腦炎流行病學(xué)概況

腦實(shí)質(zhì)炎癥性疾病的總稱(chēng),，以大腦灰質(zhì),、神經(jīng)元受累為主，臨床主要表現(xiàn)為發(fā)熱,、頭痛,、癲癇發(fā)作、意識(shí)障礙和彌漫性腦功能損害等,。腦炎綜合征是腦病和炎癥,。腦病表現(xiàn)為彌漫性，或者多灶性,。炎癥臨床表現(xiàn)為發(fā)熱,，腦脊液改變等。腦炎病因分為兩大類(lèi)感染性和自身免疫性,。感染性病因包括病毒等,，自身免疫性以抗神經(jīng)元抗體為主,，比如抗NMDAR腦炎等，當(dāng)然還有其他機(jī)制,，比如SLE,，神經(jīng)白塞病等。

據(jù)世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì),，全球病毒性腦炎的發(fā)病率為3.5/10萬(wàn)-7.4/10萬(wàn),。國(guó)內(nèi)流行病學(xué)研究顯示，我國(guó)腦炎發(fā)病率也在此區(qū)間,。我國(guó)幅員遼闊,，地跨溫帶、亞熱帶和熱帶地區(qū),，各地區(qū)流行病學(xué)特點(diǎn)差異較大,，病毒性腦炎的病譜根據(jù)地域和人群會(huì)改變的。引起腦炎的病毒有130余種,，比如人類(lèi)腸道病毒(HEV),，該病毒在兒童CNS病毒感染最常見(jiàn)。單純皰疹病毒(HSV)1型在成人病毒性腦炎最常見(jiàn),。單純皰疹病毒(HSV)型在腦膜炎中常見(jiàn),。水痘一帶狀皰疹病毒(VZV)是成人病毒性腦炎。乙型腦炎病毒(JEV) 具有季節(jié)性與地域性,。

目前,，自身免疫性腦炎相關(guān)抗神經(jīng)元抗體臨床研究進(jìn)展很快，也是臨床關(guān)注的熱點(diǎn),。自身免疫性腦炎分為抗細(xì)胞內(nèi)抗原(副腫瘤性)和抗細(xì)胞表面抗原(突觸受體),。抗細(xì)胞內(nèi)抗原(副腫瘤性)包括Hu(Graus,1985),，Ma2,，CV2和GAD?？辜?xì)胞表面抗原(突觸受體)包括NMDAR( 2007, Dalmau),，LGI，CASPR2,，AMPAR,，GABAR(B/A)，DPPX,，D2,，GlyR(PERM)以及IgLON5。

自免腦炎研究的復(fù)興：抗NMDA受體腦炎的發(fā)現(xiàn)

2005年,，美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)Vitaliani等報(bào)道4例伴有畸胎瘤的年輕女性患者,，表現(xiàn)為記憶力下降,、精神癥狀、意識(shí)障礙和低通氣綜合征,。2007年,，Dalmau等在這組病人及另外8例具有類(lèi)似神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的病人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了抗NMDA受體抗體，并提出了抗NMDA受體腦炎概念,。

抗NMDAR腦炎流行病學(xué)

NMDA受體是離子型谷氨酸受體,，分布于海馬,、前額皮質(zhì),、小腦顆粒細(xì)胞層，對(duì)學(xué)習(xí),、記憶,、精神行為產(chǎn)生影響?？筃MDAR抗體是致病性,，導(dǎo)致NMDAR內(nèi)化3突觸功能受損，可逆性抑制NMDAR,。

抗NMDAR腦炎流發(fā)病率目前還不清楚,，在單中心或多中心的人群的研究顯示，占ICU腦炎的比例為20% ( DaviesG, 2010),。英國(guó)一項(xiàng)多中心前瞻性研究顯示,，該病占腦炎病例的比例為4%。加利福尼亞腦炎項(xiàng)目(CEP)顯示,，抗NMDAR腦炎病例數(shù)超過(guò)腸病毒腦炎和單純皰疹病毒腦炎,。此外，2012年北京協(xié)和醫(yī)院腦炎與副腫瘤神經(jīng)綜合征項(xiàng)目顯示患病比例為16.2%,。

