對于身在制藥行業(yè)的我們,，最近一定被“一致性評價(jià)”這個(gè)關(guān)鍵詞刷屏了,。這是繼去年的“722慘案”——“臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查”之后，國內(nèi)制藥行業(yè)內(nèi)爆出的另一顆炸彈,。我國是公認(rèn)的醫(yī)藥制造和消費(fèi)大國,，但一直以來，我國的藥品質(zhì)量良莠不齊,，相關(guān)政策和法律法規(guī)也亟待完善,。此次“一致性評價(jià)”工作的開展，相信會是我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的一次具有歷史意義的重大事件,。

那么,，“一致性評價(jià)”究竟要評價(jià)什么？有哪些具體的工作要做,？發(fā)達(dá)國家有哪些先進(jìn)經(jīng)驗(yàn),？筆者整理了近期幾次重要會議和CFDA的培訓(xùn)資料，在這里通俗易懂的談一下,。

1. 政策解讀：

2016年3月5日發(fā)布的《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見》,，算是真正揭開了此次仿制藥一致性評價(jià)的大幕。其實(shí),，早在2012年1月20號發(fā)布的《國務(wù)院關(guān)于印發(fā)國家藥品安全“十二五”規(guī)劃的通知》中,，就已經(jīng)對仿制藥一致性評價(jià)工作提出了要求。注意,，以上兩個(gè)文件的簽發(fā)單位并不是CFDA,，而是國務(wù)院，足見國家層面對藥品質(zhì)量的重視程度,。最近,，CFDA又陸續(xù)發(fā)布了若干份指導(dǎo)原則，主要包括對審批制度,、體外溶出實(shí)驗(yàn),、參比制劑、儀器校驗(yàn),、人體生物學(xué)等效性（BE）,、BE豁免原則等做出的進(jìn)一步規(guī)范指導(dǎo)。這一系列文件再配合CFDA最近嚴(yán)抓的“數(shù)據(jù)完整性核查”，共同對我國仿制藥質(zhì)量提出了空前嚴(yán)格的評價(jià)要求,。

此次一致性評價(jià)除了廣受關(guān)注,、要求嚴(yán)格之外，在時(shí)間上也非常緊迫,。CFDA規(guī)定,，國家基藥（2012年版）中2007年10月1日前批準(zhǔn)上市的化學(xué)藥品仿制藥的口服固體制劑，應(yīng)在2018年底前完成一致性評價(jià),；并且自首家品種評價(jià)完成后,，其他家相同品種應(yīng)在3年內(nèi)完成；逾期未完成的,，均不予再注冊,。據(jù)此粗略統(tǒng)計(jì)，理論上到2018年底將有共計(jì)289個(gè)品種的19715個(gè)批文進(jìn)行評價(jià)和審查,，共涉及2028個(gè)企業(yè),。相信經(jīng)過這次大浪淘沙后，我國仿制藥水平將達(dá)到新的高度,，這也可以看作是一次淘汰落后產(chǎn)能的資源供給側(cè)改革,。至于結(jié)果如何，我們拭目以待,。

2. 仿制藥vs原研藥：

仿制藥是原研藥的仿制品,，其目標(biāo)是替代原研藥，用以降低消費(fèi)者和政府在處方藥上的醫(yī)療支出?，F(xiàn)在,，全球仿制藥市場規(guī)模約為4500億美元，在2016-2019年間,，又會有超過1000億美元的品牌藥專利到期從而面臨仿制藥的競爭,。在歐洲和美國，仿制藥已達(dá)到很高的市場滲透率,，分別接近60%和80%,。

按照FDA的要求，能夠獲得批準(zhǔn)的仿制藥必須滿足以下條件：（1）和被仿制產(chǎn)品含有相同的活性成分,，但非活性成分（輔料）可以不同,；（2）和被仿制產(chǎn)品的適應(yīng)癥、劑型,、規(guī)格,、給藥途徑完全一致；（3）生物等效,；（4）質(zhì)量符合相同的要求；（5）生產(chǎn)必須在GMP標(biāo)準(zhǔn)下嚴(yán)格執(zhí)行。對比FDA對于仿制藥與原研藥的申報(bào)材料要求（下圖）,，可以直觀的看出仿制藥在開發(fā)時(shí)間和成本上相比原研藥都存在巨大優(yōu)勢,。同時(shí)，由于門檻相對較低,，仿制藥往往面臨更激烈的市場競爭,。但最重要的，仿制藥想要做到與原研藥等效,，必須面對的問題就是通過“一致性評價(jià)”,。

