患者女性，62歲,，因頭暈,、惡心、睡眠增多2月余伴精神行為異常1個月,，于2017年8月10日入院,。患者2月余前（2017年5月25日）乘坐汽車途中出現(xiàn)頭暈,，惡心,，嘔吐胃內(nèi)容物2次,，自覺雙下肢無力，持續(xù)不緩解,，但自主行走不受影響,；此后逐漸出現(xiàn)精神較差，睡眠增多,，自發(fā)言語減少,。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行頭部CT檢查未見明顯異常，臨床診斷為“腦供血不足”,，予氯吡格雷靜脈滴注（具體劑量不詳）,，癥狀無明顯改善。遂轉(zhuǎn)診至上級醫(yī)院,，實驗室檢查（6月12日）血清鈉131.90mmol/L（135-145mmol/L）,；頭部MRI檢查（6月14日）顯示，左側(cè)側(cè)腦室后角旁新發(fā)梗死灶,，雙側(cè)額葉軟化灶,，周圍神經(jīng)膠質(zhì)增生（圖1）；MRA顯示,，左側(cè)大腦后動脈輕度局限性狹窄,，臨床考慮“缺血性卒中”，予補(bǔ)鈉和改善循環(huán)治療（具體方案不詳）,，頭暈和惡心癥狀好轉(zhuǎn),，但睡眠進(jìn)一步增多，喚醒后對答切題,，出現(xiàn)自言自語,，似夢囈，間斷性出現(xiàn)右肩抖動,、右手摸索動作和反復(fù)咂嘴動作,，行走時右下肢拖曳。此后嗜睡癥狀進(jìn)一步加重,，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院復(fù)查血清鈉為122mmol/L（7月12日）,，予以補(bǔ)鈉治療后恢復(fù)至正常水平，但臨床癥狀無明顯改善,。此后出現(xiàn)低熱,，體溫最高37.3℃，無咽部疼痛,、咳嗽,、咳痰、流涕,，無尿頻,、尿急,、腹瀉，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院復(fù)查MRI（7月19日）顯示,，左側(cè)側(cè)腦室后角旁,、第三腦室周圍異常信號影（圖2），間斷發(fā)熱,，體溫最高39.5℃,，但無汗，伴咳嗽,，胸部CT可見雙下肺斑片狀滲出影,，予頭孢曲松鈉治療（具體劑量不詳）效果欠佳，高熱時予物理降溫后體溫恢復(fù)正常,，嗜睡癥狀進(jìn)一步加重,，喚醒后不識家人，自發(fā)言語明顯減少且對答不切題,。遂于8月2日至我院急診就診,。體格檢查：嗜睡，呼之可睜眼,，對答不切題,，雙側(cè)瞳孔等大、等圓,，直徑3mm,，對光反射靈敏，余腦神經(jīng)檢查未見異常,；四肢肌力>3級、肌張力正常,，腱反射可引出,，雙側(cè)病理征陰性，頸項稍強(qiáng)直,，頦胸距2橫指,。8月4日出現(xiàn)發(fā)熱1次，體溫最高38.4℃,，物理降溫后體溫恢復(fù)正常,。實驗室檢查：血清免疫學(xué)指標(biāo)抗水通道蛋白4（AQP4）抗體陽性（1∶32）；自身抗體譜抗干燥綜合征A型抗體（SSA）,、抗Ro52抗體弱陽性（Western blotting法）,，抗甲狀腺過氧化物酶（TPO）抗體49.04IU/ml（<34iu><115iu>^6/L]、單核細(xì)胞計數(shù)8×106/L[（0-5）×10^6/L],，蛋白定量690mg/L（250-450mg/L）,，葡萄糖和氯化物正常,；細(xì)胞學(xué)白細(xì)胞計數(shù)800/0.50ml，激活淋巴細(xì)胞陽性,；髓鞘堿性蛋白（MBP）1.03nmol/L（≤0.55nmol/L）,，特異性寡克隆區(qū)帶（SOB）陽性，抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）抗體陽性（1∶100）,，抗AQP4抗體可疑陽性,，副腫瘤相關(guān)抗體抗Hu、Yo,、Ri抗體陰性,，細(xì)菌、病毒抗體和真菌培養(yǎng)陰性,。頭部MRI增強(qiáng)掃描顯示,，下丘腦和雙側(cè)丘腦病灶強(qiáng)化（圖3a，3b）,。急診考慮抗N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體腦炎,，予靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）0.40g/（kg·d），次日收入院,?；颊咦园l(fā)病以來，睡眠增多,，食欲可,，食量增加，若不制止可一直進(jìn)食,，可自主排尿,、排便，深睡時偶有大小便失禁,，體重?zé)o明顯下降,，無眼干、口干,、光過敏,、雷諾現(xiàn)象、關(guān)節(jié)疼痛,、口腔和外陰潰瘍等免疫性疾病相關(guān)表現(xiàn),。