腦炎的臨床表現(xiàn)：邊緣性腦炎三主癥

腦炎的三大臨床表現(xiàn)為發(fā)熱,，頭痛，腦膜刺激征,?！熬裥袨楫惓＃掠洃浟ο陆?，癲癇發(fā)作”被稱(chēng)為邊緣性腦炎三主癥,。其他表現(xiàn)包括言語(yǔ)障礙/緘默，運(yùn)動(dòng)障礙/不自主運(yùn)動(dòng),，意識(shí)水平下降/昏迷,，自主神經(jīng)功能障礙，中樞性低通氣,，睡眠障礙,，局灶損害以及低鈉血癥,。

根據(jù)腦炎的臨床表現(xiàn)和自身抗體，將其分為抗NMDA受體腦炎,，邊緣性腦炎和其他綜合征,。抗NMDA受體腦炎是獨(dú)立類(lèi)型,，不同于經(jīng)典邊緣性腦炎,。邊緣性腦炎主要以L(fǎng)Gl1, GABAbR, AMPAR為主。其他綜合征表現(xiàn)各異,，比如Morvan綜合征(CASPR2抗體) 是邊緣性腦炎+神經(jīng)性肌強(qiáng)直,；抗DPPX抗體相關(guān)腦炎是腦炎+腹瀉；抗IgLON5抗體相關(guān)腦病表現(xiàn)為睡眠障礙+運(yùn)動(dòng)障礙+延髓癥狀等,。

腦炎的檢查和診斷

腦炎為腦實(shí)質(zhì)炎癥性疾病,，與臨床多項(xiàng)輔助檢查都有聯(lián)系，病情發(fā)生時(shí)各項(xiàng)檢查是怎樣的表現(xiàn)?復(fù)發(fā)時(shí)又是怎樣表現(xiàn)?

腦脊液檢查,。在進(jìn)行腦脊液檢查時(shí),，會(huì)顯示腰穿壓力升高或者正常，CSF白細(xì)胞增高:淋巴細(xì)胞為主,。數(shù)十到上百個(gè)/mm3,，CSF蛋白正常或輕度增高,，糖和氯化物一般正常,。

神經(jīng)影像學(xué)檢查。神經(jīng)影像學(xué)對(duì)腦炎的檢查非常重要,，大面積腦梗死與相應(yīng)血管供血區(qū)域相符合,，呈現(xiàn)扇形分布，尤其在冠狀面掃描更為典型,，而腦炎缺乏此類(lèi)特征,，強(qiáng)化掃描腦炎大部分可見(jiàn)病變區(qū)域表面的腦膜強(qiáng)化，另外,，病史,，臨床癥狀和體征通常也能提供重要信息，比如高血壓史,，有無(wú)發(fā)熱,，腦電圖等。

病毒性腦炎的病毒檢測(cè)

腦脊液抗病毒抗體檢測(cè),，抗HSV-1抗體lgM (+)或者抗HSV-1抗體lgG動(dòng)態(tài)升高,。

腦脊液病毒核酸檢測(cè)包括PCR—DNA微陣列(基因芯片)以及新型的二代測(cè)序。腦脊液第二代測(cè)序技術(shù)的優(yōu)勢(shì)包括全基因組(全病原體)檢測(cè)，無(wú)偏倚和高敏感性,，同時(shí)可發(fā)現(xiàn)新的致病微生物,。

對(duì)于抗神經(jīng)元抗體檢測(cè)，CSF抗NMDAR抗體陽(yáng)性是抗NMDAR腦炎的確診依據(jù),。

腦炎的病因不同,，所以治療方法在臨床運(yùn)用中也各異，主要分為哪些治療方法?各有什么優(yōu)勢(shì)?

在腦炎患者的診斷程序中一般通過(guò)病史,，體征,，血液檢查以及輔助檢查等方式進(jìn)行展開(kāi)。

圖：腦炎診斷的程序和要點(diǎn)

病毒性腦炎的抗病毒治療

腦炎的治療包括支持治療,，對(duì)癥治療,，病因治療和康復(fù)治療。其中,，支持治療包括呼吸,，循環(huán),，營(yíng)養(yǎng),。對(duì)癥治療包括癲癇和精神癥狀的治療。病因治療有抗病毒,，免疫治療和抗腫瘤治療,。對(duì)于HSV和VZV治療，可使用阿昔洛韋,，靜脈10mg/kg, q8h,，14-21D(30mg/kg/d)，對(duì)于部分病人可進(jìn)行口服續(xù)貫的話(huà)酌情2-3周,。CMV治療可使用更昔洛韋,，膦甲酸鈉(Foscarnet)。EV治療目前沒(méi)有有效抗病毒治療,，重癥lVIg,。