3. 一致性評價(jià)的概念：

“一致性”，從專業(yè)角度來講,，就是仿制藥與原研藥（或“參比制劑”）的治療等效（therapeutically equivalent）,。“治療等效”又包含了兩層含義,。一是藥學(xué)等同（pharmaceutically equivalent）,，另一個(gè)是生物等效（bioequivalent），如下圖所示,。

“藥學(xué)等同”中提出的“劑型相同,、規(guī)格相同”等幾點(diǎn)要求并不難理解。但在2007年以前,，由于我國制藥行業(yè)長期缺少規(guī)范和監(jiān)管,，不少仿制藥品都通過改劑型、改規(guī)格后進(jìn)行申報(bào),，一時(shí)間批文泛濫成災(zāi),。而現(xiàn)在這些仿制藥想要通過一致性評價(jià)，就面臨著沒有原研藥做“參比制劑”的尷尬境地,。根據(jù)“參比制劑”遴選規(guī)則,，應(yīng)優(yōu)先選擇原研藥品、國際公認(rèn)的同種藥品或選擇歐盟,、美國,、日本上市并被列為參比制劑的藥品。對于找不到且無法確定參比制劑的,，則必須開展臨床有效性試驗(yàn),。所以，對于不符合“藥學(xué)等同”的仿制藥,，終將面對被淘汰的巨大風(fēng)險(xiǎn),，不難推測，大量此類批文會被企業(yè)直接放棄,。

4. 技術(shù)要點(diǎn)

如下圖,，一致性評價(jià)的流程主要包括以下四個(gè)階段,。

4.1 CMC

CMC（Chemical, Manufacturing and Control）主要指藥品的化學(xué)研究、生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制,，是藥品制造的技術(shù)核心,。仿制藥的CMC研發(fā)主要集中在兩個(gè)方面，一是API工藝研發(fā),，二是制劑工藝研發(fā),。

首先，API（Active pharmaceutical ingredient,，藥物活性成分,，即原料藥）的質(zhì)量是仿制藥的首要課題。API的結(jié)構(gòu),、有關(guān)物質(zhì)（雜質(zhì)）,、晶型、顆粒度,、溶出度,、穩(wěn)定性等都需要達(dá)到預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)，才能確保與原研藥的一致性,。在過去的很長一段時(shí)間內(nèi),，大量的制藥企業(yè)由于API的晶型和有關(guān)物質(zhì)等關(guān)鍵質(zhì)量屬性不合格，或是GMP體系不合規(guī),，造成過我國原料藥行業(yè)的混亂,。目前，由于研發(fā)投入和對法規(guī)理解的深入,，我國原料藥行業(yè)逐漸規(guī)范,，很多原料藥企業(yè)正在做大做強(qiáng)，原料藥出口規(guī)模越來越大,，這為我國仿制藥質(zhì)量打下了基礎(chǔ),。目前，我國已經(jīng)是世界公認(rèn)的原料藥強(qiáng)國,。

下一環(huán)節(jié),，制劑研究至關(guān)重要，可以說目前的一致性評價(jià),，主要評價(jià)的就是制劑水平,。雖然仿制藥與原研藥在制劑所用的輔料上并不要求一致，但為了確保生物等效,，企業(yè)往往在制劑研發(fā)中頗費(fèi)心思,。比較常規(guī)的做法是反向工程（Reverse Engineering）方法：即購買原研片，通過對原研制劑進(jìn)行拆解,，使用復(fù)雜的分析手段確定各個(gè)輔料的用量和處方工藝,，從而開發(fā)出最接近原研藥品的制劑,。同樣的，在制劑開發(fā)過程中也必須進(jìn)行嚴(yán)格的輔料相容性研究,、工藝開發(fā),、穩(wěn)定性研究、質(zhì)量控制和遵守GMP規(guī)范,。眾所周知，制劑水平的高低直接決定著仿制藥的溶出和在生物等效中的表現(xiàn),。而長久以來,，由于仿制藥法規(guī)的不完善以及監(jiān)管不力，藥品制劑研究水平低下,，嚴(yán)重影響了我國藥品質(zhì)量,，一直阻礙著我國成為真正的醫(yī)藥制造強(qiáng)國。

4.2 體外溶出試驗(yàn)

