對于靶向藥物奧希替尼（泰瑞沙,，AZD9291）的關(guān)鍵核心地位,，怎么說都不為過，這個(gè)藥物像是EGFR靶點(diǎn)的肺腺癌患者的最后一道防線,，但是不管我們怎么樣小心和禱告,，總是避免不了耐藥的問題。 我一直在倡導(dǎo)以進(jìn)化的思維理解和認(rèn)識腫瘤,，也通過以進(jìn)化的策略來使用各自治療措施,，如靶向藥物、免疫藥物如PD-1,、傳統(tǒng)的放化療等等,，如何通過恰當(dāng)?shù)慕M合和順序使用這些治療措施，達(dá)到患者的生存獲益最好,？ 今天我給大家?guī)淼囊粋€(gè)比較特殊的案例,，希望這個(gè)案例能給廣大的病友一些啟示和思考。 間質(zhì)性肺炎之后還能用靶向藥物嗎,？這個(gè)38歲的女性非小細(xì)胞肺癌患者具有EGFR基因的L858R敏感突變,，同時(shí)具有T790M突變，使用第三代EGFR靶向藥物奧希替尼治療后,，出現(xiàn)了間質(zhì)性肺炎,，后來患者使用了PD-1藥物納武單抗（Nivolumab）。靶向藥物誘導(dǎo)的間質(zhì)性肺炎再使用PD-1是很危險(xiǎn)的,，但是這個(gè)文獻(xiàn)的報(bào)道是,，使用納武單抗治療之后，患者重新使用奧希替尼有效,，也就是復(fù)敏了,。這里您可能有了幾個(gè)問題？ 是否這個(gè)患者出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎的時(shí)候，已經(jīng)奧希替尼耐藥了,？ EGFR突變的患者不是不能使用PD-1嗎,？為何這個(gè)患者使用有效。 PD-1使用之后,，奧希替尼復(fù)敏的證據(jù)是什么,？
這些問題，我們一起來具體看一下這個(gè)文獻(xiàn)報(bào)道的案例,。 患者的治療經(jīng)歷患者是一名38歲的女性,，不吸煙，2014年12月注意到肩痛及呼吸困難,，2015年1月在醫(yī)院檢查確診為IV期肺腺癌,，基因突變檢測結(jié)果表明是EGFR基因的21外顯子L858R敏感突變。使用貝伐單抗和厄洛替尼（特羅凱）進(jìn)行治療,，然后接受培美曲塞聯(lián)合卡鉑的化療,。 2016年2月，使用PD-1藥物納武單抗,，計(jì)量為3mg/kg，2周一個(gè)治療周期,，循環(huán)治療4個(gè)療程,。但是沒有顯示出顯著的療效。經(jīng)CT引導(dǎo)的穿刺活檢基因檢測發(fā)現(xiàn)除了L858R突變之外,，另外基因檢測還發(fā)現(xiàn)了T790M突變,。也就是第一代靶向藥物比較經(jīng)典的EGFR基因的T790M耐藥突變，該突變可以使用的藥物為奧希替尼,，也就是泰瑞沙,。
由此可見，啟動(dòng)免疫治療之前,，應(yīng)該先明確耐藥原因,，而不是想當(dāng)然的做出選擇。 2016年4月,，由于腫瘤開始出現(xiàn)快速進(jìn)展,，因此這個(gè)療程的PD-1藥物納武單抗治療后8天，由于2月份患者基因檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn)了EGFR基因的T790M突變,，因此患者就開始使用第三代EGFR TKI,，即奧希替尼治療，計(jì)量為每天80mg,。 開始奧希替尼治療后的31天,，也就是一個(gè)月之后，患者主訴低燒、呼吸短促,、血氧低等,，胸部影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)奧希替尼具有較好的抗腫瘤效果，右側(cè)增厚的胸膜和胸腔積液都得到了改善,。但是由于考慮到奧希替尼誘導(dǎo)的間質(zhì)性肺炎,，因此患者終止了奧希替尼的使用?！?strong>注：奧希替尼的說明書中也有風(fēng)險(xiǎn)提示：仔細(xì)檢查出現(xiàn)肺部癥狀（呼吸困難,、咳嗽、發(fā)熱）急性發(fā)作和/或不明原因加重的患者,，排除ILD,，在對這些癥狀查找病因時(shí)，應(yīng)暫停本品的用藥,，如果確診為ILD,，則應(yīng)永久停用本品，并采取必要的治療措施,。】
由此可見,，有明確EGFR靶點(diǎn)的患者，靶向治療的效果是非常顯著的,，但是同時(shí)也要提防藥物引起的副反應(yīng),。 
