|
從事藥品開發(fā)研究30年,，參與,、負責過各種級別和類型的新藥品種開發(fā)100多個，其中早期有硝苯地平緩釋片,、普拉洛爾緩釋片,、炎痛喜康及片劑、馬吲哚及片劑,；紅惠公司（現(xiàn)為北京嘉林制藥）的國內(nèi)獨家品種阿托伐他汀鈣及片,、法昔洛韋及片等；巨能公司的巨能鈣系列產(chǎn)品和下屬3個藥企的10多個已批準上市品種,；昭衍新藥中心的幾十個品種,。05年9月至09年底與江西珍視明藥業(yè)合作開發(fā)的17個品種，有13個獲得生產(chǎn)批件,。08年與江西三九藥業(yè)開發(fā)氨溴索口服液于2010年1月獲得2個生產(chǎn)批件（無糖型和有糖型）,；與康恩貝藥業(yè)09年底合作的氨溴索注射液2011年1月獲得生產(chǎn)批件。與華潤三九,、康恩貝藥業(yè),、華北制藥,、山西普德藥業(yè)、山東新華等多家企業(yè)合作開發(fā)十多個項目,，已注冊申報的100%獲得臨床/或生物等效性批件,。 在目前審評及其困難的情況下，2015年仍有2個項目獲得了生產(chǎn)批件：哈爾濱瀚邦的5類生物制品豬源纖維蛋白粘合劑（國藥準字S20150012）,、山東瑞陽的注射用利福平（國藥準字H20153165）,；對乙酰氨基酚口服液、維生素E軟膠囊項目已完成注冊生產(chǎn)的技術(shù)審評,，即將獲得生產(chǎn)批件,。 一、仿制藥一致性評價政策分析解讀與厘清 精講 1,、相關(guān)政策的出臺和發(fā)展過程以及解讀 2,、對新的藥品分類中仿制藥變更的解讀 3、《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》44號文和FSDA《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見（征求意見稿）》第231號文主要內(nèi)容解讀 4,、企業(yè)如何厘清政策準確開展仿制藥注冊審評工作 二,、仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的方式以及對新藥研發(fā)模式的影響 1、口服固體制劑仿制藥一致性評價的背景 2,、質(zhì)量和療效一致性評價的方法及解讀 3,、仿制藥一致性評價的范圍及誤解 4、評價流程和困惑 5,、對委托制/或購買制研發(fā)模式的巨大影響和轉(zhuǎn)變 6,、固體制劑藥物體內(nèi)作用過程 7、生物利用度,、生物等效性和溶出度的來源和概念 三,、普通固體制劑體外溶出度評價方法重點事項介紹 1、需要進行溶出度測定的口服制劑類型 2,、溶出度評估前基礎(chǔ)研究 3、溶出度測定方法的開發(fā) 4,、參比制劑及存在的問題 5,、注冊生產(chǎn)資料中用什么樣品做溶出曲線對比 6、溶出液中藥物量的測定方法及驗證 7,、溶出曲線測定取樣點選擇和對比中f2的計算 8,、溶出度曲線對比研究案例及困惑解讀 四、人體生物等效性試驗（BE試驗） 1,、相關(guān)的基礎(chǔ)知識介紹 2,、試驗基本要求 3、研究的總體設(shè)計 （2）先備案BE,，完成后注冊申報,，批準后進行藥代和驗證性臨床試驗,，再注冊申報生產(chǎn)。---即仍然是兩報兩批,！ 個人觀點：是最有可能的一種,。 或是完成BE獲得等效結(jié)果后不注冊自主開展臨床研究。---從國家局要簡化注冊程序方面看,，也很有可能性,！ ---多了BE，還要辦理難以實現(xiàn)的原研藥一次性進口,；驗證性臨床比原Ⅱ期臨床要求高,，需要根據(jù)實際情況確定臨床例數(shù)。 會比原3類的技術(shù)要求更為復(fù)雜和嚴格,。 2,、《藥品注冊管理辦法》局令28號第五章 仿制藥的申報與審批 第七十三條 仿制藥申請人應(yīng)當是藥品生產(chǎn)企業(yè)，其申請的藥品應(yīng)當與《藥品生產(chǎn)許可證》載明的生產(chǎn)范圍一致,。 規(guī)定仿制藥只能由藥品生產(chǎn)企業(yè)注冊,，就是說：研究院所不可以注冊申報新3類，僅能以“上市許可人”身份注冊,！ 另新的技術(shù)要求也規(guī)定注冊生產(chǎn)批次和等效性批次必須在今后商業(yè)化大生產(chǎn)的生產(chǎn)線上制備,！同樣堵死了研究單位注冊的可能性！,！ ---眾多的以做“老3類”為主的研究單位如何轉(zhuǎn)變而生存,？？,？ 3,、原3類在仿制原研藥的同時，尚可以改變劑型和規(guī)格,。如注冊申報原料藥和原研片,，同時注冊申報膠囊、顆粒劑,，并增加/或改變規(guī)格等,。新3類和4類不可以，必須和原研一致,。 4,、原3類細分為4種，新3類未細分,，為一大概念,，統(tǒng)一包括在內(nèi)。 5,、新3類和4類明確指明仿制原研藥,，但國外的OTC類藥物管理政策與國內(nèi)差異極大,，研究水平較低，并沒有完整的藥理毒理以及臨床試驗研究數(shù)據(jù),，藥審中心并不承認其原研藥地位,。---如何辦？,！ 6,、注冊管理辦法對仿制藥僅要求提供藥理毒理綜述資料，但新分類要求仿制原研藥,，是指具有完整和充分的安全性,、有效性數(shù)據(jù)作為上市依據(jù)的藥品。此點如何理解,？是要求象原3類一樣提供詳細的藥理毒理和正規(guī)臨床試驗資料,，新3和4類如查不到藥理毒理文獻則都要自己重新做？,？ 7,、備案只是針對制劑，原料藥+制劑的新3和4類,，因原料藥未經(jīng)過審評,，而現(xiàn)在國內(nèi)絕大部分單位的研究水平較低，遠遠達不到審評者的技術(shù)要求,，很有可能因合成路線選擇不合理,、工藝中雜質(zhì)的來源、去向和清除等工藝控制研究不充分等等原因,，在完成制劑的等效性/臨床試驗后注冊時被退審,，則整個項目失敗，大大增加了項目的風險程度?。,。?nbsp; 8,、新3類取消了監(jiān)測器,。 9、新老法規(guī)的轉(zhuǎn)換：本方案發(fā)布實施前已受理的化學(xué)藥品注冊申請,，可以繼續(xù)按照原規(guī)定進行審評審批，也可以申請按照新注冊分類進行審評審批,。如申請按照新注冊分類進行審評審批,，補交相關(guān)費用后，不再補交技術(shù)資料,，國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心要設(shè)立綠色通道,，加快審評審批,。符合要求的，批準上市,；不符合要求的,，不再要求補充資料，直接不予批準,。 （1）原3類改為新3類注冊要增加BE試驗,，首先要去辦理對照藥的一次性進口，且原3類要求的臨床試驗不太可能取消,，比原3類要求更高,！ 按照新分類審評必須要辦理成功對照藥一次性進口；如辦不成,，建議仍然按照原3類繼續(xù)審評,，批準生產(chǎn)后補做與原研藥的一致性評價。---即BE是“逃不掉的,！”只是早晚的問題,。 （2）原6類改為新4類注冊可以不用等審評，如研究資料達到要求,，則可以撤回走備案程序注冊,。但如果國內(nèi)沒有對照藥，需要辦理對照藥的一次性進口手續(xù),，還不如一邊尋找對照藥來源一邊繼續(xù)排隊審評,，現(xiàn)今的速度很快，還可以獲得藥審中心對品種資料合規(guī)性的初步意見,。 對改結(jié)構(gòu)（前體藥物）,、劑型、處方工藝,、給藥途徑,、適應(yīng)癥等的品種，按照新的分類屬于改良型新藥,，是指在已知活性成份的基礎(chǔ)上,，對其進行優(yōu)化，且具有明顯臨床優(yōu)勢的藥品,。 與仿制藥一致性評價的標準不一致,，是要求“藥學(xué)方面有特色、臨床要有優(yōu)勢”,！難度大幅增高,，且更為復(fù)雜；原則上最終不能以BE,，而應(yīng)該以臨床試驗來評價,！ （1）沒有完全一致的原研對照藥?。?）普通劑型間的互換如何算？①片劑/膠囊/顆粒劑互改的品種在科學(xué)評價的基礎(chǔ)上,，應(yīng)該可以互為對照藥,；但是否僅進行BE等效性研究即可？因該類互換品種在本質(zhì)上未改變,，不可能出現(xiàn)明顯的臨床優(yōu)勢?、谄瑒?膠囊/顆粒劑改為溶液片/分散片、泡騰片,、咀嚼片等,，只是改變了服用方式，其本質(zhì)也沒有改變,，如何評價,？ ③普通制劑改為腸溶制劑：需要說明依據(jù)和臨床優(yōu)勢。如阿奇霉素片/膠囊改為腸溶片/膠囊,，其依據(jù)是防止在胃酸中的破壞,。國外研究表明阿奇霉素在胃酸中約有10%以上的破壞，但其體內(nèi)的生物利用度僅有40%多,，被破壞的量不影響其BA,。改為腸溶后會延緩起效時間和峰濃度，對于靠沖擊效應(yīng)抗菌的抗生素類藥物會降低臨床效果,，因此不應(yīng)該制備成腸溶,！國內(nèi)的某腸溶制劑企業(yè)的產(chǎn)品未包隔離衣，強酸性的腸溶衣膜材料更造成阿奇霉素的降解（制劑短期幾個月就出現(xiàn)變紅色）,，但其標準較老,，無有關(guān)物質(zhì)檢查項，含量采用效價法,，掩蓋了其質(zhì)量缺陷,。但如要開展評價，則暴露無疑,！ ④普通制劑改為緩釋,，體外溶出不可能一致,，應(yīng)該以BE（證明其緩釋效果）和臨床試驗共同評價（證明臨床優(yōu)勢）,。 二,、確定參比制劑遴選原則： 參比制劑首選原研藥品，也可以選用國際公認的同種藥物,。