毫無疑問,，生物等效（BE）需要通過開展臨床有效性試驗(yàn)證明,，這是仿制藥一致性評價(jià)的最核心問題。嚴(yán)格來說,，體內(nèi)BE是毫無疑問的“金標(biāo)準(zhǔn)”,，但體內(nèi)BE需要耗費(fèi)的人力物力大，周期長,。相比而言,，體外溶出實(shí)驗(yàn)相對簡單。體外溶出如何代替體內(nèi)BE,，CFDA在此前數(shù)次的文件中均沒有明確表態(tài),。直到今年5月19日，CFDA發(fā)布《總局關(guān)于發(fā)布人體生物等效性試驗(yàn)豁免指導(dǎo)原則的通告》,，明確了體內(nèi)生物等效（BE）的豁免原則,，其中的內(nèi)容則是基本照搬了FDA的規(guī)則。首先,，需要根據(jù)API的BCS分類進(jìn)行判斷（下圖）：BCS系統(tǒng)是按照藥物的水溶性和腸道滲透性對其進(jìn)行分類的一個(gè)科學(xué)架構(gòu),，主要考慮以下三個(gè)關(guān)鍵因素，即：溶解性（Solubility）,、腸道滲透性（Intestinal permeability）和溶出度（Dissolution）,。根據(jù)以上規(guī)則，對于口服固體常釋制劑,，當(dāng)其具有快或非?？焖俚娜艹鰰r(shí)，對于BCS分類I類和III類的藥物,，只要處方中的其他輔料成分不顯著影響API的吸收,，則不必進(jìn)行體內(nèi)臨床等效試驗(yàn),，即該藥物適用于生物等效性豁免。

有文獻(xiàn)進(jìn)行了利用體外溶出實(shí)驗(yàn)預(yù)測體內(nèi)BE結(jié)果的成功率相關(guān)性分析,。其中,，對于BCS中的I類和III類藥物，體外溶出準(zhǔn)確預(yù)測體內(nèi)BE結(jié)果的成功率分別為92%和86%,。而對于低溶解性的II類藥物,，其預(yù)測準(zhǔn)確率大大降低為61%。這從一個(gè)側(cè)面證實(shí)了BCS分類對于BE豁免的原則性指導(dǎo),。

體內(nèi)溶出試驗(yàn),，即在特定的溫度、介質(zhì)和規(guī)定的儀器檢測條件下,，通過測定制劑的溶解曲線與參比制劑的相似性判斷藥品的體外溶出一致性,。我國現(xiàn)行規(guī)定的溶出介質(zhì)是與國際通用的4種溶出介質(zhì)接軌的，包括：（1）pH＝1.2溶液（HCl-NaCl體系）,；（2）pH＝4.0醋酸鹽緩沖液,；（3）pH＝6.8磷酸鹽緩沖液；（4）純水,。并推薦采用溶出曲線的相似性f2因子法評價(jià),。當(dāng)相似性f2因子大于50時(shí)，即認(rèn)為溶出等效,。不過,，此次發(fā)布的指導(dǎo)原則，將溶出試驗(yàn)的具體方法進(jìn)行了規(guī)定：溶出曲線至少測試12個(gè)樣品和4-6個(gè)采樣時(shí)間點(diǎn),，使得溶出實(shí)驗(yàn)的工作量大副增加,。同時(shí)，體外溶出試驗(yàn)的評價(jià)需要專業(yè)的機(jī)構(gòu),，其溶出儀需要參照并符合CFDA2016年4月28日發(fā)布的《藥物溶出儀機(jī)械驗(yàn)證指導(dǎo)原則》進(jìn)行校驗(yàn),，并在測試過程中嚴(yán)格執(zhí)行“數(shù)據(jù)完整性”要求。綜上,，體外溶出試驗(yàn)看似簡單,，但是操作起來仍有較大的工作量和工作難度。

雖然體外溶出試驗(yàn)不能完全反映制劑的生物等效,，但可降低不等效的可能性,。目前，國內(nèi)企業(yè)如此看重體外溶出試驗(yàn),，主要是因?yàn)槠浣Y(jié)果往往對于制劑研發(fā)有著重要指導(dǎo)意義,。在CMC過程中，許多關(guān)鍵的工藝處方和工藝參數(shù)的確定,，都需要利用體外溶出試驗(yàn)來直接評價(jià),。實(shí)際上,，CMC與溶出試驗(yàn)在研發(fā)過程中是一個(gè)循環(huán)過程，往往是根據(jù)溶出數(shù)據(jù)對制劑工藝進(jìn)行一輪一輪的優(yōu)化和修正,。而藥品最終能否通過體內(nèi)BE評價(jià),，也與體外溶出實(shí)驗(yàn)方案是否具備良好的評估能力密切相關(guān)（下圖）。

