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[作者] 謝沐風 望開鵬@CninMed [聲明] 本文為CninMed (醫(yī)藥制劑國際化) 特約專家觀點文章,不代表官方立場,。可聯(lián)系微信281660433轉(zhuǎn)載,，轉(zhuǎn)載請勿做任何修改,，歡迎轉(zhuǎn)發(fā)。 引言 2016年11月,，CninMed(醫(yī)藥制劑國際化)收到謝沐風老師就本站轉(zhuǎn)發(fā)的,、中國大陸第一個ANDA首仿報道的求證郵件：
收到郵件后,，CninMed (制藥制劑國際化) 向知情人士證實并獲知：
“鹽酸某某屬于BCS II 類，主藥不穩(wěn)定,，體外易降解,，體內(nèi)血藥檢測為活性代謝物,。體內(nèi)變異系數(shù)大，諸多因素對生物利用度都產(chǎn)生影響,?！?/p>
“該產(chǎn)品預BE試驗2次，正式BE試驗1次,；2009年啟動原料藥研發(fā),，2011年正式全面啟動制劑開發(fā)，制劑研發(fā)耗時2.5年,，完成中國大陸第一個ANDA首仿?！?/p>
謝老師得知后欣喜稱道：這就正常了,！無論BCS幾類，只要做好溶出,，便可保證BE試驗成功率大幅提升,。我認識的制劑高手，幾乎均是1次性通過BE試驗的,，當然前提是做好溶出,。
鑒于時下正值我國醫(yī)藥行業(yè)關鍵變革期，一邊是仿制藥一致性評價全面開啟,，一邊是中國醫(yī)藥制劑國際化成果初現(xiàn),，其中既有美國FDA的ANDA審批模式，也有《日本藥品品質(zhì)再評價工程》的成功經(jīng)驗供我們借鑒與參考,，但兩者既有沖突也有融合,，使得部分同仁陷入焦灼與迷茫。為此,，我們就體外溶出,、生物等效性及臨床療效一致性三者關系，系統(tǒng)總結(jié)出以下10個觀點,，并與謝沐風老師進行了充分互動研討…… 觀點探討實錄 [主要人員介紹] 謝沐風：業(yè)界知名學者,、溶出度專家，碩士研究生畢業(yè)后已在上海市食品藥品檢驗所工作18年,，對行業(yè)“內(nèi)情”極為了解,；2003年8月~2004年2月赴日本厚生省國立醫(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所藥品部（即日本中檢所）進修學習，全面系統(tǒng)地學習了《日本藥品品質(zhì)再評價工程》,?；貒?3年來，始終以“溶出一致后,、生物等效性(BE)試驗的失敗率將極低”這一取回的“真經(jīng)”致力于國產(chǎn)仿制藥的品質(zhì)提升,。
望開鵬@CninMed：制劑國際化制劑研發(fā)新兵,。業(yè)余著力于醫(yī)藥制劑國際化跟蹤與傳播?！爸苿﹪H化”系列討論參與人,。（微信加281660433參與更多交流） 觀點 1 望開鵬：單純4條溶出曲線的相似并不意味著兩者一定具有生物等效性，多個溶出條件都匹配或許能提高BE通過率,。
謝沐風：很多同仁片面理解本人提倡的“4條溶出曲線”理論,，以為是固定的、泛泛的4條,，其實不然,。這些溶出曲線可遵循《日本指導原則》和借鑒日本藥審中心（PMDA）網(wǎng)站任何1個仿制藥品種申報材料中多條溶出曲線比較法測得（而非以《日本橙皮書》為準），如此便能找到最能代表原研制劑內(nèi)在優(yōu)良品質(zhì)呈現(xiàn)于外在的那幾條關鍵性溶出曲線,。實際研發(fā)中只要把握住這幾條曲線足以,；反之，再多也無濟于事,。 觀點 2 望開鵬：通過現(xiàn)行BE方案不完全能保證療效穩(wěn)定一致,，因為試驗只涵蓋部分人群，也不要求血藥曲線吻合,。