藥品生產(chǎn)企業(yè)自行選擇的參比制劑,，需報食品藥品監(jiān)管總局備案；食品藥品監(jiān)管總局在規(guī)定期限內(nèi)未提出異議的，企業(yè)即可開展相關(guān)研究工作,。行業(yè)協(xié)會可以組織同品種企業(yè)提出參比制劑的選擇意見，報食品藥品監(jiān)管總局審核確定后發(fā)布,。凡食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布參比制劑的品種,，該品種生產(chǎn)企業(yè)原則上應(yīng)當在國家發(fā)布的目錄中選擇參比制劑。 （1）參比制劑的選擇是仿制藥一致性評價的基礎(chǔ),，參比制劑選擇的對錯,，影響著后續(xù)一致性評價工作的開展和成敗。是目前最棘手,，令眾多企業(yè)無從下手,、茫然無措的首個最大困難！ （2）仿制藥是指與被仿制藥具有相同的活性成分,、劑型,、規(guī)格、給藥途徑和治療作用的藥品,。 （3）參比制劑的確定和來源 普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導(dǎo)原則（征求意見稿）規(guī)定：參比制劑是指用于仿制藥質(zhì)量一致性評價的對照藥品,，可為原研藥品或國際公認的同種藥物（是指在FDA和歐盟批準上市獲得參比制劑地位的仿制藥，可以在其相關(guān)網(wǎng)站上查詢到,。如FDA的橙皮書,，藥物表格中有RLD列，寫：“yes”的即為參比制劑,。）,。 指導(dǎo)原則：首選國內(nèi)上市的原研藥品/（公認的同種藥物）作為參比制劑。如原研企業(yè)同時有進口和地產(chǎn)化藥品的上市許可,，優(yōu)先選擇進口原研藥品/（公認的同種藥物）作為參比制劑,。若原研藥品/（公認的同種藥物）未在國內(nèi)上市，可選擇在國外上市的原研藥品/（公認的同種藥物）,。優(yōu)先選擇在歐盟,、美國上市并被列為參比制劑的原研藥品/（公認的同種藥物）。 1,、國內(nèi)上市原研藥品的選擇次序：直接進口 ,、進口分裝、中間體進口壓片/灌膠囊,、地產(chǎn)品（外企收購的國內(nèi)企業(yè)原國內(nèi)批準上市的藥物除外）,。 實際在如何確定及獲得方面存在巨大的困難： 2、眾多上市藥因時間很久,，原研藥品已很難確定或已不生產(chǎn),、被新品種取代而退市、被新的仿制藥取代等。 3,、國外的處方藥,，特別是抗生素類監(jiān)管及其嚴格，如何能從合法渠道購買到足量的參比制劑,？,？？?。,。?/p> 5,、對照藥品一次性進口： “ 總局辦公廳公開征求研制過程中所需研究用對照藥品一次性進口有關(guān)事宜的意見”于2016年3月8日發(fā)布公開征求意見,。其主要精神如下： （1）適用范圍：藥品注冊（即新藥研究）、仿制藥一致性評價中所用到的國內(nèi)沒有的對照樣品,，均要辦理一次性進口,，不管是藥學(xué)研究還是等效性/臨床研究（原法規(guī)藥學(xué)不需要，等效性/臨床需要）,。 （2）申報程序：尋找購買渠道獲得相關(guān)資料及確定貨源→向省局申請及審核→提交國家局受理部門進口申請→審核通過受理后交國家局審查→通過發(fā)放《進口藥品批件》,；不符合要求的，發(fā)給《審批意見通知件》,。 （3）資料要求：第（一）,、（二）項可以辦到，問題在第（三）項,，具體要求如下：所申請進口藥品國外已獲準上市證明及合法來源證明文件（購貨發(fā)票,，或藥品生產(chǎn)企業(yè)出具的贈送證明等）。進口臨床試驗對照藥品的,，還需提供該藥品說明書,、質(zhì)量標準、出廠檢驗報告書,。 （4）監(jiān)管方面：凡屬于臨床試驗對照藥品的,，應(yīng)當按照申請人提供的藥品標準進行口岸檢驗。 ---上述所有的程序,，未規(guī)定承擔部門的辦理時限,；特別是口岸檢驗，沒有明確是海關(guān)的藥檢部門還是藥監(jiān)局所屬的口岸藥檢所,。 ---藥學(xué)研究用對照藥的來源可以更廣泛和容易些,。 ---臨床研究用對照藥因要提供質(zhì)量標準和檢驗報告，難度急劇上升,，很有可能只能與原研廠商談判購買,，會面臨及其復(fù)雜的情況，實現(xiàn)的可能性幾乎沒有，除非你支付高昂的如專利費等等之外,！ ---國外原研企業(yè)的態(tài)度：并不愿意提供參比制劑配合我國進行新藥開發(fā)或仿制藥一致性評價,，給自己培養(yǎng)競爭者，相反會設(shè)置障礙,！但是如果沒有原研企業(yè)的支持,，難以購買到一定數(shù)量參比制劑。 個人建議： 1,、 修改法規(guī)，去除提供質(zhì)量標準和檢驗報告以及口岸所的檢驗,，減輕獲得對照藥的困難程度,；改為申請人進行對照藥的相關(guān)研究，提交確認資料給省局,，省級藥監(jiān)部門對購買的對照藥進行現(xiàn)場檢查和抽樣封存,，以便有問題時確定其真?zhèn)巍?/p> 2、原研藥企業(yè)的配合需要政府出臺相應(yīng)的法規(guī)來支持,，如其提供樣品作為參比制劑進行臨床研究,，則提供企業(yè)的該品種進口中國的注冊時不需要再進行相應(yīng)的臨床試驗，簡化其注冊程序,。 6,、各企業(yè)獨立尋找參比制劑，一些有爭議的品種一定會出現(xiàn)「百家爭鳴,，百花齊放」的場景,，難以統(tǒng)一。 通過國家局備案（認可）的參比制劑,，和后來行業(yè)協(xié)會,、CFDA 公布的參比制劑不一致怎么辦，前期與通過備案的對照藥進行的一致性研究算不算數(shù),？
個人觀點： 對于沒有明確的原研品/或公認同種藥物的品種,，在大量可靠文獻和研究工作基礎(chǔ)上，從藥物和劑型的“本質(zhì)進行科學(xué)分析”后,，提出參比制劑的選擇確定依據(jù),，而不能無根據(jù)的隨意定！ 以下舉例來分析討論,。 例1,、奧美拉唑/鎂鹽的膠囊/片： 國內(nèi)外均有原型和鎂鹽兩種藥物，是原型與國外原型制劑比,，鎂鹽與阿斯利康的鎂鹽制劑比,，還是與其中之一比？ 國外發(fā)展的趨勢是公認鎂鹽為口服最佳藥物，本人認為均應(yīng)該與奧美拉唑鎂比（阿斯利康的洛賽克）,！
例2:,、奧美拉唑鎂腸溶膠囊 阿斯利康國內(nèi)上市最早為腸溶膠囊，后改為腸溶片,，但其在國外仍然是腸溶膠囊,。洛賽克腸溶片是將原腸溶膠囊內(nèi)裝的腸溶包衣小丸，減小丸徑增加小丸數(shù)目,，再加上其它直壓性輔料后壓片［為了提高門檻（丸徑很小制備的工藝難度和成本加大,；與輔料粉末混合的均勻性；衣膜的耐壓性等）阻止國內(nèi)仿制而將以前的腸溶膠囊改為腸溶片］,，實質(zhì)上與內(nèi)裝腸溶小丸的膠囊無差異,。 個人觀點：可以用洛賽克腸溶片作為國內(nèi)腸溶膠囊的參比制劑！ 例3,、布洛芬干混懸劑 國外無干混懸劑,，屬于改劑型品種，暫可以不進行一致性評價,。 如果企業(yè)有提高質(zhì)量要進行評價的話,，國內(nèi)批準有美國強生的布洛芬混懸口服液（美林），也是混懸型溶液,，與干混懸劑本質(zhì)上一致,，完全可以以其為對照藥！ 研究中根據(jù)各自劑型的特點,，至少需要對布洛芬的晶型,、粒度及粒度分布、混懸液的沉降情況,、溶出度,、有關(guān)物質(zhì)、含量等關(guān)鍵理化性質(zhì)進行全面對比研究,。 干混懸劑特點-多劑量,，特殊情況為單劑量，如輝瑞的阿奇霉素干混懸劑和禮來的頭孢克洛干混懸劑（矯味制劑）,；顆粒劑-單劑量,。 例4、改規(guī)格品種 改規(guī)格的規(guī)定：不得低于單次給藥的最低劑量,，不得高于單次給藥的最高劑量,，且要保證劑量準確和利于服用，避免分成1/3,、2/3份等類似方式服用,。 如上市品不符合此規(guī)定,，則放棄不再評價！---不可能被批準??！ 若原研無同樣規(guī)格，則根據(jù)制劑和規(guī)格情況在充分研究基礎(chǔ)上選擇,。如：原研品為10mg片,，上市品為5mg、7.5mg片,，服用劑量為5和10mg,，則7.5mg建議放棄。5mg規(guī)格體外溶出度對比研究如原研片為中間壓痕可分劑量,，可在對原研片分半后其含量均勻度,、含量、溶出度是否一致的基礎(chǔ)上,，選擇半片進行對比（上市品2片對原研1片的方式通常不采用） 例5、改為前體藥物---醋酸潑尼松片 國外原研為潑尼松片,， 國內(nèi)210家企業(yè)有214個批文,，為潑尼松的醋酸酯，是潑尼松的前體藥物,，在體內(nèi)水解轉(zhuǎn)換為潑尼松起效,。 因兩者屬于不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)藥物，理化性質(zhì)與潑尼松差異較大,，不可以采用潑尼松片為對照藥,！ 只能按照新藥的技術(shù)要求，在進行藥學(xué)和動物藥代動力學(xué)的相關(guān)研究基礎(chǔ)上,，再與潑尼松片進行生物等效性研究,，或開展臨床研究。 四,、合理選用研究方法,。 原則上企業(yè)應(yīng)采用體內(nèi)生物等效性試驗的方法進行評價，允許企業(yè)采取體外溶出度試驗的方法進行評價,。采用體外溶出度試驗方法進行評價的品種,，以后還應(yīng)當采取體內(nèi)生物等效性試驗的方法進行后續(xù)評價。