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1986年Awaya和Fukuyama首先報道了一種類似于腦炎的伴有暴發(fā)性開始的慢性發(fā)作性疾病，多見于兒童,，也可見于成年人,。近年來，國外學者相繼報道了類似病例,，共同特點為既往健康的兒童,，在突然持續(xù)發(fā)熱后,，出現(xiàn)難治性部分性癲癇或癲癇持續(xù)狀態(tài)，遠期預后差,，主要表現(xiàn)為認知功能障礙以及藥物抵抗性癲癇,。隨著神經病原學和病理學等發(fā)展，對其進行了深入研究,，未發(fā)現(xiàn)任何中樞神經系統(tǒng)感染或炎癥的跡象,，認為癲癇本身在疾病發(fā)展中的作用遠超感染誘發(fā)。本病曾有不同的命名,，如學齡期兒童災難性癲癇性腦病,、發(fā)熱導致難治性癲癇性腦病、急性腦炎伴難治反復部分性發(fā)作,、新發(fā)作難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)等,，現(xiàn)重新命名為熱性感染相關性癲癇綜合征(Febrile Infection-Related Epilepsy Syndrome，F(xiàn)IRES),。本文就其臨床特點的最新進展作一綜述,。

本病的病因至今仍不清楚。由于部分患兒腦脊液中淋巴細胞輕度升高,，提示腦炎的可能性,；但經過詳盡的病原學檢查，僅部分患兒的血清或鼻咽抽吸物發(fā)現(xiàn)感染的病原,，腦脊液從未找到病原,，尸檢或腦活檢均未發(fā)現(xiàn)炎癥細胞浸潤。迄今,，學者們提出3種病因假說，分別為基因源假說,、免疫源說和無菌性炎癥介導過程,。

Specchio等報道1例女孩X染色體的PCDH19基因突變的臨床表現(xiàn)類似FIRES，由此提出FIRES的基因源假說,。Howell等觀察到本病以男性多見,，存在性別不平衡，認為基因成分可能參與發(fā)??；結合其他學者報道生酮飲食對部分急性期患兒有效，認為此類患兒可能存在涉及葡萄糖轉運缺陷的綜合征,，在某些特殊環(huán)境因素下觸發(fā)本病,。本病屬于感染誘發(fā)的過程，而不是一種感染性腦病,。

近年來研究發(fā)現(xiàn),，部分FIRES患兒的自身抗體如寡克隆帶陽性,，血清或腦脊液抗谷氨酸受體ε2抗體陽性，提出免疫機制可能起重要作用,。Kramer等認為免疫機制可能不是主要的發(fā)病機制,，而是一種繼發(fā)現(xiàn)象；或者僅在小部分FIRES中起主導作用,。然而這些都無法解釋自身免疫抗體產生所需的時間遠超最初發(fā)熱到出現(xiàn)發(fā)作的間隔,。

Nabbout等提出假說，無菌性炎癥既是發(fā)作的起因,，也是發(fā)作的結果,。炎癥過程可能參與癲癇的急速惡化。癲癇或癲癇持續(xù)狀態(tài)可能通過腦實質細胞釋放炎癥介質如白細胞介素(IL-1)和腫瘤壞死因子(TNF),，介導了炎癥前過程,；炎癥介質進而可能通過抑制星形膠質對谷氨酸的重吸收和促進其釋放谷氨酸，以增加細胞外谷氨酸濃度,，還可通過后翻譯活動來調節(jié)電壓門控和受體門控的離子通道功能,，提高神經元興奮性，進一步促進了癲癇的進程,，由此形成惡性循環(huán),，最終導致細胞死亡和網絡結構重組。Howell等結合FIRES患兒腦脊液中淋巴細胞增多不明顯,，缺乏組織學和磁共振成像(magnetic resonance imaging,，MRI)的炎癥證據，質疑本病的炎癥假說,。

本病的發(fā)病年齡1-17歲,，平均為6-10歲，多見于學齡兒童,，男孩多于女孩,，未見與季節(jié)相關的報道。本病通常以發(fā)熱為首發(fā)癥狀,，多為39℃以上高熱,，可伴頭痛、嗜睡,、肌痛,、皮疹、上呼吸道感染及胃腸炎癥狀等,。呼吸道感染占59％,。在非特異性發(fā)熱后數天到2周內(平均4-5d)出現(xiàn)抽搐，進而快速進入癲癇持續(xù)狀態(tài)或發(fā)作頻率很高(高達每天幾十次，甚至上百次),；部分患兒首次發(fā)作即表現(xiàn)為癲癇持續(xù)狀態(tài),。首次驚厥發(fā)生時，部分患兒仍發(fā)熱,。

