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彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（Diffuse large B-cell lymphoma ,，DLBCL）是一類由中等大至大B淋巴樣細(xì)胞構(gòu)成的腫瘤，腫瘤細(xì)胞的核相當(dāng)于或超過正常巨噬細(xì)胞的胞核,，或大于正常淋巴細(xì)胞胞核的2倍,，呈彌漫性生長(zhǎng)模式。DLBCL是非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin Lymphoma,， NHL）中最常見的類型,，在細(xì)胞起源、形態(tài)學(xué),、免疫組織化學(xué)表型,、分子遺傳學(xué)、累及部位,、化療反應(yīng)及生存率等方面都表現(xiàn)出明顯的異質(zhì)性,。 1、DLBCL分類： 造血與淋巴組織腫瘤2017年版（第4版修訂版）WHO新分類按組織形態(tài)及部位將大B細(xì)胞淋巴瘤分為四類: ①DLBCL,，非特殊類型（DLBCL, NOS）: 形態(tài)學(xué)上包括中心母細(xì)胞變型,、免疫母細(xì)胞變型、間變變型以及其它少見的變型（如梭形細(xì)胞變型,、印戒細(xì)胞樣變型）,； ②其他大B細(xì)胞淋巴瘤: 包括富于T細(xì)胞/組織細(xì)胞的DLBCL,、原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)DLBCL,、原發(fā)皮膚DLBCL（腿型）、EBV陽(yáng)性的DLBCL, NOS,、慢性炎癥相關(guān)的大B細(xì)胞淋巴瘤,、淋巴瘤樣肉芽腫、伴有IRF4重排的大B細(xì)胞淋巴瘤,、原發(fā)縱隔（胸腺）大B細(xì)胞淋巴瘤,、血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤、ALK陽(yáng)性大B細(xì)胞淋巴瘤,、漿母細(xì)胞性淋巴瘤,、HHV8陽(yáng)性DLBCL、原發(fā)性滲出性淋巴瘤,； ?、鄹呒?jí)別B細(xì)胞淋巴瘤：根據(jù)有無MYC、BCL2和/或BCL6的重排分為高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤伴MYC,、BCL2和/或BCL6重排,、高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤，非特殊類型,； ?、芙橛贒LBCL和經(jīng)典霍奇金淋巴瘤之間不能分類的B細(xì)胞淋巴瘤。 與2008版WHO造血淋巴組織腫瘤相比較,，修訂版中新增了伴有IRF4重排的大B細(xì)胞淋巴瘤,，將“老年性EBV陽(yáng)性的DLBCL”更名為“EBV陽(yáng)性的DLBCL，非特殊類型”,，廢除了“特征介于彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤和Burkitt淋巴瘤之間不能分類的B細(xì)胞淋巴瘤”,，將該類淋巴瘤命名為“高級(jí)別B細(xì)胞瘤伴MYC、BCL2 和/或BCL6 重排”或“高級(jí)別B細(xì)胞瘤,，非特殊類型”,。 2、流行病學(xué)： DLBCL是NHL中發(fā)病率最高的類型,，在西方國(guó)家占成人 NHL 的 25%~35%,，發(fā)展中國(guó)家更高,。DLBCL主要發(fā)生于年齡偏大的成人，中位年齡 60~70 歲,，但也可見于兒童和青少年,，男性略高于女性。大約40%的 DLBCL 原發(fā)結(jié)外,，可見于結(jié)外任何部位,，其中以胃腸道最常見，其他結(jié)外部位包括骨,、睪丸,、脾、咽淋巴環(huán),、唾液腺、甲狀腺,、肝,、腎和腎上腺。 3,、臨床特點(diǎn)： 大多數(shù) DLBCL 患者表現(xiàn)為一個(gè)或多個(gè)淋巴結(jié)迅速腫大,，結(jié)外部位通常為出現(xiàn)迅速增大的腫塊。大約50%的患者處于臨床分期Ⅰ-Ⅱ期,。大部分患者沒有明顯的臨床癥狀,，約 1/3的患者有B癥狀（發(fā)熱、盜汗,、體重減輕）,，且癥狀的出現(xiàn)多與腫瘤累及的部位有關(guān)。 4,、組織形態(tài)學(xué)特點(diǎn)： 由于DLBCL根據(jù)分類不同而呈現(xiàn)出不同的形態(tài)學(xué)表現(xiàn),，本文僅就疑難病例討論中涉及的DLBCL, NOS中的間變變型做一個(gè)概述。 