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二,、慢性髓系白血病的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢慢性髓系白血病的定義和分期,；診斷及鑒別診斷；治療慢性髓系白血病的臨床表現(xiàn),、實(shí)驗(yàn)室檢查慢性髓系白血病的預(yù)后及國內(nèi)外進(jìn)展1)慢性髓系白血病（chronic myelogenous leukemia,，CML）,，俗稱慢粒，是一種發(fā)生在多能造血干細(xì)胞的惡性骨髓增殖性腫瘤（為獲得性造血干細(xì)胞惡性克隆性疾?。?，主要涉及髓系。2)外周血粒細(xì)胞顯著增多,，在受累的細(xì)胞系中,，可找到Ph染色體和（或）BCR-ABL融合基因；病程發(fā)展緩慢,，脾臟多腫大,。3)CML自然病程分為：慢性期（chronic phase，CP） 加速期（accelerated phase,，AP） 急變期（blastic phase or blast crisis,，BP/BC）1)1845年，Bennett描述了一例“肝脾腫大,、膿血癥導(dǎo)致死亡”的可能是腫瘤源性的病例,，Virchow賦予Leukemia的名字，1872年,，Neumann證實(shí)其起源于骨髓,。2)100年后，首次在CML中發(fā)現(xiàn)染色體異常（費(fèi)城染色體）,，開創(chuàng)腫瘤研究新時(shí)代,。3)25年后，確認(rèn)了BCR-ABL融合基因,，明確了CML的發(fā)病機(jī)制,。4)50年代白消安、60年代羥基脲、70年代異基因造血干細(xì)胞移植以及干擾素,，人類堅(jiān)實(shí)的腳步走在征服CML的道路上,。5)1992年，靶向治療藥物STI571（伊馬替尼）問世,，開創(chuàng)了腫瘤的靶向治療時(shí)代,。二,、慢性髓系白血病的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查1)我國年發(fā)病率為（0.39～0.99）/10萬,。2)各年齡組均可發(fā)病，以中年多見,，國內(nèi)中位發(fā)病年齡45~50歲,。5)可因健康檢查或因其他疾病就醫(yī)時(shí)才發(fā)現(xiàn)。2)乏力,、低熱、多汗或盜汗,、體重減輕等代謝亢進(jìn)的癥狀,，脾大而有左上腹墜脹感。3)脾臟腫大為最顯著體征,，可達(dá)臍下,，質(zhì)地堅(jiān)實(shí)；如發(fā)生脾梗死,，則脾區(qū)壓痛明顯,。4)肝臟明顯腫大較少見。部分病人胸骨中下段壓痛,。5)白細(xì)胞顯著增高時(shí),，可有眼底充血及出血；極度增高時(shí),，可發(fā)生白細(xì)胞淤滯癥,。1)白細(xì)胞數(shù)明顯增高,，常超過20×109/L,，可達(dá)100×109/L以上。2)血片中粒細(xì)胞顯著增多,，可見各階段粒細(xì)胞,，以中性中幼、晚幼和桿狀核粒細(xì)胞居多；原始（Ⅰ+Ⅱ）細(xì)胞＜10%,；嗜酸,、嗜堿性粒細(xì)胞增多，后者有助于診斷,。3)血小板可在正常水平,，近半數(shù)病人增多；晚期血小板漸減少,，并出現(xiàn)貧血,。t活性減低或呈陰性反應(yīng)；治療有效時(shí)NAP活性可以恢復(fù),，疾病復(fù)發(fā)時(shí)又下降,。1)骨髓增生明顯至極度活躍，以粒細(xì)胞為主,，粒紅比例明顯增高,，其中中性中幼、晚幼及桿狀核粒細(xì)胞明顯增多,，原始細(xì)胞＜10%,；嗜酸、嗜堿性粒細(xì)胞增多,。4.細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)檢查 1)95%以上的CML細(xì)胞中出現(xiàn)Ph染色體,，t（9,；22）（q34；q11）,。2)BCR-ABL融合基因編碼的蛋白主要為P210,，P210具有酪氨酸激酶活性。3)Ph染色體可見于各系細(xì)胞中,；不足5%的CML BCR-ABL（+）而Ph染色體（-）,。2)常有發(fā)熱、虛弱,、進(jìn)行性體重下降,、骨痛,，逐漸出現(xiàn)貧血和出血；脾持續(xù)或進(jìn)行性腫大,；對原來治療有效的藥物無效,。