抗NMDAR腦炎的治療

對(duì)于抗NMDAR腦炎的治療，二線(xiàn)治療包括環(huán)磷酰胺(MonthlyIV),，利妥昔單抗和長(zhǎng)程免疫治療(硫唑嘌呤,，或者硝西泮，1年),。在治療預(yù)后方面,，單純皰疹病毒腦炎功能恢復(fù)正常占38%-50%，死亡率占19%,。在抗NMDAR腦炎中,，75%的病人可恢復(fù)或緩解，死亡率占5%,，復(fù)發(fā)率占12-33%,。復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素包括腫瘤陰性,，未用二線(xiàn)治療等。

圖：抗NMDAR腦炎治療參考流程

綜上所述,，腦炎是一組由多種病因引起的炎性腦病,。單純皰疹病毒性腦炎與自身免疫性腦炎是成人腦炎的重要的可治病因。全面的臨床評(píng)估,，及時(shí)的病因診斷與積極的病因治療是處置關(guān)鍵,。

診斷和治療小竅門(mén)

問(wèn)： 自身免疫性腦炎恢復(fù)期出現(xiàn)癲癇等單一癥狀，是否就是復(fù)發(fā),？

答：抗NMDAR腦炎在臨床的恢復(fù)中一般不遺留癲癇等后遺癥,，如果恢復(fù)期兩個(gè)月以?xún)?nèi)出現(xiàn)的癥狀我們有可能認(rèn)為是第一次得病還沒(méi)有完全恢復(fù)，但是如果兩個(gè)月以后出現(xiàn)癲癇等單一癥狀或單一的精神癥狀,，都可能提示是復(fù)發(fā),，如果不進(jìn)行臨床評(píng)估和治療，那么接下來(lái)它可能出現(xiàn)第二個(gè),、第三個(gè)癥狀,，根據(jù)有關(guān)專(zhuān)家對(duì)復(fù)發(fā)的定義認(rèn)為單一癥狀也提示腦炎復(fù)發(fā)。

問(wèn)：如果當(dāng)?shù)貨](méi)有自身免疫性腦炎的抗體檢測(cè)條件,，臨床上應(yīng)如何處置,？

答：首先腦炎臨床治療方面可以經(jīng)驗(yàn)性使用抗病毒藥，因?yàn)椴《拘阅X炎比較常見(jiàn),，總體來(lái)說(shuō)要及時(shí)采用有效抗病毒治療,，比如阿昔洛韋等，可以邊治療邊評(píng)估,，如果有更多證據(jù)指向免疫性腦炎,，比如女性畸胎瘤患者，或者腦電圖出現(xiàn)特異性異常deta刷,，亦或是影像學(xué)改變輕微,，沒(méi)有出現(xiàn)單純皰疹出血壞死改變，而更像免疫性腦炎,，我們可以經(jīng)驗(yàn)性運(yùn)用靜脈丙球治療甚至激素,，同時(shí)也可以尋求渠道來(lái)做免疫性抗體的相關(guān)檢查。

問(wèn)：對(duì)自勉腦炎的復(fù)發(fā),，臨床治療上如何評(píng)估和治療,？

答：首先我們要對(duì)免疫性腦炎患者進(jìn)行密集的臨床隨訪(fǎng)，特別是在出院半年以?xún)?nèi),，如果在此期間患者一旦出現(xiàn)癥狀,，哪怕是單一癥狀的加重，我們都要對(duì)患者進(jìn)行相對(duì)全面的臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查，包括是腦脊液的檢查,，比較關(guān)鍵的是有沒(méi)有腦脊液炎性物質(zhì)的增高,，抗體滴度的增高，以及腦電圖評(píng)估,，有沒(méi)有腦炎活動(dòng)的證據(jù),，還有神經(jīng)影像學(xué)的檢查，比如增強(qiáng)MRI,，如果有較確切的證據(jù)證明復(fù)發(fā),，那么我們要用免疫治療，復(fù)發(fā)期的免疫治療也和初次得病是一樣,，一線(xiàn)治療為主比如丙球,，激素等，針對(duì)復(fù)發(fā)的病人我們還要增加口服免疫抑制劑一年,，還要注意的是本病一旦出現(xiàn)復(fù)發(fā),，就很容易再?gòu)?fù)發(fā)。