奧希替尼停藥一周之后,，患者癥狀逐漸得到緩解,，考慮到奧希替尼良好的療效，患者重新使用了奧希替尼治療,。但是奧希替尼恢復(fù)使用后一周,，患者癥狀惡化，胸部CT等檢查顯示腫瘤縮小,，但是出現(xiàn)了嚴(yán)重的間質(zhì)性肺炎,。經(jīng)過一個(gè)系列檢查，推測是奧希替尼引發(fā)的間質(zhì)性肺炎,。 奧希替尼停用之后,，在沒有使用類固醇的情況下，雙側(cè)肺部的癥狀和陰影逐漸減少,，這也進(jìn)一步堅(jiān)持了,，間質(zhì)性肺炎是奧希替尼的原因。停用奧希替尼兩個(gè)月之后,，胸部CT顯示雙側(cè)彌漫性,、微弱的磨玻璃不透明度完全消失,，但是右側(cè)胸膜增厚，腫瘤進(jìn)展,。 2016年8月,，患者使用多西他賽聯(lián)合雷莫蘆單抗（10mg/kg）,進(jìn)行了4個(gè)療程的化療，然后進(jìn)行吉西他濱的單藥2個(gè)療程的治療,。然而并沒有在這些傳統(tǒng)的化療中獲得明顯的治療效果,。腫瘤引發(fā)的疼痛加劇，鹽酸羥考酮不能獲得控制,。因此需要在慎重考慮到奧希替尼重新使用的潛在獲益,，以及可能再次帶來的間質(zhì)性肺炎風(fēng)險(xiǎn)。 獲得家屬知情同意之后,，奧希替尼重新啟用,，計(jì)量為每天80mg，一周以后患者癥狀得到了緩解,。右側(cè)腫瘤病灶開始縮小,，奧希替尼治療3個(gè)月以后，影像學(xué)檢查顯示胸膜處的腫瘤病灶獲得了緩解,，且沒有任何跡象表明是奧希替尼誘導(dǎo)的間質(zhì)性肺炎（ILD）,。目前患者繼續(xù)使用奧希替尼治療。
PD-1和奧希替尼聯(lián)用的風(fēng)險(xiǎn)這是一篇2017年8月份發(fā)布的一篇文獻(xiàn),，也是奧希替尼引發(fā)的間質(zhì)性肺炎的第一例報(bào)道，奧希替尼引發(fā)的間質(zhì)性肺炎（ILD）的概率為3%,，其中1%的病歷中可以觀察到5級的癥狀。然而PD-1誘導(dǎo)的肺毒性概率達(dá)到了9%,，其中2%的情況會達(dá)到5級,。最近的報(bào)道奧希替尼聯(lián)合PD-L1單抗Durvalumab的間質(zhì)性肺毒性達(dá)到了38%，因此PD-1治療可能會增強(qiáng)靶向藥物誘發(fā)的間質(zhì)性肺病,。 本文中的案例,，納武單抗治療后一周就啟用奧希替尼，這其實(shí)是一個(gè)極具風(fēng)險(xiǎn)的因素,，也可能奧希替尼引發(fā)的間質(zhì)性肺病是與這個(gè)有關(guān)的,。即在PD-1治療之后，很快再次啟動(dòng)EGFR-TKI,，可能會增加患者的間質(zhì)性肺炎的風(fēng)險(xiǎn),。
我們現(xiàn)在來回顧看最開始我們所提出的那三個(gè)問題。 奧希替尼停用之前,，是沒有耐藥的,，而且患者的治療效果很好，停藥的原因是嚴(yán)重的間質(zhì)性肺炎。 患者在2015年1月使用厄洛替尼治療,，在2016年2月使用PD-1納武單抗治療,，推測可能的原因是沒有基因檢測T790M的詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)，而且4個(gè)療程的PD-1治療沒有顯示出療效,，反而為后續(xù)奧希替尼使用,，引發(fā)間質(zhì)性肺炎埋下了可能的隱患。 奧希替尼重新使用之后,，如何評估療效,，看的CT影像學(xué)證據(jù)，病灶嚴(yán)重縮小,，而且沒有顯示出再次引發(fā)間質(zhì)性肺炎,。
由此可見，任何治療方案調(diào)整前,，都必須采取合適的檢測手段,，做到對病情的知己知彼，以免走彎路浪費(fèi)最好的治療時(shí)機(jī)并且引起本可避免的副反應(yīng),。同時(shí),，明確EGFR靶點(diǎn)的患者，靶向治療的效果是非常顯著的,，不是必須追求免疫治療,。 這里著重提醒廣大病友，藥物其實(shí)就是那么多,，用藥如用兵,，很多時(shí)候一不小心，會導(dǎo)致整個(gè)治療的被動(dòng),。通過本文,，一定要注意免疫治療藥物PD-1和EGFR-TKI的聯(lián)合，可能會增加間質(zhì)性肺炎的風(fēng)險(xiǎn),。 參考文獻(xiàn)： 1,、Mamesaya N,et al.,Successful osimertinib rechallenge in a patient with advanced non-small cell lung cancer following osimertinib-induced interstitial lung disease after treatment with nivolumab.Invest New Drugs. 2017 May 2. 2、Mamesaya N,Osimertinib-induced interstitial lung disease after treatment with anti-PD1 antibody.Invest New Drugs. 2017 Feb;35(1):105-107. |