開展體內(nèi)生物等效性試驗時,，企業(yè)應(yīng)根據(jù)仿制藥生物等效性試驗的有關(guān)規(guī)定組織實施,。對無參比制劑的，企業(yè)需按照有關(guān)要求進行臨床有效性試驗,。 1,、確定以體內(nèi)生物等效性（BE）為評價方法的原則,！ （1）容許先體外---按照目前的政策和上市藥的實際水平，絕大部分藥品在2018年底完成BE基本是不可能的,！這是監(jiān)管部門和企業(yè),、研究單位等相當一部分人的共同擁有的悲觀性認識。因此有可能國家局以完成體外評價為暫時第一步階段性交差的最佳辦法??！ （2）除國家確定的可免除BE品種外，其它最終仍要求做BE---2018年后繼續(xù)完成,。 2,、無參比制劑的品種： 規(guī)定要進行臨床有效性試驗！ 參比制劑的確定細節(jié)未出臺,，按照嚴格定義,，改鹽、改劑型等都算無參比制劑,，都去做臨床試驗可能不現(xiàn)實,！ 建議：對此類品種以科學(xué)的角度全面分析，初步確定參比制劑報國家局備案,，批準后開展研究工作,。 五、藥品一致性評價的主體是企業(yè) 仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的主體是藥品生產(chǎn)企業(yè),。企業(yè)完成一致性評價后,，可將評價結(jié)果及調(diào)整處方、工藝的資料一并向食品藥品監(jiān)管總局提交相關(guān)藥品注冊補充申請,。國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)已在歐盟,、美國獲準上市的仿制藥，可以國外注冊申報的相關(guān)資料為基礎(chǔ),，按照《藥品注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第28號）申報藥品上市,，批準上市后視同通過一致性評價。 1,、企業(yè)自主開展評價工作,，監(jiān)管部門無直接的責任。 2,、給予補充申請的機會?，F(xiàn)有產(chǎn)品在不改變處方工藝的情況下與原研品對比，絕大部分沒有一致的可能性,，基本上是要按照“仿制藥”的注冊全部重新來過,！ 問題：在藥審中心力不從心，且自身還有很多人員對藥品的技術(shù)審評都沒有充分吃透的情況下,，由哪個部門審評相當于仿制藥注冊的“一致性評價品種”,，是藥監(jiān)局面臨的一大難題,！ 3、時間上基本無完成BE的可能性,。 除現(xiàn)有品種可以達到藥學(xué)方面的一致性,，今年可以進入BE試驗外， 按“仿制藥”的要求重做的品種,，在不到3年時間完成大生產(chǎn)線規(guī)模級別的,，經(jīng)充分驗證過的工藝穩(wěn)定、質(zhì)量一致的生產(chǎn)批量樣品,，且得到“真正的生物等效”的BE試驗結(jié)果,，申請注冊且要獲得注冊批準，基本是不可能的事情,！ 六,、加強對一致性評價工作的管理。 食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的相關(guān)指導(dǎo)原則,，加強對企業(yè)評價工作的技術(shù)指導(dǎo),；組織專家審核企業(yè)報送的參比制劑資料，分期分批公布經(jīng)審核確定的參比制劑目錄,，建立我國仿制藥參比制劑目錄集,；設(shè)立統(tǒng)一的審評通道，一并審評企業(yè)提交的一致性評價資料和藥品注冊補充申請,。對企業(yè)自行購買尚未在國內(nèi)上市的參比制劑，食品藥品監(jiān)管總局批準一次性進口,，供一致性評價研究使用,。 按此時間一切順利能完成到BE預(yù)實驗已經(jīng)是很難得的進度！且BE不等效需要再重新研究的可能性會非常高,。---弄虛作假或不按技術(shù)要求偷工減料者不包括在內(nèi),。 1、有利面：同時審評相關(guān)的補充申請,。 2,、相關(guān)的各項政策何時出臺，特別是參比制劑的品種目錄,；企業(yè)已等不起?。?！ 3,、國內(nèi)以院校、國家的研究院所,、醫(yī)院醫(yī)生為基礎(chǔ)的專家隊伍,，對藥品的生產(chǎn)了解度較低,，如何建立起一支高水平的、可信賴的,、公平的專業(yè)審評專家團隊?。?/p> 七,、鼓勵企業(yè)開展一致性評價工作,。 通過一致性評價的品種，由食品藥品監(jiān)管總局向社會公布,。企業(yè)可在藥品說明書,、標簽中予以標示體內(nèi)評價和體外評價的標識；企業(yè)可以申報作為該品種的藥品上市許可持有人,，委托其他藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn),，并承擔上市后的相關(guān)法律責任。通過一致性評價的品種,，社保部門在醫(yī)保支付方面予以適當支持,。醫(yī)療機構(gòu)優(yōu)先采購并在臨床中優(yōu)先選用。發(fā)展改革委,、工業(yè)和信息化部對通過一致性評價藥品企業(yè)的技術(shù)改造給予支持,。 同一品種達到3家以上通過一致性評價的，在集中采購等方面不再選用未通過評價的品種,。 從全方位對通過一致性評價的品種給予系列的優(yōu)惠政策鼓勵,。 決定品種在市場的“生死存亡”，會對3年后品種的市場情況影響巨大,！ 八,、加強組織指導(dǎo)。 各有關(guān)部門和地方各級人民政府要高度重視一致性評價工作,，組織藥品生產(chǎn)企業(yè)積極參與,，科學(xué)規(guī)范地開展一致性評價研究工作，在規(guī)定時間內(nèi)完成并遞交相關(guān)資料,。各有關(guān)部門要加強協(xié)調(diào)配合,，落實相關(guān)配套政策，共同推動藥品質(zhì)量療效一致性評價工作,。 僅憑藥監(jiān)局一己之力開展一致性評價基本無實現(xiàn)上述系列政策的可能性,。 國務(wù)院多次出面，從國家角度發(fā)文推動,！
（2）企業(yè)心態(tài)調(diào)整 ---不要懷疑國家和藥監(jiān)局開展仿制藥一致性評價的決心和對逾期未完成品種的撤銷文號,，全力以赴積極投入人力、物力和財力盡快開展,。 ---抓住機遇,，科學(xué)組織,，變死亡大限為騰飛起點！ （3）企業(yè)對策 ---基地緊俏,，提前多點布局：在對臨床基地開展的臨床項目的嚴查下,，基地原承擔的項目基本全軍覆沒，且因BE試驗技術(shù)層面上的要求“革命性的提高”,，現(xiàn)有技術(shù)人員的水平也難以短期大幅提高到合規(guī)標準,，更關(guān)鍵的是國家相關(guān)部門并沒有出臺BE試驗的詳細技術(shù)規(guī)范，基地想做而不敢做,！ 目前絕大部門基地已沒有承擔等效性和臨床試驗的積極性,，BE和臨床研究將出現(xiàn)比審評排隊更嚴重的“梗阻”現(xiàn)象；BE價格常規(guī)項目已達到200萬以上,，有的開價在300萬以上（餐前+餐后）,，基本沒有討價還價的余地?；厥紫仁前才疟ＷC退審或撤回項目的重做,，無力承接過多項目。 建議：提前與多個基地簽訂意向性合作協(xié)議并支付部分費用,，“占坑排隊”,！ ---積極尋找合作單位，開展不需要基地全面參與的BE預(yù)實驗,，初步驗證樣品是否等效,，不斷改進、調(diào)整處方工藝,，為正式的等效性試驗打下堅實的基礎(chǔ),！ ---時間緊、費用高,，需要有得有失：今后獲得生產(chǎn)批件及其困難,，所有企業(yè)的領(lǐng)導(dǎo)們都是一個品種都不想放棄,！但事實不是理想,。 建議企業(yè)根據(jù)品種的市場占有率和發(fā)展前景，“當家吃飯品種”要全力力保完成BE,；“一般品種”先完成溶出度評價,；“雞肋品種”則建議放棄。 ---非基藥品種：部分企業(yè),，特別是中小企業(yè)打翻身仗的極佳機會?。?！ 大型國有/或老企業(yè)因基藥多,，壓力巨大,，主要精力在基藥評價上。 對批準家數(shù)不多尚未達到充分競爭,，近些年批準的,，本企業(yè)市場領(lǐng)先/或份額較低的品種，進行全面的市場情況分析調(diào)研,，以及對該品種的原研品,、各家上市品的技術(shù)水平的初步對比評估，選出有可能“出人頭地”的品種,，不計成本搶到前3家完成一致性評價,，極大的可能會促使企業(yè)騰飛！??！
