慢性髓性白血?。–ML，常稱為慢性粒細胞白血?。┦枪撬柙煅杉毎寺⌒栽鲋承纬傻膼盒阅[瘤,，常以外周血白細胞異常升高及中性中、晚幼粒及成熟粒細胞,、嗜酸性粒細胞,、嗜堿性粒細胞增多為其特征。９５％以上的患者具有Ph染色體,，所有的CML都有BCR和ABL1基因重排。

　　以伊馬替尼為代表的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)作為一線治療藥物使CML患者的10年生存率達85%～90%,尼洛替尼,、達沙替尼等二代TKI一線治療CML能夠獲得更快更深的分子學反應,，亦成為CML患者的一線治療藥物選擇。TKI治療獲得持續(xù)穩(wěn)定的深度分子學反應超過2年以上的患者,，部分能夠獲得長期的無治療緩解（TFR,，treatment free remission,），即功能性治愈,。異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）曾經(jīng)是CML的一線治療方案,，但供者來源、患者年齡、移植相關(guān)風險等多種因素限制其應用,逐步成為TKI治療失敗或不耐受后的二線甚至三線治療選擇,。在CML的治療中應該在詳細評估患者的全面情況后,，向其推薦優(yōu)先治療藥物選擇，參考患者的治療意愿,，進行下一步治療,。

　　CML約占成人白血病的15%,，全球年發(fā)病率約為（1.6~2）/10萬人。我國年發(fā)病率為（0.36～0.55）/10萬人,。隨著年齡增加,，CML發(fā)病率有逐步升高的趨勢。美國低于20歲人群年發(fā)病率大約0.2/10萬,，80~90歲人群年發(fā)生率增加至10/10萬,，中位發(fā)病年齡67歲；歐洲患者中位年齡為60歲,。中國CML患者較西方更為年輕化,，國內(nèi)幾個地區(qū)的流行病學調(diào)查顯示CML中位發(fā)病年齡45～50歲。CML致病的病因比較復雜,，較為公認的因素是電離輻射,，暴露于輻射的人群有較高的CML發(fā)病率。沒有證據(jù)表明其他因素與CML的相關(guān)性,。

　　1.癥狀

　　CML起病緩慢，其自然病程包括慢性期,、加速期及急變期,。70%患者是在癥狀出現(xiàn)之后方去就診并得以診斷。部分患者在體檢或其他原因檢驗血細胞計數(shù)時才發(fā)現(xiàn)血液異常,。90-95%的患者初診時為慢性期,。

　　慢性期患者主要臨床表現(xiàn)為貧血和脾臟腫大相關(guān)的癥狀。包括疲乏無力,、消瘦,、萎靡不適、納差,、早飽感,、左上腹或腹部的疼痛不適等。早期一般無出血癥狀,，后期約有３０％患者表現(xiàn)不同程度的出血,，如鼻出血,、齒齦出血、皮膚瘀斑,、消化道出血,、視網(wǎng)膜出血等。女性可有月經(jīng)過多,。顱內(nèi)出血少見,。出血原因與血小板減低（少見）或血小板功能異常有關(guān)。少數(shù)患者出現(xiàn)血小板及白細胞顯著增高導致栓塞及其相關(guān)癥狀,，例如脾梗塞引起的左上腹急性劇烈疼痛,，陰莖異常勃起。部分患者存在尿酸增高導致的痛風性關(guān)節(jié)炎,，嗜堿性粒細胞增多導致組胺釋放過多引起消化道潰瘍,。盡管CML慢性期患者白細胞顯著升高，部分大于100×109/L,，但患者出現(xiàn)心肺血管白細胞淤滯相關(guān)癥狀并不常見,。白細胞淤滯相關(guān)癥狀包括：肺動脈淤滯導致的氣短、腦血管淤滯引起的嗜睡,、運動協(xié)調(diào)能力減低或喪失,、頭暈癥狀等。

