提到自身免疫性腦炎,，近些年發(fā)展實在迅速,！10年前當我在NICU工作的時候，剛開始診斷一?？筃MDAR腦炎,，竟然對其茫然失措！而今,，自身免疫性腦炎大家庭成員已達20種之多,，我們對它的認識也越來越深入，診斷和治療也越來越有經(jīng)驗,。相信,，隨著醫(yī)學(xué)的進展，將來會分離出更多新的抗體,，我們也會認識更多新的自身免疫性腦炎,！

患者女性，44歲,，因“頭痛4個月,，情感障礙3個月”就診。

現(xiàn)病史：患者于4個月前無明顯誘因突發(fā)頭痛,，為全腦持續(xù)性脹痛,，并陣發(fā)性加重，伴有嘔吐,，非噴射性,，嘔吐物為胃內(nèi)容物，無咖啡色液體,。外院頭顱CT未見明顯異常,，具體治療不詳。3個月前,，患者頭痛緩解,，但出現(xiàn)煩躁不安，呈陣發(fā)性,，情緒波動大,，易激惹,，摔打東西并可傷人，自訴不能控制自己,，伴有睡眠障礙,，入睡困難，夜間易醒,，至安定醫(yī)院診斷為“雙向情感障礙”,，予以奧氮平、丙戊酸鈉,、羅拉,、碳酸鋰等藥物治療，患者情緒癥狀好轉(zhuǎn),，但出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍,、語速減慢、記憶力下降等癥狀,。

既往史：3年前診斷為類風濕關(guān)節(jié)炎,；曾行左膝關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)鏡滑膜切除術(shù)；有左手中指皮膚包埋植皮史,；左側(cè)卵巢囊腫手術(shù)史,。

查體：血壓117/80mmhg,，心肺腹無異常,，神清，言語清楚,，語速減慢,，記憶

力、計算力下降,，定向力正常,，顱神經(jīng)查體未見明顯異常；四肢肌力5級,，肌張力正常,，四肢腱反射對稱減弱，雙側(cè)病理征未引出,，共濟運動無異常,，腦膜刺激征陰性。

外院評測：焦慮量表（SAS）（安定醫(yī)院）：可能存在輕度焦慮癥狀,；抑郁量表（SDS）（安定醫(yī)院）：沒有發(fā)現(xiàn)抑郁癥狀,；癥狀自評量表（SCL-90）（安定醫(yī)院）：無明顯心理問題。

患者系青年女性,，急性起病,，進行性加重,，主要表現(xiàn)為頭痛和精神障礙，情感異常,，易激惹,，同時出現(xiàn)睡眠障礙及認知功能減退，看發(fā)病過程似乎像自身免疫性腦炎,，當?shù)蒯t(yī)院曾查頭CT未見異常,，因此目前檢查首選核磁共振。

再看DWI：可見雙側(cè)額頂皮層DWI多發(fā)異常信號,。

這么多皮層病灶,，當然需要做個增強看看。

可是做了核磁后,，心中更加困惑,，診斷考慮什么呢？

從臨床表現(xiàn)和發(fā)病過程看,，符合自身免疫性腦炎,，但這種影像學(xué)改變的的自免腦，實在不曾見過,。不過,，或許有例外！因此,，繼續(xù)完善血及腦脊液自身免疫抗體,、抗AQP4、抗Hu-Yo-Ri等,；

另外,，這種皮層受累的疾病也需要考慮如：1）CJD等朊蛋白病,？,，需完善腦電圖檢查，送檢血及腦脊液14-3-3蛋白等,；2）中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎,？，需完善免疫全套及ANCA,、CRP,、血沉等，必要時腦活檢,；3）高氨血癥,，檢測肝功能，血氨,，腹部B超等,；4）線粒體腦肌病,，如MELAS？,，可行血乳酸測定,，磁共振波譜分析，必要時肌肉活檢,；5）代謝性腦?。盒枰M行血、尿氨基酸,、有機酸,、肉堿等篩查；6）橋本腦??？需完善甲狀腺功能及相關(guān)抗體檢測；7）可逆性腦血管收縮綜合征,？,，需頭核磁+MRA復(fù)查前后對比，并尋找誘發(fā)因素……