二、仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的方式以及對新藥研發(fā)模式的影響 1,、口服固體制劑仿制藥一致性評價的背景 1.1 國內(nèi)已批準上市藥物的總體情況 1.1.1 品種分類 （1）約90%以上為仿制藥或改良型仿制藥（包括仿制國外上市國內(nèi)未上市品種） （2）在原研基礎(chǔ)上的少量合理的和大部分不合理的改鹽/堿基,、改劑型品種、改規(guī)格品種,，以及更大量的對其的仿制品 ,。 ---如改鹽：氧氟沙星/或左氧氟沙星，國外為原型及鹽酸鹽,，國內(nèi)開發(fā)有原型,、鹽酸、乳酸,、甲磺酸,。 ---如改劑型：普通片劑改膠囊（合理）；改分散片,，需要有依據(jù),。如鹽酸氨溴索改為分散片，分散在水中再喝時,，因片劑的局限性無法通過大量輔料及液體輔料來掩蓋氨溴索的局麻作用,，口腔中失去味覺，難以忍受,。故不是合理劑型,；而可以達到掩味效果的口服溶液更為合理！ 此類藥物更為復(fù)雜,，在仿制藥一致性評價尚未實現(xiàn)的情況下,，國家暫未對其提出整頓計劃，但肯定是早晚的事情，因該類品種的問題最大,！ （3）部分國內(nèi)“首創(chuàng)”的品種,，主要是地標升國標品種、中西藥復(fù)方,，如銀杏達莫片,、感冒靈等；部分新藥,，如注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉等,。 （4）約1%不到的國內(nèi)“原研藥”：有大幾百個1類新藥“大躍進式”的在研、注冊申報與批準,，遠超國外同期數(shù)量水平,，實質(zhì)上“魚目混珠”，很大部分是國外經(jīng)詳細研究篩選發(fā)現(xiàn)有缺陷被淘汰的化合物,！國內(nèi)的研究水平特別是評估機制遠遠落后發(fā)達國家的制藥巨頭,，制藥巨頭的研發(fā)是幾千人集團作戰(zhàn)，各負其責通力合作,，技術(shù)研發(fā)者和項目評估決策者分離,；而國內(nèi)是小團體幾個人全盤負責，繼承中國的“自己的孩子天底下最好”的傳統(tǒng)意識,，且對巨大的投入承擔不起失敗的壓力,，不能對新化合物研發(fā)的風險性做出準確判斷！ --如何研發(fā),、批準上市的新1類藥物,，將會禍害國人！,！ 1.1.2 上市前后研究情況 （1）絕大部分品種未與原研藥進行過體外及體內(nèi)的一致性對比研究 （2）同一品種處方工藝,、生產(chǎn)設(shè)備條件、輔料質(zhì)量水平等與原研品差距較大,，即“品名相同,，本質(zhì)不同”！ ---德國拜耳的尼莫地平片,，是采用聚乙二醇（PEG）經(jīng)固體分散技術(shù)制備的高溶出度制劑,；而國內(nèi)大部分是普通混合工藝制備的片劑，基本不溶出,。 ---輝瑞的阿托伐他汀鈣片原料藥經(jīng)微粉化處理,，D90有較嚴格的控制,；而國內(nèi)首家嘉林制藥批準時并未微粉化,。 ---輝瑞的阿奇霉素干混懸劑希舒美、禮來的頭孢克洛干混懸劑均是經(jīng)掩味的處方工藝處理制備，幾乎無苦味,，兒童可接受,；但國內(nèi)未處理直接制備，難以接受,。
（2）臨床使用的順應(yīng)性差 例1 ：重酒石酸卡巴拉汀膠囊 規(guī)格：1.5mg,、3mg、4.5mg和6mg規(guī)格 適應(yīng)癥：輕,、中度的老年癡呆 用法用量：從1.5mg/次劑量開始給藥,，根據(jù)耐受性情況逐步提高劑量，最大至6mg/次,。 劑型規(guī)格合理性分析： A,、常規(guī)考慮的最佳方案：制備成3mg規(guī)格中間壓痕可分劑量的片劑（以長條形為佳），可服用半片,、1片,、1.5片、2片,。 B,、人性化考慮的最佳方案：國外上市規(guī)格！ 理由如下：a,、老年人一般會同時服用多種藥物,，個數(shù)越多越容易出現(xiàn)差錯；b,、輕,、中度癡呆患者意識上有一定程度缺失，簡單化是最佳策略,。
2,、質(zhì)量和療效一致性評價的方法及解讀 國家局發(fā)布的《仿制藥質(zhì)量一致性評價人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》確定：目前推薦的生物等效性研究方法包括體內(nèi)和體外的方法。按方法的優(yōu)先考慮程度從高到低排列：藥代動力學(xué)研究方法,、藥效動力學(xué)研究方法,、臨床比較試驗方法、體外研究方法,。 2.1 藥代動力學(xué)研究 指導(dǎo)原則：即采用人體生物利用度比較研究的方法,。通過測量不同時間點的生物樣本（如全血、血漿,、血清或尿液）中藥物濃度,，獲得藥物濃度-時間曲線（Concentration-Time curve,C-T）來反映藥物從制劑中釋放吸收到體循環(huán)中的動態(tài)過程。并經(jīng)過適當?shù)臄?shù)據(jù),，得出與吸收程度和速度有關(guān)的藥代動力學(xué)參數(shù)如曲線下面積（AUC）,、達峰濃度（Cmax）、達峰時間（Tmax）等，通過統(tǒng)計學(xué)比較以上參數(shù),，判斷兩制劑是否生物等效,。 解讀：主要看AUC和Cmax，某些特殊制劑只看AUC,。例：奧美拉唑碳酸氫鈉膠囊/或細粒劑 該品種注冊時必須首先與阿斯利康的洛賽克（奧美拉唑鎂腸溶片/或膠囊）進行等效性對比,，因一為胃溶速釋制劑，一為腸溶制劑,，其Tmax和Cmax肯定不一致,，故僅比較AUC的差異來判斷是否等效。 2.2 藥效動力學(xué)研究 指導(dǎo)原則：在無可行的藥代動力學(xué)研究方法建立生物等效性研究時（如無靈敏的血藥濃度檢測方法,、濃度和效應(yīng)之間不存在線性相關(guān)）,，可以考慮用明確的可分級定量的人體藥效學(xué)指標通過效應(yīng)-時間曲線（Effect-Time curve）與參比制劑比較來確定生物等效性。 例：阿卡波糖片 其降糖作用的機制是抑制小腸壁細胞和寡糖競爭,，而與-葡萄糖苷酶可逆性地結(jié)合,，抑制酶的活性，從而延緩碳水化合物的降解,，造成腸道葡萄糖的吸收緩慢,，降低餐后血糖的升高。 阿卡波糖本身并不被吸收入血發(fā)揮作用,，因此不能通過測定血藥濃度比較等效性,；而是靠測定血糖濃度這個效應(yīng)指標來比較。 2.3 臨床比較試驗 指導(dǎo)原則：當無適宜的藥物濃度檢測方法,，也缺乏明確的藥效學(xué)指標時,，也可以通過以參比制劑為對照的臨床比較試驗，以綜合的療效終點指標來驗證兩制劑的等效性,。然而,，作為生物等效研究方法，對照的臨床試驗可能因為樣本量不足或檢測指標不靈敏而缺乏足夠的把握度去檢驗差異,，故建議盡量采用藥代動力學(xué)研究方法,。或者通過增加樣本量或嚴格的臨床研究實施在一定程度上可以克服以上局限,。 問題：如何獲得如此大量的參比制劑,！費用昂貴！ 推測：國內(nèi)大量的無參比制劑的改鹽,、改劑,、改規(guī)格、地標升國標類如何辦,？ 可能會參照臨床比較試驗的方式,，按照1類藥的技術(shù)要求與同類臨床公認標桿藥物進行臨床試驗研究,！ 如：對乙酰氨基酚類的單方/或復(fù)方制劑，國內(nèi)規(guī)定對乙酰氨基酚在OTC藥物中每天最高劑量為2g以內(nèi),，而FDA是4g以內(nèi)。故國外的制劑對乙酰氨基酚通常是0.325g的規(guī)格,，按照一次1-2片/粒,，一天3-4次服用最高量則超出國內(nèi)限量，仿制或進口（以前批準上市者除外）必須降低劑量,，則改變劑量后新的組方品種需要按照1類藥要求進行臨床研究,。 2.4 體外研究 指導(dǎo)原則：一般不提倡用體外的方法來確定生物等效性，因為體外并不能完全代替體內(nèi)行為,，但在某些情況下,，如能提供充分依據(jù)，也可以采用體外的方法來證實生物等效性,。根據(jù)生物藥劑學(xué)分類證明屬于高溶解度,，高滲透性，快速溶出的口服制劑可以采用體外溶出度比較研究的方法驗證生物等效,，因為該類藥物的溶出,、吸收已經(jīng)不是藥物進入體內(nèi)的限速步驟。對于難溶性但高滲透性的藥物,，如已建立良好的體內(nèi)外相關(guān)關(guān)系,，也可用體外溶出的研究來替代體內(nèi)研究。 （1）體外溶出度僅在特殊情況下可以替代人體生物等效性試驗,。---基本否定了體外4條溶出曲線一致即有約90%以上的制劑可達到生物等效的意見,！ （2）限定在BCS分類的1和2類，且有充分研究結(jié)果和文獻支持的基礎(chǔ)上,。
在此以黃曉龍(藥品審評中心)/雷繼峰(上海安必生制藥技術(shù)有限公司)兩位老師的文章內(nèi)容來進行總結(jié)說明,。 案例1：某仿制速釋片劑 原料藥在pH1-7.5水溶液中溶解度很低，且隨pH較大變化,，屬于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(BCS)中的第II類,。采用美國藥典（USP）上收載的同品種溶出測定方法[槳法rpm，溶出介質(zhì)為水+0.5%十二烷基硫酸鈉(SLS)溶液],，分別在900mL的4 種不同pH介質(zhì)中比較了仿制片劑與原研片劑的溶出曲線,，結(jié)果兩種制劑在4種不同pH介質(zhì)中的溶出曲線均一致。 進行了人體生物等效性(BE) 預(yù)試驗 (空腹,10例受試者),，結(jié)果表明:在體內(nèi)仿制藥的最高血藥濃度和藥時曲線下面積的均值都明顯低于原研藥,，兩者生物不等效。 溶出曲線比較的結(jié)果并不能真實反映兩者在體內(nèi)的行為 原因可能如下:（1）溶出度測定方法的合理性:表活的濃度過高,，與胃腸道中液體介質(zhì)存在很大的不同,，致使在該體外溶出條件下并不能真實反映原料藥從片劑中溶出的實際情況,。 （2）仿制產(chǎn)品處方工藝的合理性：該仿制片劑使用的原料藥的粒徑較粗，影響其溶出度,。
困惑和問題： （1）一致性評價的等效性是否需要備案---要 （2）用于藥學(xué)對比研究的參比制劑是否需要辦理一次性進口---征求意見稿規(guī)定要辦,！看正式稿如何定。 建議所有使用后和未使用的樣品均拍照,、留存作為證據(jù),。 （3）什么算改變處方工藝？---按照“已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則”評判,。 （4）處方工藝改變,、標準提高研究，時間很緊,，是否會給予延長時間,？ （5）藥監(jiān)局如何、何時解決大量的需要做等效性品種與臨床基地緊缺的不對稱矛盾,。 （6）具體法規(guī)和管理細則未出臺,，尚不知主管單位和注冊申報流程。