4.3 生物等效性-BE

首先,，企業(yè)需要生產(chǎn)出供BE研究所需的樣品,。通常的要求是至少連續(xù)生產(chǎn)10萬個(gè)制劑單位或1/10的商業(yè)化批次規(guī)模，并保證生產(chǎn)過程在GMP條件下按照驗(yàn)證的工藝生產(chǎn),。同時(shí),，企業(yè)需要準(zhǔn)備可靠的參比制劑，確定其來源合法合規(guī),、通過備案、并具有可追溯性,。

其次,，制定合理的BE試驗(yàn)方案，不但要保證科學(xué)性和規(guī)范性,，而且要非常謹(jǐn)慎,，避免給自己挖坑設(shè)限。一般來講,，在正式BE之前,，會先進(jìn)行人數(shù)較少（一般在20人以內(nèi)）的一輪預(yù)BE試驗(yàn)（Pilot BE），用以進(jìn)一步確定制劑處方工藝,。如果在預(yù)BE試驗(yàn)中提早發(fā)現(xiàn)問題,，企業(yè)仍有二次調(diào)整處方工藝的時(shí)間，并可以準(zhǔn)備第二次預(yù)BE,。坦率來說,，對于準(zhǔn)備尚不充分的大部分國內(nèi)藥企而言，也許要經(jīng)過多個(gè)輪次的預(yù)BE和處方工藝調(diào)整,，才會為一次性通過正式BE建立充足的信心,。但是，由于受到一致性評價(jià)的時(shí)間要求和研發(fā)經(jīng)費(fèi)的限制,，必須制定完善而穩(wěn)妥的方案,，任何細(xì)節(jié)都不能放過。比如對受試者的健康狀態(tài),、體重,、性別、空腹或餐后服藥時(shí)間的選擇等都會對血藥濃度產(chǎn)生影響,。而實(shí)際操作中的科學(xué)性,、規(guī)范性和倫理性等問題也是紛繁復(fù)雜（下圖）,。

目前，BE等效性的判斷標(biāo)準(zhǔn)主要是依據(jù)血藥濃度曲線的幾個(gè)重要參數(shù),。其中最重要的是AUC和Cmax,。同時(shí)，Tmax等參數(shù)也經(jīng)常作為參考依據(jù),。在CDE今年最近的一致性評價(jià)培訓(xùn)講義中,，明確規(guī)定了以上主要數(shù)據(jù)90%置信區(qū)間的數(shù)值達(dá)標(biāo)范圍為80%-125%（相對于參比制劑），比原有的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)有所收緊,。這一區(qū)間設(shè)置是和目前FDA的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)一致的（下圖）,。

此外，一致性評價(jià)不僅僅是企業(yè)本身的工作,。選擇合適的臨床研究合作機(jī)構(gòu)（CRO）,，合適的受試者，嚴(yán)格的管理規(guī)程,，都直接決定著BE的成敗,。在去年的722慘案之后，大批國內(nèi)藥品申報(bào)被撤回,，大量的CRO公司由于數(shù)據(jù)完整性的原因被總局通報(bào),，信譽(yù)堪憂，而專業(yè)CRO機(jī)構(gòu)本來就是鳳毛麟角,。在經(jīng)歷過以上教訓(xùn)再加上2018年底的時(shí)間大限,，使得BE研究的成本出現(xiàn)快速上升的趨勢。有資料表明,，一項(xiàng)50-100人數(shù)規(guī)模的BE研究成本已經(jīng)達(dá)到200-500萬人民幣不等,。當(dāng)然，這是挑戰(zhàn),，也是機(jī)遇所在,。經(jīng)過這次評價(jià)，究竟有多少藥企和多少CRO經(jīng)受住考驗(yàn),，我們拭目以待,。