謝沐風：是的,，當BE試驗受試者較為單一時（如以健康成年男性為主），其結(jié)論就會有局限性,。 [補充案例1]  說明：僅從Cmax, AUC參數(shù)評價,，受試制劑和參比制劑滿足生物等效性標準，但受試制劑的半峰濃度維持時間比參比制劑短7.5小時(參比制劑32.7小時,受試制劑25.2小時),。 [補充案例2]  說明：僅從Cmax, AUC參數(shù)評價,，受試制劑和參比制劑滿足生物等效性標準。但兩者Tmax不一樣,，若血藥濃度快速達峰可能引起副作用,，若達峰延遲可能會導致療效不足。
[補充內(nèi)容] FDA修改部分復雜制劑BE試驗要求 目前,，F(xiàn)DA對很多復雜制劑開始修改BE試驗的要求,，如要求pAUC(partial AUC) 匹配，要求重復交叉設計BE試驗, 要求受試制劑差異不能大于參比制劑的差異等,，就是要求仿制制劑和參比制劑PK資料幾乎吻合,。有已經(jīng)獲批的仿藥沒滿足新的BE要求已被要求退市。現(xiàn)在的趨勢是越來越多的要求pAUC,。這樣就越來越需要仿制藥制劑和原研藥無限趨近了,。
謝老師點評：倘若BE試驗評判標準引入Tmax和T1/2兩個參數(shù)，以上2個BE試驗就是失敗的,。我國BE試驗要求還是較低,，導致仿制制劑的研發(fā)未能透徹,，質(zhì)量依然和原研藥有差距；而日本PMDA就要求以上兩個指標,，即共4個指標,。 觀點 3 望開鵬：多條件體外溶出匹配同時也生物等效，可降低兩者出現(xiàn)臨床療效差異的風險,，也是質(zhì)量和療效一致性的要義,。 謝沐風： 是的，1（溶出）+ 2（體內(nèi)生物利用度）= 3（仿制藥品質(zhì)的最高境界：對于任何患者,、臨床療效均與原研藥一致,，獲得醫(yī)生和患者的廣泛認可與信賴） [補充案例3]  說明：兩種制劑在pH1.2條件下均能幾乎完全溶出，在pH7.2條件下差異明顯,。胃酸缺乏患者對藥物E的吸收顯著降低,。[摘自謝沐風“溶出一致≈臨床療效一致？解讀《日本版橙皮書》”一文]
[補充內(nèi)容] 美國FDA應對仿制藥療效不一致的措施 葛季聲博士：BE是達到TE（therapeutic equivalence) 的一個手段,，而且是一個有三十多年歷史且經(jīng)過各種理論支持,、臨床驗證的手段,。FDA各種文件都明確指出,，PE（pharmaceutical equivalence，這其中就包括溶出曲線）和BE都是以達到TE為目地的,。在現(xiàn)行FDA法規(guī)下,，BE就是仿制藥研發(fā)的終極目地。
有無BE通過而TE不達標的情況,？肯定也有,。但FDA還有兩招對付方法，一是Citizen petition,，一是BE rating,，這兩招就堵了BE試驗有可能出現(xiàn)的TE漏洞。仿制藥通過了BE,，也被FDA批準上市,，但如出現(xiàn)TE問題，有人Citizen petition抱怨(complain),，BE rating可能會被降為B類,，意味著和原研不可臨床互換，醫(yī)生就不會再用了,。這時仿制藥廠家要么再補臨床數(shù)據(jù)爭取和RLD臨床互換,，要不改為505b(2)，要不就撤市,。
謝老師點評：公民請愿書（Citizen petition）這一做法在美國也許可行,，但在我國可行嗎,？況且藥品作為特殊商品，患者的反饋是極度弱勢的,。 觀點 4 望開鵬：溶出不一致,，BE不一致，也有可能療效一致,。（即便不同劑型,，不同藥物也可以療效相似，但這已經(jīng)不屬于仿制藥的范疇了）
謝沐風：這是小概率事件,。本人建議,、不要花費時間和精力去討論此類事件。 觀點 5 望開鵬：對于體內(nèi)不等效的產(chǎn)品,，一定可以從體外找出差異,。
謝沐風：是的、這一點極為重要,！所以,，早知今日、何必當初,。 觀點 6 望開鵬：對于高度重復的產(chǎn)品,，要求體外溶出一致且BE通過，或許有利于提高門檻減少重復,，篩選和原研差異小的優(yōu)質(zhì)仿制藥產(chǎn)品,。
