1、流行病學(xué)

垂體腺瘤占原發(fā)顱內(nèi)腫瘤的15%,，占顱內(nèi)良性腫瘤的25%。每年10萬(wàn)人中有3至94個(gè)人發(fā)病,。20%-25%的正常人群中存在垂體微腺瘤,。大部分患者在30至80歲之間發(fā)病。女性發(fā)病率比男性高，而有一種解釋是因?yàn)榇贵w瘤導(dǎo)致月經(jīng)紊亂引起女性注意而更易診斷,。

2,、正常垂體腺的組織、形態(tài)和解剖特點(diǎn)

垂體腺分為前葉后葉和中間葉,。80%的人群蝶竇是完全氣化的,，沒(méi)有氣化的蝶竇出現(xiàn)在兒童時(shí)期，還有3%的成人也出現(xiàn)不氣化的甲介型,。扁平鞍底比弧形凹陷的鞍底在術(shù)中更難暴露,。

上圖為不同類(lèi)型激素分泌細(xì)胞在垂體腺中空間分布。

Hardy（1973）根據(jù)術(shù)中觀察發(fā)現(xiàn)各種內(nèi)分泌功能不同的腺瘤好發(fā)于垂體的不同部位,，如催乳素細(xì)胞腺瘤多發(fā)于垂體側(cè)翼的后部,，生長(zhǎng)激素細(xì)胞腺瘤多發(fā)于側(cè)翼前部，促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腺瘤多發(fā)于垂體中間葉深部,，促甲狀腺激素細(xì)胞腺瘤多發(fā)于中間葉的表面（上圖所示）,。這種情況似與垂體內(nèi)各種不同細(xì)胞的分布情況密切相關(guān)。由于正常垂體前葉可分為兩個(gè)側(cè)葉與1個(gè)中間葉,，其中側(cè)翼多嗜酸性細(xì)胞,，分泌催乳素或生長(zhǎng)激素；而中間葉多嗜堿性細(xì)胞,，分泌促腎上腺皮質(zhì)激素或甲狀腺刺激素等,。與該激素分泌亢進(jìn)性腺瘤的分布情況基本相同。了解上述微腺瘤位置分布的特點(diǎn),，對(duì)手術(shù)探查確定腫瘤部位非常重要,。因此，在垂體微腺瘤手術(shù)時(shí),，切開(kāi)硬膜后如有局部垂體變軟或外突等改變,，則可于該處直接探查。如垂體表面無(wú)改變,，則可在垂體表面先做一橫行“十”形或“＋＋”形切口,，然后按上述原則在預(yù)定的腫瘤發(fā)生部位分開(kāi)垂體組織，尋找腫瘤,。有時(shí)還可在垂體表面略施壓迫以將瘤體擠出,。如能看清腫瘤組織，則可將切口擴(kuò)大,，用活檢鉗或吸引器切除腫瘤,。由于腫瘤與正常垂體組織無(wú)明顯分界，為了防止腫瘤復(fù)發(fā),，最好在手術(shù)中切取周?chē)M織進(jìn)行冷凍切片檢查,，直至達(dá)到正常垂體組織時(shí)為止,。近來(lái)許多作者主張除腫瘤本身外，還需將周?chē)贵w組織做一薄層切除,，方可防止日后腫瘤復(fù)發(fā),。

• 垂體血供
  

垂體上動(dòng)脈及其分支、前乳頭體動(dòng)脈,、后交通動(dòng)脈及其分支形成血管叢供應(yīng)腺垂體和漏斗,；來(lái)源于腦膜垂體干的垂體下動(dòng)脈供應(yīng)神經(jīng)垂體；垂體的包膜則由頸內(nèi)動(dòng)脈虹吸段分支——McConnell垂體被膜動(dòng)脈供應(yīng),。

3,、臨床和內(nèi)分泌分類(lèi)