7.2 溶出度---是指藥物從固體/或其它制劑在規(guī)定溶劑中溶出的速度和程度,。 7.2.1 溶出度的來源：是為了解決難以對每批次藥物均通過測定“費時,、費力、費錢”的生物等效性來控制藥品質(zhì)量,，而設(shè)計出的有可能替代體內(nèi)生物等效性試驗的方法,。 7.2.2 溶出度的理論基礎(chǔ)：藥物的溶出和溶解對吸收具有重要影響，因此,，體外溶出度試驗有可能預(yù)測其體內(nèi)行為,。 7.2.3 溶出度的標準和限度確定依據(jù)： 在藥品批準過程中確定溶出度標準時，應(yīng)考慮到藥物的溶解性,、滲透性,、溶出行為及藥代動力學(xué)特性等因素，以保證藥品批間質(zhì)量的一致性,、變更以及工藝放大前后藥品質(zhì)量的一致性,。 ---溶出度的限度最終是由體內(nèi)的藥代參數(shù)確定！在研發(fā)時注意關(guān)注點不要僅停留在體外溶解度和溶出度上,，更應(yīng)注重體內(nèi)的情況,！ （1）創(chuàng)新藥溶出度標準如何確定 對于創(chuàng)新藥申請，應(yīng)提供關(guān)鍵臨床試驗和/或生物利用度試驗用樣品以及其他人體試驗用樣品的體外溶出度數(shù)據(jù),。 常用方法：a,、采用不同的關(guān)鍵生產(chǎn)參數(shù)制備兩個或更多的樣品制劑，并研究其體外溶出特征（如溶出20%,、40%,、60%,、80%和100%）；b,、采用一定受試者（比如n≥12）,，對具有最快和最慢溶出度特征的樣品與參比制劑或擬上市樣品進行體內(nèi)對比試驗；c,、測定這些受試樣品的生物利用度及體內(nèi)外關(guān)系,。 具有極端溶出度特征的樣品亦稱為邊緣產(chǎn)品。如果發(fā)現(xiàn)具有極端溶出度特征的樣品與參比制劑或擬上市樣品具有生物等效性,，則將來生產(chǎn)的溶出特征符合規(guī)定的產(chǎn)品可保持生物等效,。 前提：參比或擬上市樣品已經(jīng)過藥理毒理,、臨床試驗證明其安全性和有效性,。 確定體外溶出度標準和限度 體內(nèi)外有可能具有相關(guān)性，也有可能不具有相關(guān)性,！ 如：BCSⅢ類,，各受試制劑溶出度均較高的情況下，主要是受體內(nèi)滲透性差異的影響大,，起主要作用,，并不一定生物等效！溶出度差異很大,，也不一定體內(nèi)不等效,！ （2）仿制藥申請/或一致性評價溶出度標準如何確定 應(yīng)在了解藥物性質(zhì)、劑型特點和藥代動力學(xué)性質(zhì)的基礎(chǔ)上,，與原研品進行充分溶出曲線研究對比,，達到一致為基礎(chǔ)，再根據(jù)可接受的臨床試驗用樣品,、生物利用度和/或生物等效性試驗用樣品的溶出度結(jié)果,，制定溶出度標準。 ---無論是新藥還是仿制藥申請,，均應(yīng)根據(jù)體內(nèi)試驗結(jié)果來確定溶出度的方法和限度,；而不是根據(jù)體外溶出度結(jié)果來定體內(nèi)等效性。
2,、溶出度評估前基礎(chǔ)研究 也可稱為前期評估,，是對產(chǎn)品發(fā)展以及溶出度方法開發(fā)的前期研究評估，是在方法開發(fā)之前,，對藥物各種文獻的查詢和分析,，理化性質(zhì)（重點是溶解性質(zhì)、難溶性藥物的晶型,、粒度及分布,、穩(wěn)定性情況）,、制劑特性（劑型自身特點，包括處方組成和工藝的情況）,、溶出試驗的基礎(chǔ)（用以評價劑型的溶出行為的濾膜,、溶出介質(zhì)、介質(zhì)體積和溶出設(shè)備,，以及檢測溶液中藥物量的方法）進行研究和篩選,。 2.1 生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng) 根據(jù)藥物的溶解性和滲透性，推薦以下生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（BCS）（Amidon 1995）： 滲透性通常是采用動物離體十二指腸或小腸進行測定,；人體內(nèi)的絕對生物利用度可以反映其滲透性,，通常大于90%以上可以認為屬于高滲透性（但首過效應(yīng)較高的除外）。 （1）BCSⅠ類：高溶解性–高滲透性藥物 口服溶出后即可快速吸收,，通常無等效性的問題,，但需要關(guān)注制劑因素對溶出度的影響。研究中如可以證明崩解后藥物即可完全溶出,，則在處方工藝和穩(wěn)定性試驗過程中相當部分的樣品可以采用崩解度代替溶出度的檢測,。 在禁食狀態(tài)下，胃內(nèi)滯留（排空）T50%時間為15～20分鐘,。對于Ⅰ類及某些情況下的Ⅲ類藥物的口服制劑,，以0.1mol/L HCl為介質(zhì)，在適當?shù)娜艹龆仍囼灄l件下,，15 分鐘的溶出度大于85%時,，可認為藥物制劑的生物利用度不受溶出行為的限制，即制劑的行為與溶液相似,。 在這種情況下,，胃排空速度是藥物吸收的限速步驟。如果藥物制劑溶出比胃排空時間慢,，建議在多種介質(zhì)中測定溶出曲線,。 高溶解度藥物不一定就必須快速溶出，還受對胃腸道的刺激性,、穩(wěn)定性等的影響,，有時需要控制其溶出的速度和量，主要根據(jù)被仿制品的情況和臨床效果而定,。 BCSⅠ類藥物制劑的溶出度比較相對最為簡單 （1）如果原研對照藥呈現(xiàn)出四條溶出曲線一致,，即處方工藝篩選時一般只需要篩一種介質(zhì)即可，為了與體內(nèi)一致,，推薦采用0.1mol/L鹽酸,。但最好是要對比不同轉(zhuǎn)速的溶出度差異，原因是原料藥的高溶解度可能掩蓋制劑工藝過程中處方或參數(shù)的不一致或者崩解劑用量的差異所導(dǎo)致的差異,。在研究的初期,，如證明溶出與崩解直接相關(guān),，也可以采用崩解度來篩選處方及工藝參數(shù)。 （2）如果原研對照藥在不同pH的介質(zhì)中呈現(xiàn)出不一致的四條溶出曲線,，自制制劑與對照藥在一種或者三種介質(zhì)中,，f2值≥50，而部分介質(zhì)f2值＜50,。導(dǎo)致這種原因的可能性是對照藥中存在一種或幾種pH依賴性輔料,，而自制處方和對照藥處方不同，或該輔料用量不一致,。如海藻酸鈉,、卡波姆、丙烯酸樹脂系列 ,、碳酸鈣,、磷酸氫鈣等等。這種情況需要將有pH依賴性的輔料調(diào)至跟對照藥一致或接近,。 在細致,、準確的文獻調(diào)研基礎(chǔ)上的原研對照藥的處方分析和工藝研判是藥品開發(fā)的前題,，質(zhì)量控制是率屬于處方工藝研究的一部分,，不能相互獨立，各自為政 ---牢記CTD資料的大質(zhì)量概念 （2）BCSⅡ類：低溶解性–高滲透性藥物 ---因受藥物的溶解度影響,，容易出現(xiàn)藥物從制劑中溶出緩慢或不溶出的問題,，導(dǎo)致生物利用度低。 ---藥物從制劑中的溶出是其吸收的限速步驟,，且能夠較好的建立體內(nèi)外相關(guān)性,！ ---口服制劑中相當多的藥物屬于難溶性化合物，跟制劑加工需要,、生物膜的滲透特性,、體內(nèi)分布等有關(guān)。 ---此類藥物制劑的藥物理化性質(zhì),、處方和工藝與溶出度關(guān)系密切,，考驗制劑和溶出度檢測的水平。 ①非pH依賴性藥物：不同介質(zhì)中的溶出曲線大體上一致,，除藥物和制劑因素外,，檢測方法主要靠添加表活來滿足區(qū)分力。 經(jīng)常出現(xiàn)的問題： ---每一條溶出曲線都比對照藥快/或慢,。通過調(diào)整親水性/疏水性輔料比例,、崩解劑用量（哪怕不添加）、原料藥粒徑,，均無改善,。此種情況,，通常是手工制粒（一般過快），或者是濕法制粒機的過度制粒所致（一般過慢,。加入粘合劑制粒時的攪拌時間,、剪切速度對顆粒性質(zhì)影響很大，需要研究確定關(guān)鍵參數(shù),。本人已碰到過5個以上藥物有此種情況,，特別是處方中有乳糖和微晶的容易發(fā)生，程度差異較大,，有的是容許多攪拌3-5min,，嚴重者攪拌多半分鐘就對溶出產(chǎn)生影響。）,。 ---1條或多條曲線不一致,。通常是處方中輔料有pH依賴性所致。 ---注意表活種類和濃度的篩選,。 ②pH依賴型藥物：按照指導(dǎo)原則分類,，不應(yīng)該算在難溶性藥物的范疇中。 此類藥物經(jīng)常會出現(xiàn)在某個介質(zhì)中溶出曲線不一致的情況,，通常該介質(zhì)主要是在其pH-飽和溶解度的拐點附近,，出現(xiàn)了較高區(qū)分力所致；而其它介質(zhì)不是因為溶解度低不能充分溶出,，就是過高而快速溶出,。 如后面對布洛芬樣品的分析，需要在pH-溶解度曲線的基礎(chǔ)上,，進一步的細化pH值進行考察,。 如果在有區(qū)分力的介質(zhì)中自制品出現(xiàn)快于對照藥，需要比較溶出的狀態(tài),，再從全面的角度分析原研藥為何要控制其溶出,？ （3）BCSⅢ類：高溶解性–低滲透性藥物 ---吸收基本不受溶出度影響，難以建立體內(nèi)-外的相關(guān)性,！只要制劑在1～2小時可以溶出,，生物利用度與溶出的快慢無關(guān)，而與人體的情況關(guān)系更密切,。 即此類藥物制劑出現(xiàn)不等效的可能性較大,！ ---溶出度的研究可參照BCSⅠ類。 （4）BCSⅣ類：低溶解性–低滲透性藥物 ---即口服難以吸收的藥物,，不太適宜做口服制劑,；雙重影響更不易建立體內(nèi)-外相關(guān)性。 注意：難以吸收和生物利用度低不是一碼事，后者有可能是由于首過效應(yīng)等因素所致,，即不能以生物利用度低就認為是難以吸收,。 Ⅳ類藥物通常制成靜脈注射劑使用，如紫杉醇等,。