謝沐風：本人倒覺得“此種做法頗有蠻不講理提高門檻”之嫌疑：當原研制劑自身沒有含金量時（如高溶解-高滲透的口服固體制劑），藥審中心（CDE）批準幾百家仿制藥也是正常合理的（如日本藥監(jiān)局批準了近200家苯磺酸氨氯地平片仿制藥）,，決不應為了控制仿制藥家數(shù),，故意設置不必要的技術障礙：如明明可豁免BE試驗的品種，強求企業(yè)浪費幾百萬人民幣去實施,；或是苛求雜質(zhì)研究,，導致企業(yè)間陷入走火入魔、毫無意義的“雜質(zhì)軍備競賽”…… 觀點 7 望開鵬：對于BCS1或3類速釋制劑,，BE通過相對簡單,，做出多條曲線匹配理應相對容易。
謝沐風：這就是上述提及的品種,，此類仿制制劑的研發(fā)可謂易如反掌,，且此類是完全可豁免BE試驗的品種，就不要再勞民傷財了,。 觀點 8 望開鵬：對于BCS2類速釋制劑及多數(shù)緩控釋制劑,，有體內(nèi)外相關性的產(chǎn)品，研究溶出一致利于提高BE通過的可能性,。
謝沐風：“溶出一致有利于提高BE試驗成功率”這是毋庸置疑的,。在此進程中,，本人建議無需關注API的BCS分類和體內(nèi)外相關性，那都是純理論化的“書本知識”,，實際研發(fā)中頗為虛無縹緲,。建議就關注：按照上述方法測得的參比制劑多條溶出曲線具體形狀即可（BCS1類藥物也有制成緩慢釋放情形的原研藥），因為日本專家設定的那幾條溶出曲線已包含體內(nèi)外相關性（請不要小看日本國家層面的專家水準）,。因此,，研發(fā)仿制制劑最直接、最便捷的方式就是先做好體外溶出一致性后再去做BE試驗,，這也是“通往羅馬”最行之有效的坦途,，因為“大道至簡”；因為企業(yè)做藥不是搞科研,、做技術也不是做藝術,！ 觀點 9 望開鵬：對于規(guī)避專利，更改釋放機制,，更換關鍵處方工藝的情況,，需要根據(jù)藥物的理化性質(zhì)與藥動資料，以溶出度研究作為參考,，結(jié)合恰當設計的預BE推測體內(nèi)外相關性,，再結(jié)合溶出曲線與其他關鍵點做調(diào)整。
謝沐風：此時應在申報材料中開宗明義地闡明：鑒于必須規(guī)避專利,、故只能開發(fā)與原研制劑制劑機理不一致的仿制制劑,，因此體外溶出行為不應強求一致,。此時,，只能自行建立溶出度方法，并采用數(shù)次人體（預）BE試驗驗證所建立的溶出度方法是否科學有效和仿制藥內(nèi)在質(zhì)量是否等同于原研藥,。此種情形的研發(fā)費用必然高企,，這也正是美國FDA給予“強仿”6個月市場獨占期的理由。
[補充內(nèi)容] 針對緩控釋制劑,，制劑機理應一致,；如不一致，則無法比較溶出曲線,，此時只能采用N場,、人體預BE實驗來驗證自我建立的體外何種釋放度實驗條件具有區(qū)分力和體內(nèi)外相關性，當然研發(fā)費用將很高,。日本藥監(jiān)局的作法是：希望仿制藥企業(yè)“不要強仿（讓原研企業(yè)賺錢,、要體會到原研企業(yè)的不易，這樣社會才和諧,，呵呵~~）”,，待專利期過后仿制時,，制劑機理必須與原研藥一致，此時體外溶出規(guī)定至少需比較9條曲線,！(摘自“謝沐風解讀《日本藥品品質(zhì)再評價工程》官方報告”一文) 觀點10 望開鵬：做好體外溶出度研究,，仍然是仿制藥研發(fā)最經(jīng)濟、最有效手段,。溶出度研究結(jié)合制劑理化與藥動資料分析,，也是符合中國國情（BE資源緊張，花費不菲）的研發(fā)手段,。減少人體BE試驗也體現(xiàn)人文關懷,。
謝沐風：是的，這才是最事半功倍,、最科學合理,、最具可操作性的“仿制藥研發(fā)頂層設計路線圖”。技術一定要實用,，切忌花拳繡腿,、紙上談兵！ 其他疑問請教 和謝沐風老師交流中,，我們繼續(xù)就相關疑問進行請教,。 疑問1：BCS分類與漏槽條件的運用價值 望開鵬：您文章中提到：日本在約20年前就已摒棄BCS分類和漏槽條件，蓋因日本官方專家早就洞悉“API的滲透性和漏槽條件在仿制制劑研發(fā)進程的溶出度試驗中沒有任何實際應用價值”,。姑且不提BCS分類是否有價值,，據(jù)文獻介紹，BCS分類是1995年Amidon教授系統(tǒng)闡述的概念,。據(jù)做過日本產(chǎn)品注冊的同仁透漏,，日本也看BCS和漏槽條件。