根據(jù)分泌活性分為功能性和非功能性。功能性垂體瘤分泌PRL, GH, ACTH, TSH, or FSH/LH,，這些激素的分泌產(chǎn)生了不同的臨床表型,，依次分別是閉經(jīng)溢乳型、肢端肥大或巨人癥型,、庫(kù)欣病或納爾遜氏綜合征,；非功能腺瘤包括零細(xì)胞腺瘤、大嗜酸粒細(xì)胞瘤,、以及其它不同類(lèi)型的靜息的腺瘤,。并不是所有的激素標(biāo)志物免疫染色陽(yáng)性的腫瘤都有血清學(xué)表現(xiàn)及臨床表現(xiàn)，特別是促性腺激素分泌腺瘤和多種激素腺瘤,，相反而言,，無(wú)功能腺瘤也會(huì)出現(xiàn)高泌素血癥，無(wú)功能性腺瘤壓迫垂體柄抑制了下丘腦多巴胺的分泌導(dǎo)致垂體泌乳素分泌增加（垂體柄效應(yīng)）,。

4,、垂體瘤的病理分型

有些亞型中有較高的復(fù)發(fā)率，它包括：稀疏顆粒型生長(zhǎng)激素腺瘤,、催乳生長(zhǎng)素細(xì)胞腺瘤,、嗜酸性干細(xì)胞腺瘤和一些靜息性腺瘤特別是靜息性的分泌ACTH的腫瘤。

根據(jù)組織特點(diǎn),、激素和超微結(jié)構(gòu)來(lái)判斷垂體瘤的良惡性及預(yù)后是不行的,。這與膠質(zhì)瘤的情況完全不同。但是,，我們依舊可以將垂體瘤分為典型腺瘤,、非典型腺瘤和垂體癌。非典型腺瘤有以下特點(diǎn)——非典型結(jié)構(gòu),、升高的有絲分裂指數(shù),、多形性Ki67指數(shù)高于3%以及廣泛的p53核染色。垂體癌的特點(diǎn)則是出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶和腦脊液的擴(kuò)散,。

除了垂體瘤,，鞍區(qū)的腫瘤還包括顱咽管瘤,、垂體細(xì)胞瘤,、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤,、腦膜瘤、間質(zhì)腫瘤和轉(zhuǎn)移瘤,。垂體細(xì)胞瘤包括顆粒細(xì)胞瘤（來(lái)源于漏斗和神經(jīng)垂體的特殊膠質(zhì)垂體細(xì)胞）和梭形嗜酸粒細(xì)胞瘤（來(lái)源于腺垂體的支持濾泡星型細(xì)胞）,。常常轉(zhuǎn)移至鞍區(qū)的腫瘤包括生殖細(xì)胞瘤、乳腺癌,、肺癌和胃腸道腫瘤,。轉(zhuǎn)移瘤通常位于垂體后葉，可能因?yàn)槠溲┹^為豐富,。

鞍區(qū)的占位還包括拉克氏囊腫,、蛛網(wǎng)膜囊腫、表皮樣囊腫,、血管性病灶,、垂體炎、肉芽腫等,。

常見(jiàn)的鞍區(qū)占位性病變見(jiàn)上圖

4,、垂體瘤的影像

1.封閉型  腫瘤未破壞蝶鞍骨質(zhì)，鞍底完整,，腫瘤限于骨及硬腦膜的范圍之內(nèi),，依其大小分為：①Ⅰ級(jí)：蝶鞍大小正常，腫瘤直徑＜10mm,，為微腺瘤,。如瘤體偏向一側(cè)，則該側(cè)鞍底可凹陷較深,。②Ⅱ級(jí)：蝶鞍擴(kuò)大,，但鞍底骨質(zhì)無(wú)破壞。

2.侵襲型  腫瘤破壞鞍底向蝶竇內(nèi)突出,。①Ⅲ級(jí)：蝶竇稍增大,，鞍底骨質(zhì)有局限性破壞。②Ⅳ級(jí)：蝶鞍骨質(zhì)廣泛破壞消失,，腫瘤充滿整個(gè)蝶竇,。③Ⅴ級(jí)：腫瘤在鞍區(qū)可為上述任何一型，但合并腦脊液或血行轉(zhuǎn)移,。