本病的病程大多為雙相性,，包括急性期和慢性期。急性期的發(fā)作類型大多為簡單或復雜部分性發(fā)作,，伴或不伴繼發(fā)全面性發(fā)作,。少數有特殊癥狀，即面部或頰周肌陣攣,。驚厥表現(xiàn)為頭和眼偏向一側,，咀嚼動作，口角抽動,，流涎,，時有面部肌陣攣，單側上肢或下肢抽動,，有時可發(fā)展為雙側陣攣,。特點是高頻率發(fā)作，抽搐頻率可高達100余次/d,。在抽搐間歇,，患兒常常昏迷或嗜睡,，對強刺激無反應,。

急性期通常持續(xù)幾周或數月，癲癇持續(xù)狀態(tài)逐漸減少,，少數患兒停止發(fā)作,，意識逐步恢復；在癲癇持續(xù)狀態(tài)末次發(fā)作后的數周到3個月內,，進入慢性期,，特征為藥物抵抗性局灶性癲癇和嚴重的認知障礙，表現(xiàn)為片段記憶,、言語及額葉功能受損。慢性期發(fā)作表現(xiàn)與急性期相似,。在本病的演變進程中,，不像常見的癲癇源性腦損傷，如單純皰疹性腦炎,、腦外傷,、細菌性腦膜炎等存在數月或數年的靜止期。

由于FIRES的慢性期表現(xiàn)與急性期相同,，且無靜止期,，因此認為急性期可能體現(xiàn)了本病作為一種慢性癲癇綜合征的暴發(fā)性開始,，癲癇發(fā)作之前的臨床表現(xiàn)可能提示本病需要環(huán)境的觸發(fā)因素如發(fā)熱或某些不明的感染因素。

3.1 腦脊液和病毒學檢測 文獻報道,，腦脊液白細胞數大多正?；蜉p度增多，蛋白大多正?；蜉p度增高,，糖含量正常。通過PCR進行詳盡的感染病原體檢測如單純皰疹病毒,、巨細胞病毒,、EB病毒等，均未見異常,。血氨基酸和尿有機酸的檢測均正常,。

3.2 自身免疫抗體檢測 部分學者對FIRES患兒進行自身免疫抗體檢測，如抗電壓門控鉀通道抗體,、抗谷氨酸羥色氨酸脫羧酶抗體,、抗谷氨酸受體3抗體、腦脊液寡克隆帶等,，少數為陽性,；未發(fā)現(xiàn)與本病相關的特異性自身抗體。

3.3 腦電圖 在急性期,，除少數患兒腦電圖正常外,，腦電圖大多顯示慢波背景活動和癇樣放電。特點是多灶獨立性癇樣放電,，主要起源于顳葉和額葉,，在發(fā)作期和發(fā)作間期均可見，逐漸擴展至大腦半球和(或)雙側,，甚至引起繼發(fā)泛化,。

Howell等報道6例慢性期發(fā)作期腦電圖示與發(fā)作同步或在發(fā)作之前的單側節(jié)律性θ波或快波，可發(fā)展至額葉和(或)顳葉區(qū)域,，常常擴展至同側或對側半球,。發(fā)作期未見雙側同步和泛化放電，而在部分患者發(fā)作間期有時可見,。臨床發(fā)作之后在前顳葉出現(xiàn)δ-θ波節(jié)律,，未見典型的中顳葉發(fā)作。

3.4 神經影像學 發(fā)作初期的MRI檢測大多正常,，少數異常,，主要表現(xiàn)為海馬和(或)島周高信號。發(fā)育中腦海馬是公認對發(fā)作特別易損的組織。急性期腦MRI異常主要與長時程的癲癇持續(xù)狀態(tài)有關,。

慢性期腦MRI表現(xiàn)為正?；蛐缕べ|萎縮，海馬硬化并不常見,。van Baalen等報道了在慢性期復查13例患兒腦部MRI,，其中10例患兒(65％)顯示雙側中顳葉萎縮和T2高信號，其余患兒未見異常,。10例中4例在急性期的MRI未見異常,。認為中顳部損傷可用于解釋本病的難治性顳葉和(或)額葉癲癇。但有學者認為發(fā)作并非起源于中顳葉,，而是起源于雙側新皮質,，perisylvian區(qū)或rolandic周圍。

