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彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）是成人非霍奇金淋巴瘤最常見的類型,，約占30-40％,，亞洲國家多大于40%,。DLBCL是一組大細胞、侵襲性的惡性淋巴瘤,，中位發(fā)病年齡65歲,，超過一半的DLBLC患者可以使用標準的R-CHOP方案治愈，但大約30％至40％的患者會發(fā)展為復(fù)發(fā)/難治性腫瘤,。DLBCL可原發(fā)于淋巴結(jié)或胃腸道,、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚,、縱膈和骨骼等幾乎全身各個部位,。DLBCL也可從惰性淋巴瘤轉(zhuǎn)化而來，比如慢性淋巴細胞性白血病/小淋巴細胞性淋巴瘤,、濾泡性淋巴瘤,、邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤、淋巴漿細胞性淋巴瘤,、結(jié)節(jié)性淋巴細胞為主型霍奇金淋巴瘤等,。DLBCL是 一類高度異質(zhì)性疾病，隨著細胞免疫學(xué)及分子生物學(xué)的進步,，DLBCL的分子診斷得到了更充分的認識,，并對DLBCL的亞型進行了進一步的細分，不同的亞型臨床預(yù)后截然不同,。 DLBCL分型 表1 DLBCL分型   DLBCL新的診斷思路   DLBCL形態(tài)學(xué)分類 彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）由大或中等大小的腫瘤性B細胞組成,，可以細分為中心母細胞型，免疫母細胞型和間變型3類,。 表2 形態(tài)學(xué)分類及特點   （注：圖片來源 webpathology） 圖1 a低倍鏡下DLBCL圖像b這個圖像顯示大多數(shù)中心母細胞伴有散在的小淋巴細胞,。此外,，還可能有組織細胞，漿細胞和嗜中性粒細胞 c圖顯示大多數(shù)免疫母細胞和少量散在的小淋巴細胞d間變性變異體具有奇特的,、高度多形性的核,。 DLBCL免疫表型 DLBCL表達CD45和CD45泛B細胞標志物如CD20，CD22,，CD79a和PAX-5,。表面或胞質(zhì)免疫球蛋白可變地存在。其他陽性標記物包括CD10,，BCL6和BCL2,。約有10％的病例有CD5的表達。少數(shù)病例顯示后生發(fā)中心或漿細胞相關(guān)標志物,，如CD38,，CD138和MUM1,，Ki-67標記指數(shù)高，少數(shù)病例表達CD30,，泛T標記是陰性的。 表3 免疫標記和頻率   圖2 DLBCL,， GCB 亞型：a 淋巴瘤細胞浸潤淋巴結(jié)(H&E)b淋巴瘤細胞CD20陽性c 許多腫瘤細胞GCET1陽性 d MUM1染色陰性[1]  圖3 DLBCL， ABC 亞型：a 淋巴母細胞浸潤淋巴結(jié)(H&E).b淋巴瘤細胞CD20陽性c 許多腫瘤細胞GCET1陽性 d MUM1核染色強陽性[1]  圖4 DLBCL,， 雙表達，a 淋巴瘤細胞浸潤淋巴結(jié)(H&E) b淋巴母細胞CD20陽性c 40%細胞顯示核MYC陽性 d 淋巴瘤細胞BCL2強陽性[1] DLBCL分子遺傳學(xué)特征及發(fā)病機理 近年來,，隨著基因芯片技術(shù)和免疫組化技術(shù)的發(fā)展，將DLBCL分為生發(fā)中心型（GCB）和非生發(fā)中心型（non-GCB）兩類,。基因表達分析顯示,，t（14；18） （q32,；q21）易位累及bcl-2基因，只見于GCB型。3q27易位累及bcl-6,，可見 于30%～40%的DLBCL。MYC基因在DLBCL中重排率為10%-15%,。DLBCL的分子發(fā)病機制主要涉及BCL6，BCL2和MYC的重排,，最終導(dǎo)致生發(fā)中心細胞或B細胞起源的惡性克隆性的轉(zhuǎn)化和擴增,?；虮磉_分子分析將DLBCL分為3個主要亞型 - 生發(fā)中心B （GCB）DLBCL，活化的B細胞樣（ABC）DLBCL和原發(fā)性縱隔B細胞淋巴瘤（PMBL）,。  圖5 在癌癥數(shù)據(jù)庫的體細胞突變登記目錄中彌漫性大B細胞淋巴瘤中50個突變最多的基因（2014.8）[2] 表4 DLBCL的生發(fā)中心B細胞樣（GCB）和活化B細胞樣（ABC）,、原發(fā)性縱隔B細胞淋巴瘤（PMBL）亞型的遺傳損傷概述 [2] 注：ABC=活化的B細胞樣，BCR=B細胞受體,，DLBCL =彌漫性大B細胞淋巴瘤,，GCB =生發(fā)中心B細胞樣，PMBL =原發(fā)性縱膈B細胞淋巴瘤 圖6 生發(fā)中心的反應(yīng)與DLBCL的主要分子亞型的關(guān)系示意圖,。最常見的共用途徑和特異基因改變,，顏色代碼指示所涉及的生物途徑。藍色,，功能喪失,；紅色，功能增益,。[3] DLBCL的治療 根據(jù)疾病不同分型和分期,，選擇相應(yīng)的治療方案，常見的聯(lián)合化療組合有： ?、-CHOP 加入抗CD20單克隆抗體利妥昔單抗的環(huán)磷酰胺，多柔比星,，長春新堿和潑尼松 ?