2.2 原料藥在不同溶媒中溶解度和穩(wěn)定性的測定 2.2.1 高/低溶解度和pH依賴型藥物 （1）高/低溶解性藥物 判定方法：在37±1℃下,，測定最高劑量單位的藥物在250mL pH值介于1.0和8.0之間的溶出介質(zhì)中的濃度，當藥物的最高劑量除以以上介質(zhì)中的藥物濃度小于或等于250mL時,，可認為是高溶解性藥物,；否則即為低溶解度藥物。 問題：①用什么測：原料藥（通常80～120目粉末）,。②什么介質(zhì)：通常用水,、pH1.0/或1.2的鹽酸溶液、pH4.0/或4.5的醋酸鹽緩沖液,、pH6.8～8.0的磷酸鹽緩沖液,。 ③如何做：先采用藥典凡例的溶解度測定方法，如果可以明確的判斷是否能夠溶解,，則可以下高/低溶解度的結(jié)論,；如難以判斷，則需要采用搖瓶法測定飽和溶解度來判斷,。
---通常情況下,，表面活性劑的濃度要高于它的臨界膠束濃度（CMC）！［具體CMC數(shù)據(jù)見溶出度試驗的開發(fā)和驗證(USP1092)］ ---國內(nèi)通常使用十二烷基硫酸鈉（SDS）和吐溫-80 ,。 ---注意表面活性劑的純度,，對溶出度結(jié)果有較大影響,！ ---注意離子化效應(yīng)出現(xiàn)的沉淀現(xiàn)象，如SDS與磷酸鉀鹽出現(xiàn)鹽析沉淀,，而與磷酸鈉鹽不出現(xiàn),。 ---當需要加入表面活性劑而溶解度與pH值無關(guān)時，可以采用水做介質(zhì),，以避免其它酸,、堿和鹽產(chǎn)生的影響。 ---加入表面活性劑后通常會對UV法檢測產(chǎn)生干擾,，需要采用HPLC法等檢測,，工作量大幅增加。 ---不推薦在水相中加入有機溶劑作為介質(zhì),！ （2）pH依賴型藥物 在不同pH值的溶劑中溶解度不一樣,，隨pH值增高而增加，或隨pH值增高而降低；有的pH下屬于高溶解度,，有的屬于低溶解度,。 ①需要測定pH-飽和溶解度曲線（過量藥物分別在37℃不同pH值溶劑中用搖床振搖36小時，過濾,，測定濾液藥物濃度,，計算溶解度），在拐點后加密pH點,；根據(jù)該曲線尋找可以達到漏槽條件的pH介質(zhì),。 ---pH依賴型在質(zhì)量標準的溶出度方法中基本不考慮加表面活性劑來提高溶出度，而是通過選擇適宜的pH值,！但在處方工藝研究及溶出曲線對比時,，可以在低溶解度的pH介質(zhì)中加入表活以提高區(qū)分力。
---在水,、pH1.0,、pH4.0溶劑中自制片、國外上市片和國內(nèi)上市片因溶解度低溶出在40%以下,， 曲線基本無明顯差異,；可以考慮加表活再進行研究。 ---在pH6.5和7.2的介質(zhì)中明顯表現(xiàn)出差異性,。 ---pH6.5介質(zhì)中,，自制片10min溶出為90%,，國外上市片80%；15min均在約95%,。是否自制片必須降低到與國外上市片一致,？ 從布洛芬臨床上的解熱止痛和有靜脈注射劑的方面考慮，溶出快沒有安全性方面的問題,，反而會加快吸收而起效,，因此自制片應(yīng)該更佳！ ---根據(jù)pH-飽和溶解度曲線在符合漏槽條件的pH區(qū)間上繼續(xù)選擇不同的pH 值介質(zhì)進行曲線對比考察（見下頁圖）,，結(jié)果均體現(xiàn)出區(qū)分力,，且本品溶出度均高于對照藥,。 ---根據(jù)日本橙皮書的條件測定的結(jié)果，自制高于其規(guī)定的布洛芬片劑30分鐘70%的限度（本品為89.5%）,，而對照藥為76.6%,，剛過限度；另橙皮書顆粒劑的溶出度要求更高,，槳法50轉(zhuǎn)時15分鐘的累積溶出度≥85%,，該條件下自制片為70%,，對照藥不到40%,。因此,，從安全性角度考慮，溶出度加快沒有問題,，更利于臨床快速起效。故認為本品優(yōu)于對照藥,！
---微粉化是眾多難溶性藥物提高溶出度的有效的常用方式,，但同時要注意制劑工藝中原料藥因粉末過細靜電及聚集效應(yīng)增大，容易出現(xiàn)聚團導(dǎo)致均勻性出現(xiàn)問題,；且一般不能采取直接將原料藥過篩分散的工藝（越振搖越聚團）,。 舉例：非布司他片 原研上市品處方組成：非布司他（微粉級）乳糖,、微晶纖維素,、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉,、HPMC、硬脂酸鎂,、薄膜衣,。片重分別約為262mg（規(guī)格40mg），523mg（規(guī)格80mg）,。 國內(nèi)注冊片劑處方相同，但片重（規(guī)格40mg）僅100mg,，原料藥單獨過不了40目篩,；將原輔料初混后再進行混合時原料藥聚團,，60目篩也過不去（輔料全通過,，剩下原料藥的小球）。但將微晶纖維素量提高,，片重近200mg時,，全部可以通過100目！ 非布司他分散在輔料中,，分散性與輔料量有關(guān)，其片重的確定具有很高的科學(xué)性,。---說明處方一致并不能保證質(zhì)量一致,！不能似是而非,，需要從“本質(zhì)上達到一致”,。 ---微粉化后藥物比表面積增大，微粒數(shù)大幅增加,。對于穩(wěn)定性差的藥物,，由于與輔料及外界的接觸面積顯著增大，有可能帶來穩(wěn)定性方面的問題,。 ---高溶解性藥物并不一定沒有對粒度及分布的要求,！ 如馬來酸氯苯那敏為高溶解性藥物，但片劑中規(guī)格只有4mg,，粒度大容易出現(xiàn)均勻性差的問題,，通常要粉碎到120目以上使用。
小腸遍布絨毛膜,，具有巨大的比表面積,，正常成年人約40m2。 因此通常藥物的主要吸收部位位于小腸,！即使在胃內(nèi)大部或完全溶解成為溶液,，藥物也很少被吸收，通過胃排空進入小腸后隨溶液分布到絨毛膜上而被吸收,。 一般藥物溶液成人在小腸停留時間約2～4小時,。 （2） 溶出度測定(儀器、介質(zhì),、轉(zhuǎn)速)與人體生理環(huán)境的關(guān)系 溶出度測定是模擬人體的胃腸道環(huán)境而設(shè)計的裝置,。 ①pH值：胃內(nèi)生理pH值為1～3.5，小腸約為6.8 ～ 7.0,，結(jié)腸 約為7.5 ～ 8.0,。 ---溶出介質(zhì)基本是考慮人體胃腸道的pH變化而對應(yīng)設(shè)計。 ②離子：胃液中主要離子是H+和Cl-,，腸液中主要離子是 HCO3-,，Cl-，Na+,，K+,，Ca2+；還有膽酸鹽,、各種酶類,。 ---介質(zhì)中加入HCl、醋酸鹽,、磷酸鹽,，以及蛋白酶等，可以模擬其離子強度,；加入表面活性劑,，可以模擬具有表面活性作用的膽酸鹽。 ③胃排空和腸蠕動程度：健康成年人的胃腸蠕動強度相當于轉(zhuǎn)藍50～100rpm,，轉(zhuǎn)槳50～75rpm,；故用于兒童和老年人的藥物制劑在溶出度測定時應(yīng)該適當降低轉(zhuǎn)速。 2.5,、溶出度測定的相關(guān)基礎(chǔ)研究 2.5.1 濾膜相容性研究 過濾的目的：是為了去除溶出液中未溶解的藥物和輔料,，是獲得準確試驗結(jié)果關(guān)鍵步驟之一。 （1）溶出度測定過程中必須對樣品立即過濾,，a,、將未溶解的藥物和輔料從供試品溶液中去除，以防止未溶解的藥物顆粒會繼續(xù)溶解并改變試驗結(jié)果,。b,、過濾同時也可去除可能干擾測定的不溶性輔料。 （2）選擇適當?shù)倪^濾材料非常重要,，并且最好在早期的溶出開發(fā)過程中用實驗進行確定,。濾膜的材料、型號和孔徑大小是選擇重點,。 早期階段篩選出的過濾系統(tǒng),，在后期試驗中比如隨藥品或成分的變化以及輔料質(zhì)量的變化可能需要重新考慮。 （3）過濾可能發(fā)生對藥物的吸附,，要通過試驗考察吸附情況和棄去的初濾液量,。
3,、溶出度測定方法的開發(fā) 一個良好的測試方法應(yīng)該保證測試數(shù)據(jù)的均一性（即較低的變異性），并且能夠反映樣品的質(zhì)量變化問題,。較高變異性的結(jié)果難以確定質(zhì)量變化趨勢和處方工藝變化對溶出度結(jié)果是否出現(xiàn)影響,。 對于溶出度結(jié)果變異性的要求是：在10分鐘或者之前，12個樣本的相對標準偏差（RSD）不得過20%,，后續(xù)取樣點的RSD值不得大于10%,。 引起變異性兩個最有可能的原因一是制劑本身（例如，原料藥,，輔料,，或制劑工藝過程，穩(wěn)定性情況）,；二是測試過程中的相關(guān)處理程序和操作（例如,，轉(zhuǎn)桿偏離中心位置，藍/槳葉擺動過大,，氣泡,，溶出液的漩渦，片/膠囊粘在溶出杯壁或籃網(wǎng)上等）,。