正電子發(fā)射斷層掃描(position emission tomography,，PET)顯示大面積低代謝區(qū),，包括雙側眶額葉、顳枕葉皮質,。Mazzuca等對比腦電圖的癲癇灶與PET的低代謝區(qū),，除頂部和眶額區(qū)(此處在腦電圖常規(guī)檢查中無特異電極)，兩者互為符合,。進一步的分析表明,，低代謝區(qū)不僅包括了癲癇源區(qū)域，而且和患兒的神經心理學異常如語言,、記憶,、行為障礙密切相關。認知障礙可能與額葉低代謝的雙側性和程度有關,，語言障礙可能與外顳葉有關,。

3.5 腦活檢 學者們對少數患兒進行了腦活檢，顯示神經膠質增多癥,，無炎癥細胞浸潤,。Kramer等對77例患兒中的13例進行了腦活檢，7例提示膠質細胞增生癥,，1例軟腦膜炎癥浸潤,，其余5例無病理異常。

van Baalen等認為是神經元的過度興奮而不是炎癥性腦損傷主導本病的進程,，相應地,，主要的臨床表現(xiàn)是難治性反復發(fā)作或發(fā)作延長，而不是發(fā)熱,。認為可能是過度局灶性發(fā)作導致了偶有MRI輕微改變和膠質細胞增生癥,。還需進一步研究證實一般的熱性感染和非腦炎性腦病之間的關系。提出更廣泛的概念“FIRES”,，更好反映出本病在發(fā)熱開始后急性,、破壞性、致死性的病程,。

Howell等2012年提出FIRES的診斷標準：
(1)難治性急性發(fā)作類似腦炎,，需進入重癥監(jiān)護治療；(2)對腦脊液/血清或其他體液的檢測中未發(fā)現(xiàn)感染源,；(3)若患兒能在急性期中存活,，將發(fā)展為慢性難治性癲癇，急慢性期之間無靜止期,；(4)難治性癲癇定義為對2種及以上抗癲癇藥物治療無效,，且發(fā)作＞1次/月。日本學者認為腦電圖對本病的診斷意義難以評估,，因為患兒長期使用巴比妥,，常出現(xiàn)局灶陣發(fā)。

鑒別診斷：邊緣葉腦炎,，主要累及40歲以上的成年人,，偶見兒童。亞急性起病,，主要表現(xiàn)為短時記憶惡化,，認知減退，行為障礙,，隨后出現(xiàn)驚厥發(fā)作,。主要累及中顳葉組織，MRI顯示T2高信號,。大多有特異性抗體如抗電壓門控鉀離子通道抗體或抗谷氨酸羥色氨酸脫羧酶抗體,。而FIRES急性起病，表現(xiàn)為嚴重的持續(xù)的驚厥發(fā)作,，且缺乏特異性抗體,。

特發(fā)性偏側驚厥-偏癱綜合征，主要在5個月-4歲起病,，多為既往健康幼兒,，臨床上以偏側驚厥發(fā)作、偏癱以及以后局灶性癲癇發(fā)作為主要特點,。也可分為急性期和慢性期,。急性期表現(xiàn)為偏側陣攣性發(fā)作，也可擴散至對側,，持續(xù)數小時,，甚至超過24h,。部分首次驚厥前伴有發(fā)熱。偏癱發(fā)生在持續(xù)驚厥后,，為驚厥側肢體運動障礙,；當驚厥從一側擴散至對側時，往往最后涉及的肢體出現(xiàn)癱瘓,。慢性期即局灶性癲癇發(fā)作,，常在偏癱后3年內出現(xiàn)，多伴智力損害,。病理提示從額葉到枕葉皮質部分壞死和水腫,。影像學檢查示半數患兒大腦半球萎縮，部分需外科手術治療,。

Rasmussen腦炎,，主要在兒童期發(fā)病，平均5歲,，以難治性局灶性癲癇(伴或不伴部分性癲癇持續(xù)狀態(tài))后出現(xiàn)進行性單側神經功能缺損(如偏癱,、偏盲)，智能下降為主要特點,，MRI提示局部或一側半球進行性萎縮(伴或不伴信號或密度異常),，腦脊液出現(xiàn)寡克隆帶，腦活檢示慢性腦炎,。