　　CML疾病進展包括加速期和急變期,，其臨床表現(xiàn)是一個循序漸進,、逐漸加劇的過程，難以絕對分開,，并且約有２０％～２５％的患者不經(jīng)加速期而直接進入急變期,。進展期患者消耗性癥狀增加，例如不明原因的發(fā)熱,、乏力,、納差、盜汗,、消瘦加重等,，部分出現(xiàn)頭痛、骨關(guān)節(jié)疼痛,，伴有與白細胞不成比例的脾臟迅速腫大伴壓痛,，淋巴結(jié)突然腫大，貧血常進行性加重,；急變期患者除伴有上述癥狀外還可出現(xiàn)髓外浸潤表現(xiàn)，如皮膚結(jié)節(jié),，睪丸浸潤,，陰莖異常勃起,，眼眶浸潤出現(xiàn)綠色瘤等。急變患者出現(xiàn)嚴重感染,、出血癥狀,，危及生命。急變以急髓變多見,，大約占60%,，急淋變大約占30%，10%的患者急變?yōu)榧毙跃藓思毎籽』蛭捶只毙园籽?。少?shù)CML患者急變表現(xiàn)為髓外原始細胞浸潤,，骨髓及外周血仍然顯示出典型的慢性期狀態(tài)。最常見的部位是淋巴結(jié),、皮膚和軟組織,、乳腺、胃腸道,、泌尿道等,，骨骼及中樞神經(jīng)系統(tǒng)也可受累。

　　2.體征

　　脾臟腫大和面色蒼白是最常見的臨床體征,，４０％～７０％患者在初診時脾臟腫大,，脾臟腫大程度不一，輕則肋下剛及,，重則達臍部,，甚至于盆腔。脾腫大程度與患者病情,、病程及白細胞數(shù)密切相關(guān),。腹部觸診通常無觸痛，如有脾周圍炎可有觸痛或摩擦感,。胸骨壓痛也是常見的體征,，通常局限于胸骨體，因觸痛而拒絕按壓,。肝臟腫大患者少見,，比例不超過10%。慢性期患者淋巴結(jié)腫大,、皮膚及其他組織浸潤少見,，淋巴結(jié)腫大以頸部、鎖骨上窩及腋窩多見,，但通常不大,，只有少數(shù)患者直徑在１ｃｍ以上。進展期患者出現(xiàn)淋巴結(jié)等組織器官浸潤的相關(guān)體征,。

　　1.外周血細胞分析

　　白細胞數(shù)升高是本病的顯著特征,，診斷時白細胞通常在25×１０９／L以上，一半以上患者白細胞高達１００×１０９／L以上,，未治療的患者白細胞進行性升高,。白細胞數(shù)增加與脾臟腫大呈正相關(guān)性。分類中可見到各階段原始及幼稚粒細胞,，形態(tài)基本正常,；嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞比例/絕對值增加,。中性粒細胞功能輕度異常,，粒細胞數(shù)量的顯著升高可彌補粒細胞功能的缺陷，因此慢性期患者罕有發(fā)生常見或機會型感染,。

　　血紅蛋白及紅細胞早期可正常,，血片中可以見到少量有核紅細胞，尤其是合并骨髓纖維化的患者,。網(wǎng)織紅細胞正?；蚱撸R床溶血罕見,。疾病發(fā)展過程中因出血,、溶血、骨髓紅細胞生成減少而出現(xiàn)血紅蛋白下降,。貧血多為正細胞正色素性,。紅細胞改變很少，部分出現(xiàn)紅細胞分布寬度增加,，紅細胞畸形罕見,，例如橢圓形或不規(guī)則性紅細胞。

　　血小板多數(shù)增高或正常,，50%患者血小板在診斷時升高,，部分可達１０００×１０９／L以上，增高程度與白細胞水平無相關(guān)性,。血小板形態(tài)正常,，功能多異常，盡管血小板升高,，但血小板升高相關(guān)的血栓性事件少見,，血小板功能異常相關(guān)的出血事件亦少見；少數(shù)患者血小板可減少,。