檢查本著從簡單到復(fù)雜,，先無創(chuàng)后有創(chuàng)的原則,。先常規(guī)篩查，結(jié)果如下：

血,、尿,、便常規(guī)、凝血四項：正常,；傳染病篩查：正常,；生化全項：包括電解質(zhì),、肝腎功能,、血脂、血糖均正常,；糖化血紅蛋白4.9%,；血沉 2mm/60min；超敏C反應(yīng)蛋白0.4mg/L,；同型半胱氨酸 7.8umol/L,；甲狀腺功能、免疫全套,、類風濕因子,、抗中性粒細胞胞漿抗體均正常；心磷脂抗體：陰性,；血氨 33.18 umol/L,；上述檢查無明顯異常發(fā)現(xiàn),。

腦電圖檢查：中度異常腦電圖，前頭部導(dǎo)聯(lián)為著彌漫性2-3Hz左右δ波,。

檢查期間患者訴雙眼視物不清,，請眼科眼科會診：右眼 0.12；左眼0.8,；雙眼視乳頭水腫,；雙眼中心性暗點（右眼為絕對性暗點，左眼為相對性暗點）,。

再行腰穿檢查：

壓力：大于330mmH2O,，腦脊液常規(guī)：細胞總數(shù) 10/ul、白細胞數(shù) 10 /ul,；腦脊液生化：氯化物 124 mmol/L,、糖 2.74 mmol/L、蛋白 85.68 mg/dL,；24h鞘內(nèi)IgG合成率98.22,；

血：抗AQP-4抗體（-），抗NMDA受體抗體（-）,，Hu-Yo-Ri（-）,；

腦脊液：抗AQP-4抗體（-），抗NMDA受體抗體（+）,，Hu-Yo-Ri（-）,；

終于檢測到腦脊液抗NMDA受體抗體（+）！根據(jù)2017年《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》,，診斷抗NMDAR腦炎需要符合以下3個條件：(1)下列6項主要癥狀中的1項或者多項：①精神行為異?；蛘哒J知障礙；②言語障礙,；③癲癇發(fā)作,；④運動障礙/不自主運動；⑤意識水平下降,；⑥自主神經(jīng)功能障礙或者中樞性低通氣,。(2)抗NMDAR抗體陽性：以腦脊液CBA法抗體陽性為準。(3)合理地排除其他病因,。該患者沒有其它更合適的疾病解釋,，因此按照NMDA受體腦炎進行診斷和治療。

患者為青年女性,，據(jù)統(tǒng)計,，中國女性抗NMDAR腦炎患者卵巢畸胎瘤的發(fā)生率為14.3％～47.8％，因此繼續(xù)篩查腫瘤：腫瘤標志物無異常；腹部B超及婦科超聲：未見占位,。胸,、腹部/盆腔CT：均無異常——上述檢查無腫瘤證據(jù),。再次詢問患者,，曾有左側(cè)卵巢囊腫切除術(shù)，但術(shù)后病理不詳,，因此最終雖不能確定但也不能除外患者曾存在卵巢畸胎瘤可能,！

經(jīng)評估，患者無激素禁忌癥,，遂給予甲潑尼松龍48mg 口服,，并滴定減量，治療3個月后患者頭痛癥狀消失,，情感障礙明顯好轉(zhuǎn),，遺留反應(yīng)遲鈍表現(xiàn)，復(fù)查頭核磁,，皮層病灶大部分消失,。

再次復(fù)查腰穿，腦脊液白細胞數(shù) 2 /ul,，氯化物 125 mmol/L,、糖 2.97 mmol/L、蛋白 75.78↑mg/dL,，鞘內(nèi)IgG合成率4.83 ,，腦脊液NMDA-R-Ab（協(xié)和醫(yī)院） 陽性（+）1:100，血NMDA-R-Ab：陰性,。