既往史、個人史及家族史患者既往糖尿病5年余,，未規(guī)律使用胰島素,，血糖控制欠佳；30余年前遭遇車禍撞擊額部（具體不詳）；17年前一氧化碳中毒,，否認(rèn)后遺癥,；否認(rèn)毒物接觸史。個人史和家族史無特殊,。

入院后體格檢查  患者體溫36.8℃,，脈搏90次/min，呼吸20次/min,，節(jié)律異常（逐漸減弱和增強(qiáng)交替）,，血壓為100/74mmHg（1mmHg=0.133kPa），全身皮膚未見皮疹,，未觸及結(jié)節(jié),，心肺檢查無明顯異常，腹部膨隆,，恥骨聯(lián)合上方觸及充盈膀胱,；昏睡，疼痛刺激可睜眼,，喚醒后對答不應(yīng),，不能遵指令活動，無自發(fā)言語,，自主張口時無口角歪斜,，左側(cè)肢體肌力>3級，右側(cè)肢體未見明顯自主活動,，右上肢疼痛刺激無躲避,，右下肢疼痛刺激肌力3-級，平臥位右下肢外旋,，雙側(cè)Babinski征陽性,，腦膜刺激征陰性；喚醒后攙扶可行走,，行走時右下肢拖曳,，余體格檢查不合作。入院時Glasgow昏迷量表（GCS）評分為9-10分（睜眼反應(yīng)2-3分,，言語反應(yīng)3分,，肢體運動4分）,。

診斷與治療經(jīng)過  患者入院后完善各項相關(guān)檢查,。實驗室檢查：血清鈉130mmol/L、血清鉀3.10mmol/L（3.50-5.50mmol/L）,，空腹血糖17.50mmol/L（3.90-6.10mmol/L）,、糖化血紅蛋白（HbA1c）為8.60%（4.50%-6.30%）、尿糖≥55mmol/L，余血常規(guī),、尿常規(guī),、便常規(guī)+便潛血、肝腎功能試驗,、甲狀腺功能試驗,、血清電解質(zhì)、凝血功能,、感染4項[乙型肝炎病毒表面抗原（HbsAg）,、丙型肝炎病毒（HCV）抗體、梅毒螺旋體（TP）抗體,、人類免疫缺陷病毒（HIV）抗體]均于正常值范圍,。免疫學(xué)指標(biāo)超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）5.38mg/L（0-3mg/L），紅細(xì)胞沉降率（ESR）61mm/h（0-20mm/h）,，抗可提取性核抗原（ENA）抗體陰性,。血清腫瘤標(biāo)志物篩查呈陰性。影像學(xué)檢查：子宮和雙側(cè)附件超聲以及胸腹盆腔CT檢查未見明顯異常,；頸椎和胸椎MRI增強(qiáng)掃描未見髓內(nèi)異常信號影,。神經(jīng)電生理學(xué)檢查：腦電圖顯示，前部導(dǎo)聯(lián)較多散在低至中波幅4-7Hz慢波,，以及少量散在不規(guī)則低至中波幅2-3Hz慢波,。臨床診斷抗NMDA受體腦炎合并視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病。繼續(xù)靜脈注射免疫球蛋白0.40g/（kg·d）,，連續(xù)5d后癥狀無明顯改善,，并出現(xiàn)尿潴留，遂導(dǎo)尿,，尿量較多（約4000ml/d）,，尿常規(guī)尿比重<1.005（1.005-1.030），遂靜脈滴注甲潑尼龍1000mg>立行走,，右下肢拖曳消失。