謝沐風：從FDA頒布的BE試驗豁免指導原則便可知曉,，滲透性已無所謂,，僅需關注難溶性；即只要解決了溶出,，滲透性根本無需考慮（尤分子量500以下的藥物更是如此）,，所以日本在1998年就已上升至5大類藥物：難溶性藥物制劑、腸溶制劑,、緩控釋制劑,、pH值依賴型制劑、治療窗狹窄藥物制劑,，并在《指導原則》中分門別類地制定了如何循序漸進測得這些類原研制劑多條特征溶出曲線方法,。
按照漏槽條件去推導確立的溶出度試驗條件肯定不具區(qū)分力，采用該實驗條件去剖析原研制劑就會得到非正確的溶出曲線，導致其后的仿制制劑研發(fā)和比較均誤入歧途,。
望開鵬：滲透性已無所謂,，這似乎超出個人的理解。您能對此做進一步闡述嗎,？
謝沐風：看來您是沒有聽過我講課,，呵呵~~。很多官方文件和文獻早已闡明這一點,。例如,，美國FDA在1997年頒布的《口服速釋制劑體外溶出度試驗指導原則》中就指出：藥物進入血液循環(huán)有以下三因素決定：（1）主成分從藥片中釋放出來（決定性），（2）主成分在生理環(huán)境下的釋放與溶解（決定性）,，（3）主成分在胃腸道的滲透性（非決定性）,。由于藥物在體內(nèi)的血藥濃度變化與主成分的溶出速率密切相關，所以體外溶出度試驗可很大程度上模擬與預測藥物在體內(nèi)的吸收行為,。但前提是：所建立的溶出度試驗條件一定要有針對性和區(qū)分力,；若試驗條件有誤（如歐美國家公開的很多溶出度試驗條件)，就會造成'比歪,、比偏'的錯誤結(jié)果,。
[原文補充] Drug absorption from a solid dosage form after oral administration depends on the release of the drug substance from the drug product, the dissolution or solubilization of the drug under physiological conditions, and the permeability across the gastrointestinal tract. Because of the critical nature of the first two of these steps, in vitro dissolution may be relevant to the prediction of in vivo performance. 疑問2：FDA對溶出曲線對比的要求 望開鵬：和日本要求溶出行為一致有所不同的是，美國ANDA研發(fā)中,，在開展生物等效性（BE）研究之前,，不是必須要完成多條溶出曲線的比較，申報時會包含多條溶出曲線對比,，但并不要求f2必須大于50,。
謝沐風：FDA公布的溶出度試驗條件僅有1個介質(zhì)，且很多都不具區(qū)分力,；此條件下的溶出行為一致性對于制劑人員而言,，可謂輕而易舉，但毫無意義,，其后的BE試驗極有可能失敗,。
FDA確實不強求研究多條體外溶出一致,；即便研究,、也不強求f2因子大于50，只要體內(nèi)生物利用度一致即可,。但為提高BE試驗成功率,，做好溶出又是一條必由之路，這是眾人皆知的準繩,。除非貴公司是土豪,，任憑研發(fā)人員恣意揮霍、無數(shù)次嘗試BE試驗。這種情形在中國會存在嗎,？除非您的專業(yè)領導是一個不懂藥劑,、不懂研發(fā)的非專業(yè)人士，呵呵~~,。日本苛求溶出行為一致性,，不僅是為提高BE試驗成功率，還有盡可能提高仿制藥在任何患者體內(nèi)生物利用度均與原研藥一致的目的,。 疑問3：體外溶出一致能否保證生物等效性 望開鵬：您多次提到,，因為溶出一致，生物等效性試驗就幾近沒有失敗的,。這個論點,，似乎是反對呼聲最高的。