　　CML患者診斷時淋巴細胞總數(shù)升高,，主要是T輔助和T抑制細胞數(shù)增加，脾臟的T淋巴細胞亦增加,。B淋巴細胞數(shù)無明顯增加,。

　　2.骨髓細胞形態(tài)學

　　骨髓明顯增生或極度增生,，造血細胞占骨髓細胞的７５％～９０％，以粒系增生為主,，紅細胞及淋巴細胞相對減少，?！眉t常為１０～３０∶１,，甚至５０∶１（正常情況下粒細胞：紅細胞為2-4:1）。慢性期患者分類以近成熟階段粒細胞為主,，嗜酸性粒細胞,、嗜堿性粒細胞比例升高，可見幼稚階段的嗜堿及嗜酸性粒細胞,。粒細胞形態(tài)可異常,，表現(xiàn)為核漿發(fā)育不平衡，顆粒多少不一,。紅系統(tǒng),、淋巴細胞、單核系統(tǒng)比例相對減低,。巨核細胞數(shù)可增高也可正常,，在一張涂片上可見數(shù)百或上千個巨核細胞，易見小巨核細胞,。巨核細胞形成血小板良好,，涂片中血小板不少，可成堆分布,。進展期患者骨髓出現(xiàn)原始細胞比例顯著增多,。

　　骨髓活檢：非必須檢測項目。部分患者活檢顯示骨髓纖維化,，尤其是病程長并且未進行有效治療的患者以及進展期患者,。

　　3.中性粒細胞堿性磷酸酶

　　外周血或骨髓的中性粒細胞堿性磷酸酶（ALP）水平明顯減低，約９０％左右CML患者粒細胞缺乏此酶,。ALP減低與Ph染色體陽性無相關(guān)性,，但可因病情進展到急變期或感染而出現(xiàn)升高，也可隨治療好轉(zhuǎn)而增加,。在明確BCR-ABL,、JAK2突變對CML、PV等MPN診斷意義后,，ALP活性不再作為CML與PV等疾病的鑒別手段,。

　　4.細胞遺傳學

　　遺傳學證據(jù)是確定CML診斷的必備條件。細胞遺傳學檢查發(fā)現(xiàn)Ph染色體或BCR,、ABL1基因重排（bcr/abl1融合基因）存在均可確定CML的診斷,。常規(guī)細胞遺傳學檢查是最常用的檢測手段,，95%的患者常規(guī)染色體分析可發(fā)現(xiàn)Ph染色體而明確診斷，部分患者可檢測到Ph染色體以外的核型異常,。熒光原位雜交(FISH)是一項敏感,、精確的檢測BCR、ABL1基因重排技術(shù),，在部分核型正常的患者采用FISH方法證實BCR／ABL1重排明確診斷,。

　　變異型Ph染色體：見于5%的患者，往往形成復雜易位（累積3條或以上染色體）,，除Y染色體以外其他染色體均可累及,。在變異型Ph染色體中，22q?存在,，但缺失的部分易位至9號染色體以外染色體,，或形成累及9、22,、其他染色體的復雜遺傳物質(zhì)互換,。高分辨率技術(shù)(High-resolution techniques)分析顯示無論經(jīng)典還是復雜的Ph染色體， 9q34與22q11融合是Ph染色體形成的根本,。

　　隱匿性Ph染色體： 9q34與22q11互換易位,，9q34易位至22q11形成光學顯微鏡下22q-、9q+,，光學顯微鏡下22q-是Ph染色體的辨認標志,，少數(shù)情況下，易位后22q-相比經(jīng)典型在光鏡下加長而無法辨認,，即所謂隱匿性Ph染色體,，此時通過顯帶技術(shù)和分子學方法明確BCR-ABL的重排。

　　慢性期大約70%患者為經(jīng)典Ph染色體,，20%患者合并有其他染色體異常,，包括?Y、+8,、 22q?,、+Ph等。-Y在60歲以上正常人群比例為10%,。