3)外周血或骨髓原始細(xì)胞≥10%；外周血嗜堿性粒細(xì)胞＞20%,；不明原因的血小板進(jìn)行性減少或增加,。4)Ph染色體陽性細(xì)胞中又出現(xiàn)其他染色體異常。2)多數(shù)急粒變，少數(shù)為急淋變或急單變,，偶有巨核細(xì)胞及紅細(xì)胞等類型的急性變,。3)預(yù)后極差，往往在數(shù)月內(nèi)死亡,。4)外周血或骨髓中原始細(xì)胞＞20%或出現(xiàn)髓外原始細(xì)胞浸潤,。1)不明原因的持續(xù)性白細(xì)胞數(shù)增高,，典型的血象,、骨髓象改變，脾大,，Ph染色體陽性或BCR-ABL融合基因陽性即可診斷,。2)Ph染色體尚可見于1%AML、5%兒童ALL及25%成人ALL,。3)不具有Ph染色體和 BCR-ABL 融合基因而臨床特征類似于CML的疾病歸入骨髓增生異常綜合征/骨髓增殖性腫瘤,。血吸蟲病、慢性瘧疾,、黑熱病,、肝硬化、脾功能亢進(jìn)等均有脾大,，但血象及骨髓象無CML的典型改變,。2)粒細(xì)胞胞漿中常有中毒顆粒和空泡,；嗜酸、嗜堿性粒細(xì)胞不增多,；3)NAP反應(yīng)強(qiáng)陽性,。1)原發(fā)性骨髓纖維化脾大顯著，白細(xì)胞增多,，易與CML混淆,。2)外周血白細(xì)胞數(shù)多不超過30×109/L；外周血出現(xiàn)幼紅細(xì)胞,，淚滴狀紅細(xì)胞易見,。4)Ph染色體及 BCR-ABL 融合基因陰性,；JAK2V617F,、CALR、MPL 基因突變多陽性,。5)骨髓干抽,；骨髓活檢網(wǎng)狀纖維染色陽性。1)羥基脲口服緊急降低白細(xì)胞計(jì)數(shù),。5)對于白細(xì)胞計(jì)數(shù)極高或有淤滯綜合征表現(xiàn)的病人，可行治療性白細(xì)胞單采,。t第一代酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor,，TKI） 甲磺酸伊馬替尼t第二代TKI 尼洛替尼（nilotinib）和達(dá)沙替尼（dasatinib）,。t已取代了干擾素和異基因造血干細(xì)胞移植治療CML的地位。tIM的完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率92%,，10年總體生存率（OS）可達(dá)84%,。t隨著服藥時(shí)間延長，達(dá)到最佳療效的病人比例會繼續(xù)升高,。tIM是2-苯胺嘧啶衍生物,，能特異性阻斷ATP在ABL激酶上的結(jié)合位置，使酪氨酸殘基不能磷酸化,；tIM需要終生服用，常規(guī)治療劑量400mg/d,；t治療期間應(yīng)監(jiān)測血液學(xué),、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)反應(yīng),，以調(diào)整方案,；t可發(fā)生血液學(xué)毒性以及水腫、頭痛,、皮疹,、膽紅素升高等非血液學(xué)毒性,。血液學(xué)反應(yīng)（HR） | 完全血液學(xué)反應(yīng)（CHR） | PLT<450< span="">×109/L，WBC<10< span="">×109/L,，外周血中無髓系不成熟細(xì)胞,，嗜堿性粒細(xì)胞<0.05< span="">，無疾病的癥狀和體征,，可觸及的脾腫大已消失 | 細(xì)胞遺傳學(xué) 反應(yīng)（CyR） | 完全CyR（CCyR） | Ph+細(xì)胞=0 | 部分CyR（PCyR） | Ph+細(xì)胞1%~35% | 次要CyR（mCyR） | Ph+細(xì)胞＞35% | 分子學(xué)反應(yīng)（MR） | 完全分子學(xué)反應(yīng)（CMR） | 在可擴(kuò)增ABL1轉(zhuǎn)錄水平下無法檢測到BCR-ABL1轉(zhuǎn)錄本 | 主要分子學(xué)反應(yīng)（MMR） | BCR-ABL1IS≤0.1%（ABL1轉(zhuǎn)錄本＞10000） |