3.4 介質(zhì)的脫氣處理 （1）氣泡對溶出度測定的影響 a,、在溶出過程中如果在制劑或籃網(wǎng)出現(xiàn)氣泡，會起到屏障作用,，影響試驗結(jié)果的可靠性,。b、氣泡會使顆粒粘在設(shè)備和容器壁,。c,、制劑上的氣泡可能會增加浮力，導(dǎo)致溶出速率增加,，或者會減少可用的溶出表面積而導(dǎo)致溶出度下降,。 ---難溶性藥物對氣泡的干擾影響最敏感。因此,，檢測這些類型的產(chǎn)品時需要脫氣,。 ---氣泡對不同劑型或制劑形態(tài)的影響不同，如對小丸的影響要明顯高于片劑,，氣泡會顯著降低溶出度,。 （2）典型的脫氣方法 介質(zhì)采取加熱，過濾,，和在短時間內(nèi)抽真空,。其中加熱煮沸的效果最佳。 3.5 沉降籃 在膠囊/或部分密度低的其它制劑的溶出度測試過程中如采用槳法，常會出現(xiàn)膠囊漂浮在液面上而影響檢測,，故通常采用沉降籃用來調(diào)節(jié)劑型的浮力,。 因不同的沉降藍會顯著影響制劑的溶出度，故當使用沉降藍時,，在標準的方法中必須描述清楚沉降籃的類型和使用方法,。 需要通過具體的試驗研究來評估不同類型沉降籃對制劑溶出曲線的影響情況,。并確定適宜的沉降藍,。當轉(zhuǎn)移這個方法時，應(yīng)使用相同的沉降籃,，或者改用不同類型的沉降藍時,，應(yīng)當證明兩種不同的沉降籃產(chǎn)生相同的結(jié)果。 一個標準的沉降籃可以通過使用合適長度的在介質(zhì)中為惰性的金屬絲圍繞圓柱體卷繞制成,。 3.6 攪拌 對于速釋膠囊或片劑,，一般采用籃法時轉(zhuǎn)速在50～100 rpm，槳法時轉(zhuǎn)速在50～75 rpm,。如果有合適的理由其他攪拌速度也是可以接受的,。考慮到攪拌速度太慢或太快產(chǎn)生的水流力度不一致,，無論是籃法或者槳法,，低于25 rpm或高于150 rpm的轉(zhuǎn)速，均是不能接受的,。 對于混懸劑一般推薦轉(zhuǎn)速為25rpm～50rpm,。 3.7 取樣及時間點設(shè)計 對于快速溶出的藥物制劑，可能需要以10分鐘或更短的間隔取樣,，以繪制獲得完整的溶出曲線,。 對于高溶解性（BCS 1類和3類）和快速溶出的藥物制劑，大多數(shù)情況下,，標準中采用單點控制即可,，取樣時間點一般為30～60分鐘，溶出限度通常應(yīng)為不少于70％～85％,。 對于溶出較慢或水溶性差的藥物（BCS 2類）,，根據(jù)療效和/或副作用的特點，可采用兩點檢測法進行藥品的溶出控制,，第一點在15分鐘,，規(guī)定一個溶出度范圍，第二個取樣點（30,、45或60分鐘）時的溶出量應(yīng)不低于85%,。 藥品在整個有效期內(nèi)均應(yīng)符合制定的溶出度標準。 測定曲線時存在的問題： （1）前期特別是第一個取樣點設(shè)計不合理，不是在各杯受試品處于近似同樣的崩散狀態(tài)下取樣（第一個點溶出度的RSD在20%以內(nèi)即是為此而要求）,。 （2）取樣點不是包括各個溶出的時段,，影響f2值的計算。 （3）不溶出的制劑取樣時間過長---通常在2-4小時以內(nèi)即可,。 （4）補液時不是順著轉(zhuǎn)桿壁勻速注入,，而是用取樣針推入，影響顆粒堆積物的狀態(tài),，或者影響水流攪拌力度,，造成溶出度出現(xiàn)偏差。 4,、參比制劑及存在的問題 不要過于迷信原研參比制劑,，特別是上世紀90年代以前上市的品種，其制劑水平,、輔料種類和質(zhì)量遠低于現(xiàn)代,，特別是目前新開發(fā)的仿制藥，因設(shè)備,、輔料水平的提高,，不一定要與原研品的處方工藝一致，完全可以改變且質(zhì)量比其更高,！ 4.1 參比制劑批次如何選擇 購買近期上市品最好3批以上,，比較其溶出曲線的均一性；近效期批次至少1批以上,，考察時間對溶出曲線的影響情況,。 應(yīng)該在研究的初期就對原研參比制劑進行詳細研究，以明確自制品的目標,！ 問題：結(jié)果不穩(wěn)定,，每批內(nèi)和/或批間均一性不佳！---找原因,！但如何應(yīng)對,，到底跟那條曲線比？ 批內(nèi)都不一致,，說明其質(zhì)量有問題,，你比他好即可；或是根據(jù)臨床的需要,，有意做成這樣,。 批間不一致，跟大部分一致的批次或中間的曲線比,！ 與最好的曲線比有可能達不到,；跟最差的比等效性風險高。但不一定是溶出越快越好，需要看品種的具體情況,！ （有關(guān)物質(zhì)等也按此處理）
--取樣點沒有統(tǒng)一的規(guī)定,，根據(jù)每個品種的特性制定，在研究初期首先要根據(jù)溶出試驗樣品的狀態(tài)設(shè)計取樣點,，再根據(jù)測定的溶出度結(jié)果,，遵循f2計算的規(guī)定反復(fù)調(diào)整。 第一個取樣點的制定原則：①崩解型制劑應(yīng)在6片/粒完全崩解或崩散,，6杯中樣品處于同樣的狀態(tài)下之后取樣,；而不能在有的未/或剛崩解，有的已小部分/或大部分崩解,，有的完全崩解的不均一狀態(tài)下取樣,。②溶蝕型制劑根據(jù)6杯制劑狀態(tài)，如制劑溶蝕約1/3,、1/2、2/3等,，合理設(shè)計取樣時間點,。 存在的問題：沒有把樣品狀態(tài)與時間相關(guān)聯(lián)！ 最后的取樣點：并不一定是f2計算時的最后點,，是達到平臺期后應(yīng)完全溶出的點（95%以上）,；如是難溶性藥物，還要延長取樣時間,，以考察溶解后的藥物是否會再析出,。 中間的點在第一點和最終點之間合理篩選，要具有溶出特性的“代表性”,，如拐點,、達到平臺期點等，同時兼顧f2計算的需要,。 ---f2的計算與取樣點息息相關(guān),，兩者不可分割，制定好取樣點,，也預(yù)示著可以獲得有價值的f2結(jié)果,，但不一定是達到50%以上！ 8,、溶出度曲線對比研究案例及困惑解讀 例1：某企業(yè)馬來酸依那普利片的體外一致性評價 原研參比制劑：默沙東,；規(guī)格：10mg；商品名：悅寧定 PKa：pKa1 = 1.92（針對馬來酸,、采用滴定法測定） pKa2 = 3.00（針對依那普利,、采用滴定法測定） pKa3 = 5.40（針對依那普利、采用滴定法測定） pKa4 = 6.23（針對馬來酸、采用滴定法測定） BCS分類：Ⅰ類,，非PH依賴型,。 藥代：為前體藥物，體內(nèi)代謝為依拉普利那后發(fā)揮作用,?？诜笪昭杆伲?小時內(nèi)依拉普利達到血藥濃度峰值,，根據(jù)尿回收率數(shù)據(jù),，口服吸收率大約為60%。依那普利拉達峰時間約4小時,。多劑量口服后依那普利拉的累積半衰期為11小時,，吸收不受食物影響。治療范圍內(nèi)的劑量依那普利,，其吸收和水解程度是相同的,。 原研處方及工藝：原研制劑悅寧定所用輔料為：乳糖、淀粉,、碳酸氫鈉,、硬脂酸鎂、氧化鐵,。從片劑刨面觀察顆粒度推測其是采用了濕法制粒,。 自制樣品：粉末直壓。 分析：原料穩(wěn)定性好,，但是加入輔料后穩(wěn)定性變差,，在酸性條件下PH<5時產(chǎn)生雙酮，PH>5易產(chǎn)生依那普利拉（雜質(zhì),，也是代謝產(chǎn)物,，有效成份）。原研采用弱堿性輔料來防止雙酮產(chǎn)生,。
---結(jié)果表明：從試驗現(xiàn)象顯示原研產(chǎn)品溶出行為為溶蝕型,，自制產(chǎn)品為崩解型。原研產(chǎn)品L01106在四種溶出介質(zhì)中5min溶出度基本為20~30%之間,，15min達到約80%,，且15min前的RSD較高，但在pH1.2鹽酸溶液中RSD明顯低于其它3種溶劑,；20min達到全溶出,。而自制產(chǎn)品5min時均能達到80%以上，在10min左右均能達到全溶出,。 溶出度結(jié)果與各自的溶出現(xiàn)象非常吻合,！ ---發(fā)現(xiàn)的問題： （1）對于高溶解性藥物,，原研片為何要做成“溶蝕性”的緩慢溶出？---與體內(nèi)的胃內(nèi)惡心,、嘔吐,、胃炎的不良反應(yīng)相關(guān)聯(lián)！自制片10min即完全溶出合理嗎,，是否可以接受,？ （2）原研片15分鐘達到85%以上，與自制片15分鐘達到100%全溶出有明顯差異,，會影響B(tài)E的等效性結(jié)果嗎,？---個人認為BCSⅠ類藥物這點溶出度差異不至于影響等效性！ （3）原研片在4種介質(zhì)中的溶出現(xiàn)象和結(jié)果與處方高度相對應(yīng),！ 因片劑中的碳酸氫鈉與pH相關(guān),，在酸性介質(zhì)中鹽酸與片劑中的碳酸氫鈉反應(yīng)產(chǎn)生氣泡，溶蝕過程會相對均勻一致,，一方面降低了片間的RSD,，另一方面可以在體內(nèi)分散開藥物，減輕胃部的不良反應(yīng),。 而其它介質(zhì)因不與碳酸氫鈉反應(yīng),，故同時間點的RSD高于酸性介質(zhì)。 但片劑口服后首先經(jīng)過胃部,，不會出現(xiàn)在其它介質(zhì)中“再次溶蝕”的情況。碳酸氫鈉的加入一舉兩得,，因此處方非常合理,！ （4）自制片采用新型輔料粉末直接壓片，避免了濕法制粒帶來的穩(wěn)定性問題,，改變處方工藝帶來了質(zhì)量的提高,，可以接受；但沒有考慮到原研片緩慢溶出的本質(zhì),，仍然需要再優(yōu)化,！ 研究的總體評估：僅從溶出度單方面進行了溶出曲線的一致性評價，沒有聯(lián)系處方工藝和臨床效果進行關(guān)聯(lián)性思考,。雖然BE等效的可能性很大,，但臨床效果方面可能會出現(xiàn)差異，影響市場的銷售,！ 建議：重新調(diào)整處方,，做到溶出現(xiàn)象和結(jié)果均一致。 例2：瑞格列奈片 規(guī)格：1mg,、2mg,。屬于及其難溶藥物,，生物藥劑學(xué)BCSⅡ類化合物 原研品處方：磷酸氫鈣、微晶纖維素,、玉米淀粉,、波拉克林鉀、聚維酮,、甘油 (85%,、)、硬脂酸鎂,、葡甲胺,、泊洛沙姆，黃色或紅色氧化鐵,。 工藝：原料藥混懸在甘油中,，加入含有葡甲胺的泊洛沙姆水溶液中，攪拌使藥物與葡甲胺反應(yīng)成鹽而溶解,；噴霧干燥,，粉末與其它輔料混合后制粒，干燥,，壓片,。 ---國內(nèi)仿制單位大多采用將原輔料直接混合濕法制粒的工藝，因原料藥未與葡甲胺成鹽,，溶出度遠低于原研片,，曲線對比不一致！ ---選擇成鹽工藝后,，因生產(chǎn)企業(yè)固體制劑車間基本沒有配備噴霧干燥機,，也需要改變工藝。大多將原料藥溶于乙醇后,，加到含有甘油,、泊洛沙姆和葡甲胺的水溶液中使其成鹽，作為粘合劑加入其它輔料中制粒,。 ---處方中的波拉克林鉀國內(nèi)無輔料批準文號,，需要更換，通常以交聯(lián)聚維酮替代,。