　　5.分子學

　　來自9號染色體ABL1基因3’端片段易位至22號染色體并與BCR基因5’端片段融合形成bcr/abl1融合基因,，轉(zhuǎn)錄為8.5kb的RNA轉(zhuǎn)錄本，翻譯成為210kDa并具有酪氨酸激酶活性的融合蛋白p210 BCR/ABL,。因斷裂位點不同,，bcr/abl融合基因片段長度及翻譯形成蛋白大小有所差異。在CML，BCR常見有３個斷裂點區(qū)域：M-bcr, m-bcr, u-bcr,。其中主要斷裂點簇區(qū)M-bcr,，可產(chǎn)生２種形式的bcr／abl融合轉(zhuǎn)錄本：e13a2（b2a2）, e14a2(b3a2),蛋白產(chǎn)物皆為P２１０（p210 BCR-ABL）；發(fā)生于次要斷裂點m-bcr與abl第二外顯子形成e１a２融合轉(zhuǎn)錄本,，翻譯成P１９０蛋白（p190 BCR-ABL）,。此種形式發(fā)生在超過50%的Ph+急性淋巴細胞白血病（ALL）中,；若bcr斷裂位點位于M-bcr下游,，命名為μ-bcr，形成e１９a２轉(zhuǎn)錄本,，蛋白產(chǎn)物為P２３０（p230BCR-ABL）。絕大多數(shù)CML患者融合蛋白為p210 BCR-ABL,，可同時表達p190 BCR-ABL,，少數(shù)患者單純表達p190 BCR-ABL或p230 BCR-ABL。

　　RT-PCR（反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應）是檢測bcr/abl融合基因的重要方式,，定量RT-PCR技術(shù)可以檢測出１０－6～１０－4水平的殘留白血病細胞,，不僅是確定診斷，也是治療反應評價的重要手段,。

　　7．生化檢查

　　常見乳酸脫氫酶升高,，尿酸升高亦常見，合并肝腎損害是可出現(xiàn)相關(guān)指標異常,。

　　典型的臨床表現(xiàn)、體征和（或）血液骨髓細胞檢查異常,，必需有Ph染色體和（或）有bcr／abl融合基因陽性方可確定診斷,。

　　CML診斷基礎(chǔ)在于遺傳學檢查發(fā)現(xiàn)Ph染色體和（或）bcr／abl融合基因,，這也成為CML與下述疾病鑒別的關(guān)鍵,。

　　1．早期的慢性粒細胞白血病應與粒細胞類白血病反應相鑒別

　　粒細胞類白血病反應是機體應激而發(fā)生的類似于白血病的血象變化。常見的原因為感染,、中毒,、癌腫、大出血,、急性溶血,、休克和外傷等。尤以感染和癌腫較多見,。類白血病反應主要鑒別點為：①去除病因,，類白血病反應會消失；②無胸骨壓痛，脾不大或輕度腫大,；③通常無貧血及血小板減少,；④白細胞增多型類白血病反應白細胞可超過５０×１０９／L。一般在１００×１０９／L以內(nèi),，超過２００×１０９／L罕見,；⑤類白血病反應者中幼粒細胞百分率不高，原粒少見,，嗜酸性粒細胞低于正常,；⑥嗜酸性粒細胞類白血病中血及骨髓中以成熟嗜酸性粒細胞為主；⑦粒細胞胞質(zhì)中有明顯的中毒顆粒和空泡,，缺乏白血病細胞異型性,、核漿發(fā)育不平衡等特征。⑧中性粒細胞堿性磷酸酶（N-ALP）活性增高,。⑨無Ph染色體或BCR-ABL融合基因,。

　　2．CML與其他骨髓增殖性腫瘤鑒別

　　慢性粒細胞白血病與真性紅細胞增多癥、原發(fā)性骨髓纖維化及原發(fā)性血小板增多癥同屬于骨髓增殖性腫瘤范疇,。在其發(fā)病過程及臨床表現(xiàn)方面有著相似的臨床特征,，且可以相互轉(zhuǎn)化。

