of an interspecies gut bacterial pathway for Levodopa metabolism, Science, DOI: 10.1126/science.aau6323 注：本文旨在介紹醫(yī)藥健康研究進展，不是治療方案推薦,。如需獲得治療方案指導,，請前往正規(guī)醫(yī)院就診,。
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