患者最終確診為：抗NMDA-R腦炎（抗NMDAR腦炎的診斷主要依據(jù)CSF中檢測到NMDAR的亞基GluN1的抗體,。血清檢測并不可靠，因高達14%的病例呈假陰性）

提起NMDA受體,，得從谷氨酸說起,。大家知道，谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)最重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì),，腦部約60%的神經(jīng)元以谷氨酸作為神經(jīng)遞質(zhì),。CNS內(nèi)存在著與谷氨酸結(jié)合并發(fā)揮（去抑制）生理效應(yīng)的兩類受體，即離子型谷氨酸受體及代謝型谷氨酸受體,。離子型谷氨酸受體又分為NMDA受體與非NMDA（如海人藻酸、AMPA）受體,，NMDA受體是由兩個NR1亞單位和兩個NR2亞單位構(gòu)成的異四聚體（見下圖）,，激活后，主要對Ca2+有通透性，介導(dǎo)緩慢,、持續(xù)的去極化過程,。研究發(fā)現(xiàn)，NMDAR的超活化可介導(dǎo)急性神經(jīng)細胞死亡和慢性神經(jīng)退行性變,，而NMDAR的失活與精神障礙的產(chǎn)生有關(guān),。

通過對動物腦的研究發(fā)現(xiàn)，NMDA受體在全腦都有分布,，但密度最高的是海馬,，大腦皮層區(qū)密度最高的是前腦皮層、前扣帶回和梨狀皮層,；此外,，在紋狀體、丘腦,、小腦顆粒細胞層也有較高分布,。NMDA受體分布的特點與臨床表現(xiàn)密切相關(guān)。

抗NMDAR腦炎是最常見的細胞外抗體介導(dǎo)疾病,，其發(fā)生與卵巢畸胎瘤密切相關(guān),，特別是育齡期婦女（其它相關(guān)腫瘤如乳腺癌，胸腺瘤,，肺癌,，也可繼發(fā)于單純皰疹腦炎或其它病原體如：肺炎支原體、流感病毒A和B,、肺炎衣原體,、百日咳桿菌、EB病毒等）,。

如下圖所示,，NMDAR表達于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元樹突，卵巢畸胎瘤細胞表面也可表達NMDAR,，自身免疫反應(yīng)的結(jié)果產(chǎn)生了抗NMDAR抗體（卵巢畸胎瘤內(nèi)含有神經(jīng)組織,，異位表達NR1/NR2亞基，作為抗原物質(zhì)刺激機體產(chǎn)生特定抗體）,，抗NMDAR抗體通過脈管系統(tǒng)進入神經(jīng)組織后,，與神經(jīng)細胞的NMDAR發(fā)生反應(yīng)，從而破壞NMDAR所介導(dǎo)的（興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸glu）神經(jīng)信號傳導(dǎo)通路,，最終導(dǎo)致精神和神經(jīng)癥狀,。此外，抗NMDAR抗體也可產(chǎn)生于蛛網(wǎng)膜下腔,，因抗NMDAR腦炎患者腦脊液中存在明顯的B細胞擴增和漿細胞浸潤,。一些患者對一線免疫治療（IVIG,、甲強龍、血漿置換）效果差可能與鞘內(nèi)產(chǎn)生自身抗體有關(guān),。

抗NMDAR腦炎的臨床表現(xiàn)主要包括以下8組癥狀：精神和認知功能障礙,，記憶力減退，語言障礙,，癲癇,，運動障礙，意識喪失,，自主神經(jīng)功能障礙,，中樞性低通氣（見下圖）。 

影像學(xué)上,，抗NMDAR腦炎僅有約50%的患者MRI顯示高信號（FLAIR和T2序列）,，多位于皮層和皮層下，主要累及海馬,，胼胝體,，顳葉和額葉，有時影響基底節(jié),，大部分異常改變呈輕度和非特異性,。fMRI會發(fā)現(xiàn)腦功能鏈接異常，PET檢查可顯示額葉,、顳葉葡萄糖高代謝,，枕葉低代謝改變。

至于抗NMDAR腦炎的治療,，按照專家共識推薦的方案進行就OK了,！