根據(jù)腫瘤向鞍隔上方擴(kuò)展的情況可分為：①0級(jí)：腫瘤僅在鞍隔下生長(zhǎng),，無(wú)鞍隔上擴(kuò)展。②A級(jí)：腫瘤侵及鞍上池,，但未達(dá)第三腦室底,。③B級(jí)：第三腦室底部被腫瘤推移,，CT及MRI影像檢查可見(jiàn)三腦室底充盈缺損。④C級(jí)：第三腦室底明顯受壓變形,，可達(dá)室間孔,。⑤D級(jí)：腫瘤由硬膜內(nèi)侵至顱前窩（D₁）、顱中窩（D₂）或顱后窩（D₃）,。⑥E級(jí)：腫瘤侵蝕海綿竇,。

5、臨床表現(xiàn)

主要表現(xiàn)是三個(gè)臨床癥狀中的一個(gè)或多個(gè)：垂體功能亢進(jìn),、垂體功能不足,、與腫瘤占位相關(guān)的臨床表現(xiàn)。

垂體功能亢進(jìn)

高泌乳素血癥導(dǎo)致生殖期女性閉經(jīng)或月經(jīng)紊亂,，導(dǎo)致男性性欲減退,、陽(yáng)痿以及不育，30--80%的高泌乳素血癥患者出現(xiàn)泌乳癥,。GH過(guò)多會(huì)導(dǎo)致巨人癥（GH增多出現(xiàn)在骨骺閉合之前）或肢端肥大癥（更常見(jiàn),，青春期以后GH增多引起）。ACTH依賴的皮質(zhì)醇增多癥是由庫(kù)欣病引起相應(yīng)的癥狀則為庫(kù)欣綜合征,。分泌TSH的僅占垂體瘤的不到1%,，TSH分泌過(guò)多會(huì)導(dǎo)致繼發(fā)性甲亢。

垂體功能不足

腫瘤壓迫導(dǎo)致垂體功能不足,，最易受影響的是性腺細(xì)胞,，此后促甲狀腺細(xì)胞、促生長(zhǎng)激素細(xì)胞,，最終促腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞相繼受累,。垂體后葉很少受累出現(xiàn)糖尿病性尿崩癥。

與腫瘤占位相關(guān)的臨床表現(xiàn)

頭痛是最常見(jiàn)的早期癥狀,，主要因?yàn)槟[瘤生長(zhǎng)對(duì)鞍膈的牽拉所致,，鞍膈由三叉神經(jīng)第一支支配。是否頭痛及頭痛程度與腫瘤大小無(wú)關(guān),。雙眼顳側(cè)偏盲與腫瘤壓迫視路相關(guān),，顳側(cè)上象限通常最先受累，其次是顳側(cè)下象限,。腫瘤向上生長(zhǎng)影響下丘腦時(shí)導(dǎo)致一系列的自主神經(jīng)功能紊亂,，如睡眠、易激惹,、飲食,、行為、情感方面的障礙,。下丘腦中部受累是可能損害下丘腦促垂體區(qū)神經(jīng)核團(tuán),，影響下丘腦促垂體激素的釋放,，出現(xiàn)下丘腦水平導(dǎo)致的垂體功能低下。垂體瘤侵犯第三腦室如果阻塞室間孔則引起梗阻性腦積水,。

與占位效應(yīng)相關(guān)的癥狀是高泌乳素血癥（<150ng/mL）,，腫瘤壓迫垂體柄抑制了下丘腦多巴胺的分泌導(dǎo)致垂體泌乳素分泌增加（下丘腦釋放多巴胺通過(guò)垂體門(mén)脈系統(tǒng)到達(dá)垂體前葉抑制垂體分泌），這稱為垂體柄效應(yīng),。因此,，只有當(dāng)泌乳素超過(guò)200ng/mL才能考慮為泌乳素分泌腫瘤。