間變變型屬于DLBCL普通形態(tài)學(xué)變異之一,，這種變異型的特點(diǎn)是腫瘤呈竇性和/或黏附性生長(zhǎng)模式,，形似未分化癌，腫瘤細(xì)胞由具有奇異核的大細(xì)胞構(gòu)成,，可見多核的奇異腫瘤細(xì)胞,，在部分病例中，還可見到霍奇金和/或R-S細(xì)胞,，及類似于間變性大細(xì)胞淋巴瘤的腫瘤細(xì)胞,，如圖1-圖4所示。  圖1 淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)破壞,，可見腫瘤細(xì)胞黏附呈大小不等的巢狀結(jié)構(gòu)（5×10）  圖2腫瘤細(xì)胞黏附呈巢狀,，巢周圍見纖細(xì)的纖維包繞（20×10）  圖3瘤細(xì)胞體積大,，胞漿豐富，透亮或嗜堿性,，核膜清楚,，染色質(zhì)粗，核分裂象易見（40×10）  圖4 單核及多核奇異腫瘤細(xì)胞（40×10） 5,、免疫表型特點(diǎn)： DLBCL表達(dá)全B細(xì)胞標(biāo)記物,，如CD19、CD20,、CD22,、CD79a和PAX5，間變變型的DLBCL也不例外,，但也可以丟失其中一種或多種抗原,。10~20%的DLBCL表達(dá)CD30 ，尤其見于間變變型的病例,。5-10%的DLBCL表達(dá)CD5,，這些CD5陽(yáng)性的DLBCL病例通常是原發(fā)型的DLBCL，很少來源于CLL/SLL轉(zhuǎn)化,；CD5陽(yáng)性的DLBCL不表達(dá)CyclinD1和/或SOX11,，可用來與套細(xì)胞淋巴瘤母細(xì)胞變型鑒別，罕見個(gè)別DLBCL病例表達(dá)CyclinD1和/或SOX11,，但缺乏CCND1的易位,，且表達(dá)模式不同于套細(xì)胞淋巴瘤的彌漫和強(qiáng)表達(dá)。Ki-67的增殖指數(shù)高,，通常大于40%,，部分病例甚至高于90%。20-60%的病例表達(dá)野生型的p53,，不存在p53基因的突變,。值得注意的是少數(shù)DLBCL，尤其間變變型DLBCL,，可表達(dá)上皮細(xì)胞標(biāo)記物,，如AE1/AE3、EMA,，在日常診斷工作中需拓寬思路,，做充分的免疫組化標(biāo)記來幫助診斷和鑒別診斷，謹(jǐn)防陷阱,。 DLBCL, NOS細(xì)胞起源的判斷：通過聯(lián)合使用CD10,、BCL6、IRF4/MUM1抗體,，從免疫表型上將DLBCL, NOS分為生發(fā)中心B細(xì)胞型（GCB）和非生發(fā)中心B細(xì)胞型（non-GCB）兩個(gè)亞型,。CD10陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)大于30%的病例以及CD10陰性,、BCL6陽(yáng)性、IRF4/MUM1陰性的病例都屬于生發(fā)中心B細(xì)胞型,，剩下的其它情況都判斷為非生發(fā)中心B細(xì)胞型,。然而，這種免疫表型分類與根據(jù)基因表達(dá)分類的DLBCL, NOS并不完全吻合,，隨著分子病理的推進(jìn),，根據(jù)基因表達(dá)譜來進(jìn)行DLBCL, NOS的細(xì)胞來源判斷有望在臨床病理診斷工作中實(shí)現(xiàn)。 造血與淋巴組織腫瘤2017版WHO中提出雙表達(dá) BCL2和MYC蛋白的DLBCL,，其預(yù)后比沒有雙表達(dá)的DLBCL差,。新分類中推薦BCL2和MYC判讀陽(yáng)性的閾值為：BCL2≥50%的腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性，MYC ≥ 40%的腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性,。新版分類中同時(shí)還指出診斷DLBCL, NOS時(shí),，需除外伴有MYC和BCL2重排的雙打擊高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤和伴有MYC、BCL2和BCL6重排的三打擊高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤,。雙表達(dá) BCL2和MYC蛋白的DLBCL不一定有BCL2和MYC基因的重排,，而非雙表達(dá)的DLBCL也有個(gè)別的病例可以出現(xiàn)BCL2和MYC基因的重排，因此不能根據(jù)BCL2和MYC蛋白情況來準(zhǔn)確推測(cè)是否有BCL2和MYC基因重排,，理論上形態(tài)學(xué)及免疫組化支持DLBCL診斷時(shí)應(yīng)常規(guī)進(jìn)行MYC,、BCL2和 BCL6 的FISH檢測(cè)以除外雙重或三重打擊高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤,。