溶出方例3：復(fù)方甘草酸苷片/膠囊 原研制劑：美能片（糖衣片）,，秋山片劑株式會社；規(guī)格：甘草酸苷25mg,、甘氨酸25mg,、蛋氨酸25mg。 片芯處方組成：碳酸鈣,、一水乳糖,、微晶纖維素,、羧甲基纖維素鈣、聚維酮,、硬脂酸鎂,。 溶出度方法：900ml pH1.2鹽酸，槳法50rpm,。 4種制劑：2個處方含碳酸鈣,，2個不含。 溶出現(xiàn)象及結(jié)果：含碳酸鈣的樣品與原研片一致,，會產(chǎn)生氣泡,，片劑.或膠囊內(nèi)容物很快分散開，溶出快,；不含的片劑/膠囊內(nèi)容物崩解/分散緩慢,，粘結(jié)成團塊，溶出明顯降低,。 原因：甘草酸苷遇酸發(fā)粘,，需要處方中加入碳酸鈣在胃酸中反應(yīng)產(chǎn)氣使其崩散；而在其它無酸的介質(zhì)中不會發(fā)粘,，溶解度高,，很快溶出，沒有區(qū)分力,。 因口服后必須先經(jīng)過胃中,，故在酸性介質(zhì)中的溶出是質(zhì)量評價的關(guān)鍵，其它介質(zhì)的溶出無太大意義,！
1.1 幾個重要的概念介紹： （1）原研藥（Innovator Product）： 是指已經(jīng)過全面的藥學(xué),、藥理學(xué)和毒理學(xué)研究以及臨床研究數(shù)據(jù)證實其安全有效性并首次被批準上市的藥品。 （2）藥學(xué)等效性(Pharmaceutical equivalence)： 如果兩制劑含等量的相同活性成分,，具有相同的劑型，符合同樣的或可比較的質(zhì)量標準,，則可以認為它們是藥學(xué)等效的,。 藥學(xué)等效不一定意味著生物等效，因為輔料的不同或生產(chǎn)工藝差異等可能會導(dǎo)致藥物溶出或吸收行為的改變,。 （3）治療等效性(Therapeutic equivalence)： 如果兩制劑含有相同活性成分,，并且臨床上顯示具有相同的安全性和有效性，可以認為兩制劑具有治療等效性,。 如果兩制劑中所用輔料本身并不會導(dǎo)致有效性和安全性問題,，生物等效性研究是證實兩制劑治療等效性最合適的辦法。 如果藥物吸收速度與臨床療效無關(guān),吸收程度相同但吸收速度不同的藥物也可能達到治療等效,。 而含有相同的活性成分只是活性成分化學(xué)形式不同（如某一化合物的鹽,、酯等）或劑型不同（如片劑和膠囊劑）的藥物制劑也可能治療等效,。 （4）基本相似藥物（Essentially similar product）： 如果兩個制劑具有等量且符合同一質(zhì)量標準的藥物活性成分，具有相同劑型,，并且經(jīng)過證明具有生物等效性,則兩個制劑可以認為是基本相似藥物,。從廣義上講，這一概念也應(yīng)適用于含同一活性成分的不同的劑型,，如片劑和膠囊劑,。 與原研藥基本相似藥物是可以替換原研藥使用的。 即FDA標示的可作為參比制劑（RLD）的品種,， --- “國際公認品種”,。 1.2 生物利用度（BA）和生物等效性（BE）的區(qū)別點 均是評價制劑質(zhì)量的重要指標！ BA強調(diào)反映藥物活性成分到達體內(nèi)循環(huán)的相對量和速度,，是新藥研究過程中選擇合適給藥途徑和確定用藥方案(如給藥劑量和給藥間隔)的重要依據(jù)之一,。 BE則重點在于以預(yù)先確定的等效標準和限度進行的比較，是保證含同一藥物活性成分的不同制劑體內(nèi)行為一致性的依據(jù),，是判斷后研發(fā)產(chǎn)品是否可替換已上市藥品使用的依據(jù),。 1.3 BA和BE研究在藥品研發(fā)不同階段的作用 （1）在新藥研究階段 為了確定新藥處方、工藝合理性,，通常需要比較改變上述因素后制劑是否能達到預(yù)期的生物利用度,。 開發(fā)了新劑型，要對擬上市劑型進行BA研究以確定劑型的合理性,，通過與原劑型比較的 BA研究來確定新劑型的給藥劑量,，也可通過BE研究來證實新劑型與原劑型是否等效。 在臨床試驗過程中,，可通過BE研究來驗證同一藥物的不同時期產(chǎn)品的前后一致性,，如：早期和晚期的臨床試驗用藥品，臨床試驗用藥品（尤其是用于確定劑量的試驗藥）和擬上市藥品（批產(chǎn)后）等,。 （2）仿制生產(chǎn)已有國家標準藥品 可通過BE研究來證明仿制產(chǎn)品與原研藥是否具有生物等效性,，是否可與原研藥替換使用。 藥品批準上市后,，如處方組成成分,、比例以及工藝等出現(xiàn)一定程度的變更時，研究者需要根據(jù)產(chǎn)品變化的程度來確定是否需要進行BE研究,，以考察變更后和變更前產(chǎn)品是否具有生物等效性,。
（3）改變劑型產(chǎn)品 以提高生物利用度為目的研發(fā)的新制劑，需要進行BA研究,，了解變更前后生物利用度的變化,。 2、試驗基本要求 2.1 試驗地點：必須按照GCP的要求,，在符合GCP條件的臨床基地進行,！但樣品測試可以委托第三方進行,。 2.2 受試樣品：必須是在商業(yè)化大生產(chǎn)線制備的制劑產(chǎn)品，通常要求至少10萬片或粒/批,；特殊用途,、適應(yīng)癥品種除外。 2.3 原研參比制劑或公認參比品需要有法定來源---辦理一次性進口,。 2.4 注冊申請人對臨床試驗復(fù)全責,。
1. 單次給藥研究 通常推薦采用單次給藥藥代動力學(xué)研究方法評價生物等效性，因為單次給藥在評價藥物釋放的速度和程度方面比多次給藥穩(wěn)態(tài)藥代研究的方法敏感,，更易發(fā)現(xiàn)制劑釋藥行為的差異,。 2. 穩(wěn)態(tài)研究 有時出于安全性考慮，需入選正在進行藥物治療,，且治療不可間斷的患者時,，可在多次給藥達穩(wěn)態(tài)后進行等效性研究。
多規(guī)格制劑： 通常采用最高規(guī)格的制劑進行等效性試驗,。若滿足以下條件,，其它規(guī)格的生物等效性試驗可豁免：（1）試驗規(guī)格符合生物等效性標準；（2）各規(guī)格在不同pH介質(zhì)中體外溶出曲線一致,；（3）各規(guī)格制劑的處方比例相似,。1）不同規(guī)格之間所有活性和非活性組分組成比例相似；2）對于高活性的藥物（低劑量）：①不同規(guī)格的制劑重量一致（差異不超過10%）,；②各規(guī)格使用相同的非活性組分,，③規(guī)格的變更系通過改變活性組分的用量以及一個或多個非活性組分的用量來實現(xiàn)。 復(fù)方制劑： 對復(fù)方化學(xué)藥品制劑生物等效性研究,，一般情況下某一成分的體內(nèi)行為不能說明其他成分的體內(nèi)行為,，故原則上應(yīng)證實每一個有效成分的生物等效性。試驗設(shè)計時應(yīng)盡量兼顧各個成分的特點,。但因復(fù)方中藥物的動力學(xué)特征可能差異很大,，取血點有時無法兼顧，需要分別進行試驗,。 生物等效性研究臨床報告內(nèi)容至少應(yīng)包括以下內(nèi)容： （1）實驗?zāi)康?；?）生物樣本分析方法的建立和考察的數(shù)據(jù)，提供必要的圖譜,；（3）詳細的實驗設(shè)計和操作方法，包括全部受試者的資料,、樣本例數(shù),、參比制劑、給藥劑量,、服藥方法和采樣時間安排,；（4）原始測定未知樣品濃度全部數(shù)據(jù),，每個受試者藥代參數(shù)和藥時曲線；（5）采用的數(shù)據(jù)處理程序和統(tǒng)計分析方法以及詳細統(tǒng)計過程和結(jié)果,；（6）服藥后的臨床不良反應(yīng)觀察結(jié)果,，受試者中途退出和脫落記錄及原因；（7）生物利用度或生物等效性結(jié)果分析以及討論,；（8）參考文獻,。正文前應(yīng)有簡短摘要；正文末,，應(yīng)注明實驗單位,、研究負責人、參加實驗人員,，并簽名蓋章,，以示對研究結(jié)果負責。
免責聲明：編輯對上述內(nèi)容,，對文中陳述,、觀點判斷保持中立，不對所包含內(nèi)容的準確性,、可靠性或完整性提供任何明示或暗示的保證,。僅作參考，并請各位自行承擔全部責任,。 |
|
|