6,、垂體卒中（Pituitary Apoplexy）

存在垂體病灶的患者經(jīng)常由于病灶內(nèi)的出血出現(xiàn)突然頭痛和視力受損。1898年Bailey首先描述這一現(xiàn)象,，之后Broughanm及其同事將其命名為pituitary apoplexy（垂體卒中）,。垂體卒中經(jīng)典的定義為垂體病灶內(nèi)的出血，因此更準(zhǔn)確的說(shuō)法應(yīng)該是垂體腫瘤卒中（pituitary tumor apoplexy）,。

臨床癥狀包括：頭痛,、惡心、視敏度下降,、視野缺損,，眼肌麻痹、精神狀態(tài)異常,。臨床上0.6% 到9%的垂體腫瘤患者出現(xiàn)垂體卒中,，而影像學(xué)上有10-22%的垂體腺瘤患者出現(xiàn)垂體出血的表現(xiàn)。目前對(duì)于哪種類(lèi)型的垂體腫瘤易發(fā)生卒中尚無(wú)定論,。

垂體瘤卒中性出血可能的機(jī)制包括：腫瘤快速生長(zhǎng)導(dǎo)致的缺血性壞死,、內(nèi)部血管的異常、垂體上動(dòng)脈在鞍隔上的壓迫,。與垂體卒中弱相關(guān)的潛在誘發(fā)因素包括：溴隱亭的治療,、抗凝藥物的使用、糖尿病酮癥酸中毒,、腦外傷,、雌激素治療和垂體放療。而多數(shù)病例并無(wú)以上誘發(fā)因素,。

垂體瘤卒中時(shí)首先是腫瘤和周?chē)袤w的梗死,，緊接著出現(xiàn)出血和水腫導(dǎo)致對(duì)視路和海綿竇的壓迫。可能出現(xiàn)的梗阻性腦積水使卒中的情況更為復(fù)雜,。腺垂體不同程度的破壞會(huì)導(dǎo)致部分或完全,、短暫或永久性的垂體功能低下。而垂體后葉一般很少受累,，垂體卒中出現(xiàn)尿崩癥的情況少見(jiàn),。

治療包括手術(shù)減壓及糖皮質(zhì)激素替代療法,。

7、垂體瘤的診斷

7.1影像學(xué)評(píng)估

目前,，MR檢查是篩選懷疑垂體腺瘤的首選影像學(xué)檢查方法,。MR在顯示垂體內(nèi)病變輪廓和確定腫瘤與鞍旁軟組織結(jié)構(gòu)的關(guān)系方面優(yōu)于CT，對(duì)海綿竇,、大血管,、視神經(jīng)、視交叉,、腦實(shí)質(zhì),、鞍上池及腦脊液等組織結(jié)構(gòu)清晰可見(jiàn)。MR還具有多軸位成像能力,，可以不改變患者位置而獲得矢狀,、冠狀和軸位的圖片。同時(shí)提供多種掃描技術(shù)的選擇,，如常規(guī)的自旋回波序列（SE）,、梯度回波序列（GRE、FFE等）,、快速自旋回波序列（FSE,、TSE等）、三維的梯度回波序列等,。

懷疑垂體微腺瘤的一些局部征象包括：垂體柄移位,、腺體偏向一側(cè)以及腺體凸向鞍隔。這些特征也出現(xiàn)在女性青春期,、妊娠以及甲狀腺功能低下繼發(fā)垂體增生的情況下,。