文獻(xiàn)報(bào)道在新分類出臺(tái)之前曾經(jīng)診斷的DLBCL中,，有4-8%是雙打擊高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤。雙表達(dá) BCL2和MYC蛋白的DLBCL在非生發(fā)中心B細(xì)胞亞型中多見,，而伴有MYC和BCL2重排的高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤多見于生發(fā)中心B細(xì)胞亞型,。伴有MYC、BCL2和/或BCL6重排的高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤治療和預(yù)后不同于DLBCL, NOS,，臨床需采用更強(qiáng)的化療方案,，且預(yù)后差，因此,，從DLBCL, NOS中區(qū)分出伴有MYC,、BCL2和/或BCL6重排的高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤具有臨床意義。  圖5 間變亞型腫瘤細(xì)胞彌漫表達(dá)AE1/AE3（20×10）  圖6 腫瘤細(xì)胞局灶表達(dá)上皮膜抗原EMA（20×10）  圖7 腫瘤細(xì)胞彌漫強(qiáng)表達(dá)CD20及CD79a（20×10）  圖8 腫瘤細(xì)胞表達(dá)CD30（20×10）  圖9從左至右依次為腫瘤細(xì)胞CD10,，BCL6和IRF4/MUM1表達(dá)情況,，提示該例為非生發(fā)中心B細(xì)胞亞型（20×10）  圖10腫瘤細(xì)胞表達(dá)BCL2（>70%的瘤細(xì)胞陽(yáng)性）和MYC（>70%的瘤細(xì)胞陽(yáng)性），符合雙表達(dá)BCL2 和MYC 蛋白DLBCL （20×10）  圖11 FISH檢測(cè)：從左至右依次為MYC,、BCL2和BCL6基因重排結(jié)果,，該病例未見重排 6、鑒別診斷： 間變變型的DLBCL由于腫瘤細(xì)胞呈竇性或黏附呈巢狀生長(zhǎng),，瘤細(xì)胞體積大,，胞漿豐富且可透亮或粉染,，需要與間變性大細(xì)胞淋巴瘤、低分化癌,、惡性黑色素瘤等進(jìn)行鑒別,。 ① 間變性大細(xì)胞淋巴瘤以兒童,、年輕人及老年人多見,，常伴有B癥狀，尤其是高熱,。主要累及淋巴結(jié),，也可累及結(jié)外，如皮膚,、軟組織,、肝臟、肺及脾臟,，臨床分期高（Ⅲ-Ⅳ期）,。組織學(xué)特點(diǎn)腫瘤細(xì)胞可呈竇性或彌漫實(shí)性生長(zhǎng)，瘤細(xì)胞可具有黏附性,；具有診斷性的“特征性”細(xì)胞（hallmark cells）：瘤細(xì)胞胞膜清楚,，胞質(zhì)豐富、淡染,、嗜酸或嗜堿,，核旁可見一嗜酸性粉染區(qū)（相當(dāng)于高爾基復(fù)合體），核卵圓形,、分葉狀,、腎形或胚胎樣，一個(gè)或多個(gè)明顯的核仁,，分裂象易見,；免疫表型瘤細(xì)胞恒定表達(dá)CD30，大部分病例表達(dá)T淋巴細(xì)胞標(biāo)記物,，部分病例可失表達(dá)全T抗原成裸細(xì)胞型,，但TCR基因重排陽(yáng)性。大部分病例表達(dá)細(xì)胞毒相關(guān)抗原（TIA-1,、GranzymeB,、Perforin）；部分病例表達(dá)EMA,，約1/3的病例可表達(dá)CK,。 ② 低分化癌腫瘤細(xì)胞異型明顯,，細(xì)胞之間具有黏附性,，一般呈巢分布,，少數(shù)亦彌漫分布，表達(dá)一個(gè)或多個(gè)上皮的標(biāo)記物,，不表達(dá)CD20,、CD79a等B淋巴細(xì)胞標(biāo)記，可以與之鑒別,。 ?、?惡性黑色素瘤發(fā)生于皮膚、食管及肛管等處,，淋巴結(jié)內(nèi)惡性黑色素瘤為轉(zhuǎn)移性,，患者一般存在黑色素瘤病史。惡性黑色素瘤腫瘤細(xì)胞形態(tài)多樣,，可呈圓形,、橢圓形、梭形,、上皮樣,、泡沫細(xì)胞樣、印戒細(xì)胞樣,，細(xì)胞可大,、可小，胞質(zhì)內(nèi)色素可多可少,，表達(dá)S100,、MelanA、HMB45,、CD117,。 7,、治療及預(yù)后： DLBCL是一種高侵襲性腫瘤,，一般用多因素化療可緩解，以 CHOP 化療方案為主,，而R-CHOP 化療方案的使用（在CHOP方案中加入抗 CD20 的單克隆抗體-美羅華）,，使生存率有了顯著性提高。 參考文獻(xiàn)： [1] Armitage JO, Weisenburger DD. 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