《藥學進展》雜志 2017 年第 9 期刊登了「口服固體仿制制劑質量和療效一致性評價過程中的幾點思考」一文,，由于文章題目直指現(xiàn)今焦點「仿制藥一致性評價」，再加上兩位作者均是業(yè)內赫赫有名的美國海歸派代表人物,，故甫一刊出,，便獲得了多個微信公眾號轉載 [1]。由于篇幅較長,，有熱心同仁對文章進行了精簡,，撰寫了「為什么體外溶出難以預測體內 BE」一文發(fā)表在同寫意-微信公眾號上[2]。

　　本人是經(jīng)多位同仁推薦后才知曉的,，打印出紙制版閱讀數(shù)遍,，結果只能是對作者們的專業(yè)認知深表遺憾！本不想點評,，但該文在丁香園張貼后受到極大關注,，依然是伴隨著見仁見智的留言討論,。看到此景,，終于觸發(fā)撰文沖動,，借助丁香園- Insight 數(shù)據(jù)庫公眾平臺與眾人分享。

　　文章內容很多,，無法一一展開,，本文僅針對其中速釋制劑仿制藥研發(fā)案例予以點評。

　　原文如下：

　　1.2.1 普通制劑……

　　除了上述少數(shù)產(chǎn)品外,，絕大多數(shù)口服普通制劑仿制藥需要通過人體試驗來評估其生物等效性,。有不少例子顯示，由于處方和工藝不同,，普通制劑的生物等效性難以通過體外溶出度來預測,，特別是在溶出介質中需要加入表面活性劑的情況。表 1 和表 2 顯示了筆者所在公司研發(fā)階段某一普通制劑多個處方與原研產(chǎn)品的溶出度比較以及以原研產(chǎn)品為對照的體內生物等效性結果,。該藥物及其制劑溶出度沒有 pH 依賴性（型）,、但需加表面活性劑才能溶出完全，因此含有表面活性劑的水溶液中的溶出度可代表其他含有相同量表面活性劑不同 pH 水溶液中的溶出度,。由表 1 和表 2 結果可見,，此藥物不同制劑體內生物等效性與體外溶出度之間幾乎無相關性。

　　該產(chǎn)品是一難溶性速釋制劑，文中雖然沒有給出裝置和轉速,，但即便是采用最嚴格的槳板法/50 轉,，研究中也肯定加入了表面活性劑。我們從原研制劑 15 min-81% 和 30 min-91% 來看,，很明顯加入濃度過大,，想必作者照搬照抄了《美國藥典》或《美國 FDA 溶出曲線數(shù)據(jù)庫》試驗條件,；并由此說明,，該研發(fā)不是強仿。

　　本人早在 N 年前就已提出：歐美公開的溶出度試驗條件很多均是「煙霧彈」（包括進口質量標準）[3],。針對此類制劑,，必須找到溶出曲線在 45 min~120 min 達到 85% 的試驗條件，因為只有這樣形狀的曲線才是原研制劑「那根筋」[4],；而文中測得的曲線因釋放過快無區(qū)分力,，此時仿制制劑體外溶出行為與原研制劑的比較就變得毫無價值，其后采用 7 個人體預 BE 試驗篩選仿制制劑處方工藝的作法更是「不計成本的專業(yè)狂奔」,。

　　在下無法臆斷兩位前輩為何至今仍耽溺執(zhí)拗于采用預 BE 試驗進行仿制制劑開發(fā),，而無視事半功倍,、多快好省的溶出比較法。也許是被美國公開的溶出方法蒙蔽了多次,，導致不認同該技術,、進而誤入歧途。

　　但美國 FDA 藥品研發(fā)審評中心 (CDER) 屬下的仿制藥辦公室 (OGD) 在 2006 年和 2012 年推出的《4 個仿制藥研發(fā)模板》中已明確警示眾人：切勿照搬照抄《美國藥典》和《美國 FDA 溶出度曲線數(shù)據(jù)庫》上的試驗條件,，一定要購買來原研制劑,，循序漸進地剖析溶出曲線[5]（想必作者沒有看到這些模板）。其實,，只要降低表面活性劑濃度,，讓溶出曲線慢下來，便可輕而易舉地捅破原研藥那層窗戶紙,，之后便可一馬平川,、直達生物等效性 (BE) 試驗成功的終點。

　　采用溶出行為一致性來指導仿制制劑研發(fā)的思路是日本國家層面專家早在 25 年前總結歸納出來的,；我國部分美國海歸由于不具備全球視野,，迄今為止依然在使蠻勁兒和軸勁兒，令本人深感無奈,；即便自己是董事長和 CEO,，也不應如此「恣意妄為」和大手大腳；連在下都頗感心疼,，雖然不是本人資金和時間,。

　　鑒于目前國內情況，這種仿制藥研發(fā)思路是不可取的,，因為太過勞民傷財,、費時費力。其實很多事情都是「大道至簡」,，請眾人不要把溶出技術想得神秘莫測,，也不要把原研藥想得高不可攀，更不要陷入體內外相關性的理論化窠臼中,。

　　您的宗旨是：牢記自己是在企業(yè)工作,，是在搞研發(fā)，不是在大學當教授——搞科研,；

　　您的使命是：用最低的成本完成 BE 試驗,，使該產(chǎn)品盡快獲批上市，這才是研發(fā)的王道,，這才對得起所在公司 [6],。

　　最后補充一點，文中有這樣一段闡述：

　　有些學者認為體外溶出試驗是一種可用于「模擬并預測」體內行為的簡易方法,，進而這些學者認為只要體外多條溶出曲線一致,，即能提高體內生物等效性實驗的成功率,。然而這一觀點是否具有充分的理論依據(jù)和普遍性是值得商榷的。

　　想必作者不了解日本情況：上世紀九十年代,，該國國家層面專家經(jīng)大量品種驗證,，就已得出「如果仿制藥溶出行為與原研藥相似，其生物利用度方面存在差異的可能性將極小」的結論,，并將其寫入了《日本藥典》,。

　　與各位同仁共勉！（注：[X]為文章的序號）

　　[ 聲明 ]

　　本文僅限于學術研討,，不夾雜任何其他事務,，還請兩位前輩和異議者海涵，在此叩謝,。

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