謝沐風：這些質(zhì)疑的同仁均是未能參照上述方法準確測得最能代表原研制劑優(yōu)良品質(zhì)呈現(xiàn)于外在的關鍵性溶出曲線,。只要準確測得,，我保證成功率在90%以上。如懷疑該數(shù)值,，請參閱本人翻譯的日本專家文獻和詢問日本仿制藥企業(yè),、目前BE試驗1次性成功率如何、為什么,？
望開鵬：姑且不說兩者有時并無必然性,，實際不符合這個說法的案例也很多。
謝沐風：不要泛泛而談,、請拿出具體案例……,、我們來分析。在下渴望實戰(zhàn),！
望開鵬：有人認為這是一種,，在先看了生物等效結(jié)果，再看溶出結(jié)果而做出的結(jié)論,。而不是只有溶出數(shù)據(jù)匹配的情況下,，推測出的BE成功的概率。
謝沐風：都是一些斷章取義的憑空想象,。 疑問4：日本橙皮書上同一品種有不同曲線 望開鵬：我們注意到,，日本橙皮書也有同一品種收載了2套溶出曲線，這一般是什么原因,？
謝沐風：這就是本人所講的“溶出是BE試驗充分非必要條件”,，即允許體外溶出行為不一致，只要體內(nèi)生物利用度一致即可,。 疑問5：日本原研藥實測溶出曲線和橙皮書不一致 望開鵬：有網(wǎng)友反饋,，測定目前市場流通的某些日本原研藥溶出曲線與《橙皮書》收載的溶出曲線不一致,，這是為何？
謝沐風：我已回復了該位網(wǎng)友,。結(jié)論：按照“日本比較法”,、其實兩者的體外溶出行為是一致的，只是肉眼看,、好像不一致,。即使真的不一致，也很正常,，以實測樣品數(shù)據(jù)為準,，因為《橙皮書》中的測定可能已是多年前的了，這些年參比制劑也在不斷完善中,。同時,，患者服用的、是現(xiàn)在的藥物,，而非多年前被測定的參比制劑,。 疑問6：一致性評價中對體外溶出曲線對比的要求 望開鵬：另外也想向您求證，關于一致性評價中,，BE一致,，也要求體外四條溶出曲線一致，這個說法會不會有具體的方針落地,。
謝沐風：這些都是那些沒有靜心閱讀國家局文件的同仁,、自我主觀臆斷之所想。國家局的意思是：只要體內(nèi)生物利用度一致即可,，體外溶出行為可與原研藥不一致,，但此時需建立自我產(chǎn)品的特有4條溶出曲線，以強化生產(chǎn)工藝,，為企業(yè)自我和未來國家開展市場抽查時確保本公司產(chǎn)品質(zhì)量的均一穩(wěn)定建立可操作性,。
望開鵬：“自我產(chǎn)品的特有4條溶出曲線”，這個概念又讓本人迷惑了,。
謝沐風：這很正常?。∪缟纤?，允許仿制制劑體外溶出行為與原研制劑不一致,。《日本橙皮書》收載的700+品種中,，就有約35個品種有2套溶出曲線（1套原研制劑曲線,、1套“特立獨行”的仿制制劑曲線）。 謝老師結(jié)語 最后,，本人依然堅持認為：專業(yè)問題、見仁見智，難有定論,。全行業(yè)在2016年前,、“摳”了10年雜質(zhì)，忽視了10年溶出 + 10年制劑,。終于在現(xiàn)階段BE試驗無法造假的前提下開始研究溶出,，鉆研藥劑。但由于剛剛開始,，再加上部分同仁未能靜心閱讀相關文獻與文件,，故存在很多誤讀與誤解。本人相信：待5~10年后制劑人員就能切身體會到溶出要義了,，就像有朝一日業(yè)界對雜質(zhì)的幡然醒悟,！ CninMed后記 通過領悟謝沐風老師觀點及資深前輩的看法，業(yè)界正逐漸形成共識：制劑研發(fā)過程中應重視制劑的理化性質(zhì)/藥動資料的分析及體外溶出研究,，以撬動和促進對仿制制劑處方和工藝的深度開發(fā),。寧可多花資金和精力進行體外研究，也不必貿(mào)然嘗試人體（預）BE試驗,，或是開展并追求虛無縹緲的體內(nèi)外相關性驗證,。 這是我們與謝沐風老師的第2次交流！ 2015年6月,，謝老師曾就我們撰寫的文章發(fā)表專文闡述見解,，令我們深受鼓舞。附原文節(jié)選如下以饗讀者：
[參考資料]
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來自： 賀玖明 > 《仿制藥一致性評價》