1)IM治療失敗時(shí)需進(jìn)行BCR-ABL基因突變的分析,；2)IM治療失敗或不耐受的病人可以選用第二代TKI，耐藥病人也可以進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植,；3)具有T315I突變的CML病人,，宜行異基因造血干細(xì)胞移植或參加臨床試驗(yàn)；4)達(dá)沙替尼除TKI活性外,，還能夠阻斷Src通路,，第二代TKI能夠逆轉(zhuǎn)大部分IM耐藥，劑量100mg/d,；可見到胸腔積液,、水腫、頭痛等不良事件,；5)尼洛替尼劑量600mg/d,，分兩次；可見到肝功能異常,、硬膜下血腫和QT間期延長等不良事件,。突變類型 | 治療推薦 | T315I | 異基因造血干細(xì)胞移植或臨床試驗(yàn) | V299L，T315A,，F(xiàn)317L/V/I/C | 尼洛替尼優(yōu)于達(dá)沙替尼 | Y253H,，E255K/V，F(xiàn)359V/C/I | 達(dá)沙替尼優(yōu)于尼洛替尼 | 其他突變 | TKI增加劑量 |
1)分子靶向藥物出現(xiàn)之前的首選藥物,；目前用于不適合TKI和allo-HSCT的病人,。2)常用劑量300~500萬U/（m2·d）每周3~7次，堅(jiān)持使用,，推薦和小劑量阿糖胞苷（Ara-C）合用,，Ara-C常用劑量10~20mg/（m2 · d），每個(gè)月連用10天,。3)CCyR率約13%,，有效者10年生存率可達(dá)70%，其中50%長期生存,。4)主要副反應(yīng)包括乏力,、發(fā)熱、頭痛,、納差,、肌肉骨骼酸痛等流感樣癥狀和體重下降,、肝功能異常等，可引起輕到中度的血細(xì)胞減少,；預(yù)防性使用對乙酰氨基酚等可減輕流感樣癥狀,。1)細(xì)胞周期特異性化療藥,，起效快,，用藥后兩三天白細(xì)胞即下降,，停藥后又很快回升,。2)常用劑量為3g/d，分2次口服,，待白細(xì)胞減至20×109/L左右時(shí),，劑量減半；降至10×109/L時(shí),，改為小劑量（0.5～1g/d）維持治療,。3)需經(jīng)常檢查血象，以便調(diào)節(jié)藥物劑量,。4)耐受性好,，單獨(dú)應(yīng)用HU的CP病人中位生存期約為5年,。5)用于高齡,、有合并癥、TKI和IFN-α均不耐受的病人以及高白細(xì)胞淤滯時(shí)的處理,。1)阿糖胞苷（cytarabine,，Ara-C）2)高三尖杉酯堿（homoharringtonine，HHT）（五）異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）tAllo-HSCT是CML的根治性治療方法,，但在CML慢性期不作為一線選擇,。tAllo-HSCT僅用于移植風(fēng)險(xiǎn)很低且對TKI耐藥、不耐受以及進(jìn)展期的CML病人,。1)AP和BC統(tǒng)稱為CML的進(jìn)展期,。2)病人的細(xì)胞遺傳學(xué)、分子學(xué)BCR-ABL水平以及BCR-ABL的突變需要重新評估,。3)未使用過TKI治療的AP病人,，可采用加量的TKI使病人回到CP，立即行allo-HSCT,。4)BC病人,，明確急變類型后,，可以在加量TKI基礎(chǔ)上,，加聯(lián)合化療方案使病人回到CP,，立即橋接allo-HSCT。5)移植的干細(xì)胞來源不再受限于全相合供體,，可以考慮行親緣單倍型移植。6)移植后需輔以TKI以減少復(fù)發(fā),，可預(yù)防性供體淋巴細(xì)胞輸注增加療效。7)進(jìn)展期CML總體預(yù)后不佳,，明顯不如CP的移植效果。8)TKI橋接allo-HSCT治療進(jìn)展期CML,，3年OS 59%。9)臍帶血和NST移植一般不適用于BC病人,，慎用于AP病人,。1)TKI出現(xiàn)前,，CML CP病人中位生存期約39~47個(gè)月,，3~5年內(nèi)進(jìn)入BC終末期，少數(shù)病人CP可延續(xù)10~20年,。2)TKI應(yīng)用以來,，生存期顯著延長。?病人初診時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)評估,；t干擾素治療的OS較化療有所提高,，對干擾素的反應(yīng)對預(yù)后有預(yù)示作用,。
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