、?R-ACVBP（利妥昔單抗，多柔比星,，環(huán)磷酰胺,，長春地辛，博萊霉素和潑尼松） ⅲ DA-EPOCH-R（劑量調(diào)整的依托泊苷,，潑尼松,，長春新堿，環(huán)磷酰胺和多柔比星與利妥昔單抗） ?、?Obinutuzumab（GA101)-CHOP 目前正處在對DLBCL進行精確治療的時代,，其中亞型特異性治療將是第一步。正在進行的試驗可能會在不久的將來改變目前的化療主鏈R-CHOP,，高度選擇性地針對不同的細胞通路的治療可能為利妥昔單抗時代化療失敗的復(fù)發(fā)患者提供希望,。[4] DLBCL的預(yù)后 表5 國家癌癥中心網(wǎng)絡(luò)國際預(yù)后指數(shù)（NCCN IPI） 根據(jù)以上標準分為四個級別：低危0-1分，低中危 2-3分,，中高危 4-5分; 高?！?分 表6 總生存率影響因素比對 注：double hit lymphoma（DHL，雙打擊淋巴瘤）,，double expression lymphoma（DEL,，雙表達淋巴瘤） 此外CD37陽性預(yù)測DLBCL的生存率明顯提高，優(yōu)于其他GCB-DLBCL預(yù)后因素,。GCB和ABC-DLBCL中CD37丟失是R-CHOP耐藥的重要危險因素,。[5]具有MYC / BCL2共表達的DLBCL患者表現(xiàn)出差的預(yù)后和高風(fēng)險的基因表達特征。[6]CD30的表達定義了彌漫性大B細胞淋巴瘤的一個新亞組,，具有良好的預(yù)后和獨特的基因表達特征。[7] 參考文獻 [1]Christine Beham-Schmid,，Aggressive lymphoma 2016: revision of the WHO classification，Memo. 2017,； 10(4)：248–254. [2] M. Testoni， E. Zucca,， K. H. Young，et al.Genetic lesions in diffuse large B-cell lymphomas,，Ann Oncol. 2015 ,； 26(6)：1069–1080. [3] Laura Pasqualucci, Riccardo Dalla-Favera，The Genetic Landscape of?Diffuse Large B Cell Lymphoma,，Semin Hematol. 2015 ； 52(2)：67–76. [4]Jung Yong Hong, Cheolwon Suh, Won Seog Kim，Evolution of frontline treatment of diffuse large B-cell lymphoma: a brief review and recent update: a brief review and recent update,，Version 1. F1000Res. 2016; 5: F1000 Faculty Rev-1933.Published online 2016 Aug 8. doi: 10.12688/f1000research.8790.1 [5] Zijun Y. Xu-Monette, Ling Li, et al.Assessment of CD37 B-cell antigen and cell of origin significantly improves risk prediction in diffuse large B-cell lymphoma,Blood. 2016 ,；128(26)： 3083–3100. [6] Shimin Hu，Zijun Y,， Xu-Monette,， et al.MYC/BCL2 protein coexpression contributes to the inferior survival of activated B-cell subtype of diffuse large B-cell lymphoma and demonstrates high-risk gene expression signatures: a report from The International DLBCL Rituximab-CHOP Consortium Program,，Blood. 2013 ； 121(20): 4021–4031. [7] Shimin Hu,，Zijun Y，Xu-Monette,，et al.CD30 expression defines a novel subgroup of diffuse large B-cell lymphoma with favorable prognosis and distinct gene expression signature: a report from the International DLBCL Rituximab-CHOP Consortium Program Study，Blood. 2013,； 121(14)：2715–2724.
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