　　真性紅細胞增多癥以紅細胞增多為突出表現(xiàn),，伴有紅細胞增多所致高粘血癥,，并多有脾腫大等臨床表現(xiàn)；白細胞輕度增多,，但一般不超過５０×１０９／L,；血小板也有輕度增加，紅細胞容量明顯超過正常值,。N-ALP高,，Ph染色體或bcr/abl融合基因為陰性，95%患者檢測到JAK2V617F突變,。

　　原發(fā)性血小板增多癥以血小板增多為主（＞450×１０９／L）同時伴有血小板功能異常,。白細胞輕度增多，多在５０×１０９／L以下,；嗜酸性粒細胞,、嗜堿性粒細胞不增多。脾臟輕度腫大,，中性粒細胞堿性磷酸酶增高,，無Ph染色體或bcr/abl融合基因，約50%患者檢測到JAK2V617F突變,。

　　原發(fā)性骨髓纖維化時患者多有貧血,，脾多腫大且腫大程度與白細胞數(shù)不成比例,，即脾腫大顯著而白細胞僅輕度增多，或因脾功能亢進白細胞反而減少,。外周血中易見幼稚粒細胞及有核紅細胞,，原始細胞及各階段幼粒細胞甚至比骨髓中的比例還要多。成熟紅細胞形態(tài)顯著異常,，有淚滴樣改變或月牙形及盔甲形等,。骨髓活檢有確診價值。無Ph染色體或bcr/abl融合基因,，約50%患者檢測到JAK2V617F突變,。

　　3．CML與其他慢性白血病鑒別

　　CML還應與慢性中性粒細胞白血病（CNL）,、慢性嗜酸性粒細胞白血病,、嗜堿性粒細胞白血病、慢性粒單核細胞白血?。–MML）,、不典型CML相鑒別。

　　CNL少見,，病情進展緩慢，白細胞增高以成熟中性粒細胞為主,，N-ALP增高,，無Ph染色體或BCR-ABL融合基因，且極少發(fā)生急性變,。

　　嗜酸,、嗜堿性粒細胞白血病分別以各階段嗜酸性或嗜堿性粒細胞增多為主要表現(xiàn)，且伴有嗜酸,、嗜堿細胞形態(tài)異常,。CML急變期或加速期可發(fā)生嗜堿性粒細胞比例增多，若CML發(fā)生嗜酸性粒細胞或嗜堿性粒細胞急性變時,，嗜酸或嗜堿性粒細胞比例應超過３０％,，且各階段中幼粒、嗜酸?；蚴葔A性粒細胞比例增多,，并伴有原始粒細胞和早幼粒細胞增多。

　　CMML,、不典型CML目前歸類于骨髓增殖性腫瘤/骨髓增生異常綜合征的范疇,，但其臨床特點及骨髓象極似CML，CMML除具有單核細胞增多的特點外,，CMML及不典型CML無Ph染色體或BCR-ABL融合基因,。

　　4．其他

　　CML的脾腫大還應與肝硬化、血吸蟲病、黑熱病,、霍奇金病,、肝糖原累積病等引起的脾大相鑒別。CML合并脾梗死引起的左上腹劇痛應與相關(guān)急腹癥相鑒別,。但由于本病有特殊血象,，鑒別并不困難。

　　1．慢性期

　?、?外周血(PB)或骨髓 (BM)中原始細胞<>

　?、?沒有達到診斷加速期或急變期的標準。

　　2．加速期

　?、偻庵苎?PB)或骨髓 (BM)中原始細胞占10%～19%,。

　　②血中嗜堿細胞≥20%,。

　?、叟c治療不相關(guān)的持續(xù)血小板減少(<100 x="" 109/l)或增高（＞1000="" x="">

　　④克隆演變,。

　?、葸M行性脾臟增大或WBC計數(shù)增高。

　　3．急變期

　?、偻庵苎?PB)或骨髓(BM)中原始細胞≥20%,。

　　②骨髓活檢原始細胞集聚 ,。

　?、鬯柰庠技毎櫋?/div>