5. 美國和日本的“一致性評價(jià)”發(fā)展歷史

目前看來，筆者發(fā)現(xiàn)CFDA引入一致性評價(jià)的基本思路是和FDA高度相似的,，但從時(shí)間上確比美國晚了近40-50年,。1966年，F(xiàn)DA通過DESI法案對美國市場上的3400多種藥品進(jìn)行基于申報(bào)資料和數(shù)據(jù)收集為依據(jù)的有效性評價(jià),，到1969年為止,，有近1/3的藥品被判定為不合格。1979年，F(xiàn)DA設(shè)計(jì)推出了橙皮書（Orange Book）,，即《經(jīng)過治療等效性評價(jià)批準(zhǔn)的藥品》,，對通過審批的藥品進(jìn)行收錄并沿用至今。到1984年,，美國通過HATCH-WAXMAN法案（藥品價(jià)格競爭與專利期補(bǔ)償法）規(guī)定了仿制藥必須與原研藥具有相同的API,、劑型、規(guī)格,、給藥途徑和適應(yīng)癥,。仿制藥與專利藥的申報(bào)規(guī)則也進(jìn)行了調(diào)整，仿制藥只需進(jìn)行簡略申報(bào),，即ANDA（Abbrevitive New Drug Application）,，但必須進(jìn)行以原研藥為參比制劑的體內(nèi)BE實(shí)驗(yàn)。從1995年開始,，F(xiàn)DA開始研究基于BCS分類進(jìn)行的體內(nèi)BE豁免規(guī)則,，在2000年8月發(fā)布第一版的《將BCS應(yīng)用于速釋固體口服制劑的生物等效性豁免的工業(yè)指南》，并于2015年5月,，首次將BE豁免由BCS中的I類推廣到III類藥物,，這方才形成了今天我們看到的仿制藥評價(jià)體系。

相比而言,，鄰國日本的經(jīng)驗(yàn)也不得不提。日本的一致性評價(jià)被稱為“藥品品質(zhì)再評價(jià)工程”,。 1998年,，厚生省正式制定了評價(jià)對策，即通過溶出試驗(yàn)對仿制藥中的口服固體制劑進(jìn)行再評價(jià),，上市仿制藥必須在體外溶出試驗(yàn)通過的基礎(chǔ)上,，再進(jìn)行體內(nèi)BE實(shí)驗(yàn)。在此期間,，原研企業(yè)需初步擬訂相關(guān)品種的溶出度試驗(yàn)方法,，并給出 4 種不同 pH 介質(zhì)中的溶出曲線作為參照。據(jù)此,，仿制藥企業(yè)迅速開展了質(zhì)量再評價(jià),。從1998年到2011年，共有706個(gè)化學(xué)藥的1362個(gè)制劑規(guī)格進(jìn)行了再評價(jià),。通過此次評價(jià),，國內(nèi)主要生產(chǎn)仿制藥的企業(yè)從1300多家減少到約100家。 次后,，厚生省發(fā)布要求全國醫(yī)院盡可能使用仿制藥,，并逐步把仿制藥的市場份額從2007年的18.7%提高到約30%。

同時(shí),，日本厚生省藥品管理機(jī)構(gòu)每年出版一期《醫(yī)療用藥品品質(zhì)情報(bào)集》（即日本參比制劑目錄和橙皮書）,，詳細(xì)收載口服固體制劑的溶出度研究與評價(jià)信息,，建立了權(quán)威準(zhǔn)確的藥品溶出度數(shù)據(jù)庫。此數(shù)據(jù)目前已經(jīng)被CFDA認(rèn)可,，能夠在我國CDE官網(wǎng)上直接查詢,。

美國最早意識到仿制藥的質(zhì)量問題，通過一致性評價(jià)推出了橙皮書,，規(guī)定了ANDA申報(bào)體系,，研究制定了BCS系統(tǒng)，指導(dǎo)了全球的仿制藥研發(fā)思想,；日本集全國之力所得的固體制劑溶出度數(shù)據(jù)庫,，也已經(jīng)成為業(yè)內(nèi)研發(fā)必須參考的重要思路和依據(jù)。所以,，我們希望CFDA和國內(nèi)藥企在經(jīng)過這次“一致性評價(jià)”的洗禮后,，除了給市場留下真正安全有效的藥品之外，也能給這個(gè)行業(yè)留下一些有價(jià)值的研究思路和方法論,。

最后,，附上一張完整的一致性評價(jià)的技術(shù)流程圖，可以預(yù)見,，做出一個(gè)合格的仿制藥,，并不是件容易的事情。為了我國藥品質(zhì)量的全面提升,，需要我們整個(gè)行業(yè)的共同努力,。