MRI 常規(guī)增強(qiáng)掃描時(shí), 由于掃描速度較慢, 通常微腺瘤與正常垂體強(qiáng)化近一致。而動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描由于其快速掃描能力, 能較好反映垂體血供變化情況, 可更好地區(qū)分腫瘤與正常垂體, 提高微腺瘤的檢出率,。在動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描中,增強(qiáng)早期(30～120 s)腫瘤信號(hào)低于正常垂體（正常垂體組織總是迅速?gòu)?qiáng)化）; 中期(3～5 min)腫瘤亦增強(qiáng), 與正常垂體不能分辨, 延遲掃描(30 min), 正常垂體信號(hào)逐漸減低, 腫瘤則保持相對(duì)高信號(hào),。因此動(dòng)態(tài)增強(qiáng)薄層掃描早期即獲得最有價(jià)值的圖像, 同時(shí)也采集了增強(qiáng)中期(3～5 min)及后期(5 min)的圖像, 能較全面了解垂體瘤強(qiáng)化的過(guò)程, 從而提高病灶檢出率, 是采用MRI 檢查垂體微腺瘤的最好方法。

7.2激素評(píng)估

圖為垂體瘤檢查表格

• PRL腺瘤

大于200ng/ml具有診斷意義,。

• GH腺瘤
  

生長(zhǎng)激素的的內(nèi)分泌學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：基礎(chǔ)生長(zhǎng)激素水平>5ng/ml（空腹）,，口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）（口服75克或100克葡萄糖，在攝取葡萄糖前以及開(kāi)始后的120分鐘內(nèi)每30分鐘測(cè)一次血GH水平,，一共五份血樣）生長(zhǎng)激素不被抑制>1ng/ml,，血清IGF-1水平升高。

圖為正常IGF-1水平

• ACTH腺瘤

分三個(gè)步驟進(jìn)行：確定高皮質(zhì)醇激素狀態(tài),；區(qū)分高皮質(zhì)激素血癥是ACTH依賴性還是非ACTH依賴性,；鑒別庫(kù)欣病和其它導(dǎo)致ACTH分泌過(guò)多的病因。

步驟一：24小時(shí)尿皮質(zhì)醇的檢查，>100微克有診斷意義,；

步驟二：確立高皮質(zhì)激素狀態(tài)后,，檢測(cè)ACTH來(lái)區(qū)分高皮質(zhì)醇血癥是ACTH依賴性還是非ACTH依賴性。ACTH在促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤,，異位ACTH綜合征,，和某些CRH 分泌性腫瘤的患者中升高。通常,，腎上腺腺瘤時(shí)ACTH正常,，促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤只造成中度的ACTH 升高(80-200pg/ml),但在異位ACTH綜合征時(shí)升高明顯(>200pg/ml)。在促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤和異位ACTH綜合征之間有相當(dāng)?shù)闹丿B,，這兩者很少能夠單憑基礎(chǔ)ACTH水平鑒別開(kāi)來(lái),。

步驟三:鑒別庫(kù)欣病和其他ACTH過(guò)多的疾病

小劑量地塞米松試驗(yàn)不被抑制，大劑量地塞米松試驗(yàn)被抑制（皮質(zhì)醇降低50%以上）符合庫(kù)欣??；血漿ACTH中度升高（80-200pg/ml），而皮質(zhì)醇明顯增高,，節(jié)律消失，大小地塞米松試驗(yàn)均不能抑制,，符合異源性（腎上腺源性）,；血漿ACTH增高（>200pg/ml），皮質(zhì)醇增高,，節(jié)律消失,，大小地塞米松試驗(yàn)均不能抑制，多符合異源性庫(kù)欣綜合征,；

促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤的分泌活性與異位ACTH綜合征不同,，不是自主性的。在多數(shù)情況下,，垂體促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤對(duì)糖皮質(zhì)激素的負(fù)反饋效應(yīng)有保留的反應(yīng),，盡管它們的敏感性與正常相比閾值更高。如果期皮質(zhì)激素的劑量足夠大,，促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤的分泌話性可被抑制,，這構(gòu)成了大劑量地寒米松抑制試驗(yàn)的基礎(chǔ)。經(jīng)典的標(biāo)準(zhǔn)大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)包括48 小時(shí)內(nèi)給予地塞米松(每6小時(shí)2mg),，和測(cè)定尿游離皮質(zhì)醇或17羥類(lèi)固醇的濃度,。尿類(lèi)固醇排出減少50%以主被認(rèn)為是抑制反應(yīng)，異位ACTH 分泌性腫瘤不被抑制,，在時(shí)間上更有效的改良試驗(yàn)是在夜間進(jìn)行,，晚上11點(diǎn)給予單次地塞米松8mg,早上測(cè)定血漿皮質(zhì)醇水平血漿可的松減少50%以上被看作是抑制反應(yīng)。