神經(jīng)科主治醫(yī)師  患者老年女性,，亞急性發(fā)病,，臨床主要表現(xiàn)為兩組癥狀：精神行為異常、言語減少,、不自主運動（肩部不自主抖動）,、意識障礙（睡眠增多）、自主神經(jīng)癥狀（中樞性低通氣）,；睡眠增多,、呼吸節(jié)律異常（中樞性低通氣）、間斷性發(fā)熱（物理降溫有效提示中樞熱），考慮間腦綜合征,。既往有糖尿病病史,，血糖控制欠佳，30年前有顱腦（額部）創(chuàng)傷史,，17年前有一氧化碳中毒史但未遺留后遺癥,；體格檢查：昏睡，壓眶無睜眼,，反復(fù)疼痛刺激可睜眼,，睜眼后無應(yīng)答，無自發(fā)言語,，查體不合作,；偶有自主張口，無口角歪斜,，左側(cè)肢體肌力>3級,，右側(cè)肢體無明顯自主活動，右上肢疼痛刺激無躲避,、右下肢疼痛刺激肌力3-級,，平臥位右下肢外旋，雙側(cè)Hoffmann征和掌頦反射陽性,，雙側(cè)Babinski征陽性,，腦膜刺激征陰性，喚醒后可攙扶行走,，行走時右下肢拖曳,。實驗室檢查：血清鈉降低，血清抗NMDAR抗體陰性,、抗AQP4抗體陽性（1∶32）,，抗TPO抗體和抗TG抗體升高；腰椎穿刺腦脊液檢查壓力正常,，蛋白定量輕度升高,，輕度淋巴細(xì)胞反應(yīng)，髓鞘堿性蛋白升高,，特異性寡克隆區(qū)帶陽性,，抗NMDAR抗體陽性（1∶100）、抗AQP4抗體可疑陽性,。頭部MRI顯示,，左側(cè)側(cè)腦室后角旁長T1、長T2異常信號影,，逐漸進(jìn)展為第三腦室旁,、丘腦和下丘腦長T1、長T2異常信號影,，增強(qiáng)掃描可見丘腦和下丘腦病灶較前擴(kuò)大且呈強(qiáng)化征象,。定位診斷：（1）睡眠增多、呼吸節(jié)律異常（中樞性低通氣）,、中樞熱定位于下丘腦,。（2）病程初期精神較差、自發(fā)語言減少,，后期出現(xiàn)精神行為異常（包括自言自語,、摸索動作和咂嘴動作）定位于更廣泛的大腦皮質(zhì)，目前的緘默狀態(tài),、摸索動作和咂嘴動作提示邊緣系統(tǒng)尤其是額葉受累,。（3）右側(cè)肢體無力、雙側(cè)Babinski征陽性定位于雙側(cè)錐體束,，右側(cè)顯著,，MRI顯示的左側(cè)基底節(jié)區(qū)內(nèi)囊膝部和后肢異常信號可以解釋右側(cè)肢體肌力下降和右側(cè)病理征陽性，但左側(cè)病理征陽性無明確影像學(xué)病灶,，結(jié)合早期出現(xiàn)雙下肢肌力下降和尿潴留,，提示脊髓病變可能，由于不能配合感覺系統(tǒng)檢查,，需完善頸椎和胸椎MRI增強(qiáng)掃描以排除脊髓病變,。定性診斷：患者老年女性，呈亞急性發(fā)病,，臨床主要表現(xiàn)為兩組癥狀,，一組為精神行為異常、言語減少,、可疑不自主運動（肩部不自主抖動）,、意識障礙（睡眠增多）、自主神經(jīng)癥狀（中樞性低通氣）,，結(jié)合腦脊液抗NMDAR抗體陽性（1∶100）,，符合抗NMDA受體腦炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)；另一組為睡眠增多,、中樞性低通氣,、中樞熱，考慮間腦綜合征,，結(jié)合血清抗AQP4抗體陽性（1∶32）,，診斷為視神經(jīng)炎譜系疾病?？筃MDA受體腦炎的年輕女性多合并畸胎瘤,，但該例患者發(fā)病年齡較晚,，胸腹盆腔CT檢查未見明顯異常，考慮腫瘤可能性較小,?；颊呖筃MDAR抗體和抗AQP4抗體均呈陽性，甲狀腺相關(guān)抗體亦呈陽性,，提示免疫介導(dǎo)的發(fā)病機(jī)制,，應(yīng)完善自身抗體譜檢測以排除其他系統(tǒng)性免疫性疾病。鑒別診斷：（1）雙側(cè)丘腦病灶,、夏季發(fā)病應(yīng)注意與日本乙型腦炎相鑒別,，后者發(fā)病時通常有高熱，該例患者病程中后期間斷性發(fā)熱不支持,，血清和腦脊液抗JEW抗體均呈陰性亦不支持,。（2）偏中線結(jié)構(gòu)的病灶應(yīng)警惕膠質(zhì)瘤和淋巴瘤，該例患者顱內(nèi)病灶無明顯占位效應(yīng),，抗NMDAR抗體和抗AQP4抗體均呈陽性為不支持點,。

神經(jīng)科教授  患者老年女性，亞急性發(fā)病,，進(jìn)行性加重,，病程2月余。初期表現(xiàn)為頭暈等非特異性癥狀,，伴睡眠增多,，后期出現(xiàn)精神行為異常。體格檢查：昏睡,，喚醒困難,，喚醒后對答不切題，查體不合作,，雙眼球回避,，左上肢可見陣發(fā)性不自主抖動，右側(cè)肢體輕偏癱,，雙側(cè)Hoffmann征和掌頦反射陽性,，雙側(cè)Babinski征陽性。定位診斷：體溫調(diào)節(jié)異常,、睡眠周期改變,、呼吸變化等，考慮下丘腦和間腦病變,；尿潴留,、早期無明顯意識障礙，提示脊髓病變,。定性診斷：臨床表現(xiàn)為突出的精神行為異常,、意識障礙,，提示腦病或腦炎，影像學(xué)最初表現(xiàn)為腦室旁病灶,，逐漸累及丘腦,、第三腦室旁伴強(qiáng)化征象，提示發(fā)生時限不一致,，結(jié)合腦脊液抗NMDAR抗體陽性，首先考慮抗NMDA受體腦炎,，但抗NMDA受體腦炎影像學(xué)表現(xiàn)通常較輕微且無特異性,，局灶性神經(jīng)系統(tǒng)損害癥狀不突出，該例患者影像學(xué)表現(xiàn)為典型室管膜周圍病變,，臨床突出表現(xiàn)為間腦綜合征和可疑脊髓受累,，血清抗AQP4抗體陽性支持視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的診斷。我們研究團(tuán)隊既往發(fā)現(xiàn),，抗NMDA受體腦炎可以合并其他自身免疫性疾病,。因此，明確診斷為抗NMDA受體腦炎合并視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病,。鑒別診斷方面,，血清紅細(xì)胞沉降率升高，甲狀腺相關(guān)抗體,、抗Ro52抗體,、抗SSA抗體等多種自身抗體陽性，應(yīng)注意與系統(tǒng)性免疫性疾病,，如干燥綜合征（SS）相鑒別,，但抗SSA抗體陰性（雙向擴(kuò)散法）為不支持點；PPD試驗呈陽性,，MRI增強(qiáng)掃描顱內(nèi)病灶呈強(qiáng)化征象,，應(yīng)注意與結(jié)核病等中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染相鑒別，但中國人群PPD試驗陽性的結(jié)核病常見,，且該例患者抗NMDAR抗體和抗AQP4抗體均呈陽性高度提示免疫性疾?。活B固性低鈉血癥和低鉀血癥應(yīng)警惕副腫瘤綜合征,，但該例患者經(jīng)補(bǔ)鈉,、補(bǔ)鉀治療后血清鈉和血清鉀恢復(fù)正常，且急驟起病,、進(jìn)展迅速,，均為不支持點。

放射科醫(yī)師  抗NMDA受體腦炎患者頭部MRI通常無特異性,，亦可無明顯異常,，或僅散在皮質(zhì)和皮質(zhì)下點片狀T2WI和FLAIR成像高信號,，部分可見邊緣系統(tǒng)病灶，少數(shù)兼有中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變特點,，白質(zhì)或腦干,、脊髓受累。該例患者M(jìn)RI無邊緣系統(tǒng)受累表現(xiàn),，病灶主要位于左側(cè)側(cè)腦室旁和第三腦室旁,，伴輕度強(qiáng)化，這種主要累及室管膜周圍的病灶符合視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的影像學(xué)特點,。