盡管大多數(shù)促腎上腺皮質(zhì)激系腺瘤在8mg劑量時(shí)可以被抑制,，但有些患者需要?jiǎng)┝吭鲋?2mg才出現(xiàn)抑制,，診斷上是否出現(xiàn)抑制比劑量更為重要,。有人認(rèn)為對(duì)庫(kù)欣病夜間試驗(yàn)的敏感性，特異性和診斷準(zhǔn)確率分別為89%100%和91%,。 盡管大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)對(duì)于診斷垂體促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤有很大幫助,，但這一試驗(yàn)并不是絕對(duì)正確的。有時(shí)垂體ACTH腺瘤也可能不被抑制;有時(shí)異位ACTH 分泌性病變表現(xiàn)出相似的抑制反應(yīng),。所以要根據(jù)各方面檢查結(jié)果綜合考慮,。

CRH刺激試驗(yàn)是鑒別垂體促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤和異位ACTH分泌性病變的另一種方法。這一試驗(yàn)的理論前提是垂體促腎上腺激素腺瘤表達(dá)CRH受體,，它們對(duì)靜脈應(yīng)用的CRH有反應(yīng),。陽(yáng)性反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)包括血漿ACTH水平增加50%或血漿皮質(zhì)醇增加20%以上。通常異位ACTH分泌性病變中不會(huì)出現(xiàn)這種反應(yīng),，這是因?yàn)楹笳叩母咂べ|(zhì)醇分泌狀態(tài)使正常垂體促皮質(zhì)醇激素細(xì)胞發(fā)生了慢性的功能抑制,，不能再對(duì)CRH產(chǎn)生反應(yīng)。

通常情況下以上內(nèi)分泌學(xué)方法已經(jīng)足夠了,，但對(duì)于小部分結(jié)果不典型的患者,，巖下竇靜脈采血（inferior petrosal sinus sampling,IPS）對(duì)于明確診斷很有幫助。通過(guò)比較巖下竇與外周靜脈的ACTH來(lái)鑒別庫(kù)欣病和異位ACTH綜合征,。這一操作的機(jī)理是垂體促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤的靜脈回流入同側(cè)的IPS,。如果垂體腺瘤是ACTH過(guò)多的來(lái)源，那么巖下竇中的ACTH濃度應(yīng)該高于外周靜脈血,。操作步驟包括經(jīng)兩側(cè)股靜脈逆行將導(dǎo)管分別置入兩側(cè)IPS,。 在患有垂體促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤的患者中，中心和外周血的ACTH濃度梯度差大于2,。在異位ACTH 分泌性病變患者中,，這梯度差小于1.7。這一檢查的診斷準(zhǔn)確率可以在行CRH 刺激試驗(yàn)中得到進(jìn)一步增加,中心和外周的ACTH濃度梯度差大于3 對(duì)庫(kù)欣病有診斷意義,。除了確定ACTH 的來(lái)源,IPS還可以確定腺瘤位于垂體的那一側(cè),。當(dāng)一側(cè)IPS 的ACTH 濃度比另側(cè)大1.5 倍時(shí)，腺瘤可能存在于ACTH 濃度較高的一側(cè),。這一信息有助于術(shù)中定位那些太小而在影像學(xué)上無(wú)法發(fā)現(xiàn)的腺瘤,。IPS這一檢查有助于診斷和定位但并不是絕對(duì)的，Newell-price 及其同事報(bào)道,對(duì)庫(kù)欣病而言IPS的敏感性和特異性分別是96%和100%,，而關(guān)于腫瘤位置的診斯準(zhǔn)確率為78%,。