抗NMDA受體腦炎是自身免疫性腦炎的最主要類型,，根據(jù)2016年Graus等的標(biāo)準(zhǔn)，該例患者的精神行為異常,、言語減少,、不自主運動、意識障礙和中樞性低通氣均符合抗NMDA受體腦炎的典型臨床表現(xiàn),，結(jié)合腦脊液抗NMDAR抗體陽性（1∶100）,、無明確感染和腫瘤等證據(jù)，抗NMDA受體腦炎診斷明確,。2015年國際視神經(jīng)脊髓炎診斷小組（IPND）制定新的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSDs）診斷標(biāo)準(zhǔn)，分為抗AQP4抗體陽性和陰性兩種類型,；該例患者的睡眠增多,、呼吸節(jié)律異常（中樞性低通氣）、中樞熱均符合間腦綜合征的6組核心臨床癥候之一,，影像學(xué)表現(xiàn)為典型室管膜周圍病灶伴強(qiáng)化征象,，結(jié)合血清抗AQP4抗體陽性（1∶32），故抗AQP4抗體陽性的神經(jīng)節(jié)脊髓炎譜系疾病診斷明確,。該例患者早期出現(xiàn)雙下肢無力和尿潴留,，體格檢查雙側(cè)病理征陽性提示脊髓病變，但頸椎和胸椎MRI未見明確病灶,，脊髓炎證據(jù)不足,，尚待隨訪觀察。

近年來,，隨著神經(jīng)元抗體譜系的擴(kuò)展和抗體檢測技術(shù)的發(fā)展,，多重抗體陽性的報道逐漸增多?？傮w而言,，自身免疫性腦炎的多重抗體陽性較為少見，抗NMDA受體腦炎合并抗AQP4抗體陽性的病例更為罕見,。2014年,，Titulaer等報告9例抗AQP4抗體陽性的抗NMDA受體腦炎患者,，其中5例為抗NMDA受體腦炎患者合并抗AQP4抗體陽性、4例為抗NMDA受體腦炎前或恢復(fù)后抗AQP4抗體陽性,。國內(nèi)報道的2例患者抗NMDAR抗體和抗AQP4抗體均呈陽性,，臨床表現(xiàn)和抗體滴度并不完全符合抗NMDA受體腦炎和視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。該例患者表現(xiàn)為兩種疾病典型臨床癥狀和影像學(xué)的疊加,，腦脊液抗NMDAR抗體和血清抗AQP4抗體同時呈高滴度陽性,，抗NMDA受體腦炎和視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病診斷明確。抗AQP4抗體主要攻擊星形膠質(zhì)細(xì)胞表面的水通道蛋白,，抗NMDAR抗體主要攻擊海馬和前額葉皮質(zhì)神經(jīng)元,，兩種疾病疊加是并存現(xiàn)象還是存在共同發(fā)生機(jī)制尚不清楚，結(jié)合該例患者同時合并甲狀腺相關(guān)抗體,、抗Ro52抗體,、抗SSA抗體等多種自身抗體陽性且免疫抑制治療有效,，推測可能與體內(nèi)免疫系統(tǒng)激活導(dǎo)致交叉免疫反應(yīng)有關(guān),，其機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

2014年,，Titulaer等報告23例抗NMDA受體腦炎合并視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者,，發(fā)現(xiàn)抗NMDA受體腦炎合并抗AQP4抗體陽性的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病時，視神經(jīng)脊髓炎癥狀更嚴(yán)重,，病殘率更高,，可能與抗NMDAR抗體介導(dǎo)可逆性損傷，而抗AQP4抗體通過補(bǔ)體介導(dǎo),、細(xì)胞免疫致不可逆性損傷有關(guān),，建議予以積極治療。該例患者靜脈注射免疫球蛋白后臨床癥狀改善不明顯,，橋接激素沖擊和序貫療法以及免疫抑制劑治療后病情好轉(zhuǎn),，支持積極的免疫治療可以使患者獲益。