另外,，還需與病毒性腦炎、急性播散性腦脊髓炎,、腦結構畸形及代謝性疾病等鑒別,。

目前，本病缺乏明確有效的治療方案,，患兒大多需進入重癥監(jiān)護病房,，進行對癥支持治療。

5.1 抗癇藥物 多種抗癇藥物均無效,，有學者報道最多使用16種抗癇藥物,，平均5-6種。在急性期,，60％患兒常需使用巴比妥類或咪達唑侖麻醉誘導爆發(fā)抑制昏迷(burst-suppression coma,，BSC)，療程較長,。Kramer等嘗試包括異丙酚,、利多卡因、氯胺酮,、維拉帕米,、鎂,、維生素B6、甲酰四氫葉酸,、生物素,、副醛及右美沙芬等藥物，均無效,。

日本學者發(fā)現(xiàn)BSC能很好地終止FIRES發(fā)作，而停用BSC后大多出現(xiàn)再次發(fā)作,。苯巴比妥一方面可能通過降低人和動物的腦血流,，在癲癇持續(xù)狀態(tài)時減輕腦水腫，但腦血流改變可能損害脆弱的海馬,；另一方面,，使用巴比妥可能加重發(fā)作。由于其不良反應,，不少歐洲治療中心拒絕使用BSC治療,。研究表明，BSC與病死率的上升無關,。

5.2 免疫調節(jié)治療 免疫調節(jié)治療包括激素,、免疫球蛋白和血漿置換等。Specchio等報道8例患兒中2例腦脊液檢測寡克隆帶陽性,，在使用3種抗癇藥物仍無法控制發(fā)作后,，反復給予免疫球蛋白2g/kg靜脈滴注，每月1次,，療程共8-9個月,，發(fā)作減少75％以上。多數學者認為雖然本病的自身免疫機制不能被完全除外,，但缺乏免疫調節(jié)治療有效性的證據,。血漿置換對本病無效。

5.3 生酮飲食 生酮飲食治療的機制可能有：(1)在葡萄糖轉運和丙酮酸脫氫酶缺乏時為神經元提供能量,；(2)酮體和多不飽和脂肪酸通過增強線粒體呼吸鏈和ATP的產生,，減少活性氧簇的產生，預防神經元丟失,。生酮飲食的禁忌證是丙酮酸羥化酶和β氧化的缺乏,。Nabbout等報道9例FIRES患兒通過胃管使用4:1生酮飲食治療，除1例因使用激素治療,，未出現(xiàn)酮尿外,；8例在治療開始后2-4d內(平均2.8d)出現(xiàn)酮尿癥，除1例治療無效外,，7例在酮尿開始后2-4d(平均2d)內抽搐停止,，患兒在抽搐停止后24-48h內恢復意識,，在隨后數周內運動功能逐步恢復，能夠行走,。其中,，有1例患兒使用生酮飲食后，癲癇持續(xù)狀態(tài)已停止3d,，因醫(yī)療觀念不同,，突然中止飲食治療后數小時內，出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)復發(fā),，10d后死亡,。在此期間，未再恢復生酮飲食治療,。對生酮飲食有效的6例患兒,，堅持飲食治療6個月-2年(平均1年)，在癲癇持續(xù)狀態(tài)停止后l-6個月均出現(xiàn)復發(fā),，表現(xiàn)為每周1-2次的局灶性發(fā)作,。然而，患兒認知功能難以恢復,，認為可能與長時間癲癇持續(xù)狀態(tài)有關,。目前，由于缺乏對照,，且生酮飲食自身不良反應如低血糖,、碳水化合物的含量等，生酮飲食的療效和最佳使用時間尚不確定,。

5.4 迷走神經刺激 Howell等報道了在急性期,，用美羅華(抗CD20抗體)和迷走神經刺激治療，無效,；在慢性期用迷走神經刺激治療2例,，發(fā)作頻率減少30％-40％，住院周期降低,，生活質量提高,。

本病預后差，病死率較高,，最高達30％,。存活者大多伴有藥物抵抗性局灶性癲癇，出現(xiàn)智力減退和認知障礙,，包括語言,、記憶和行為。即使認知水平正常,，通常也伴有學習障礙,；只有極少數存活者無任何神經系統(tǒng)后遺癥,。Kramer等報道68例存活者中66例均伴癲癇，其中63例(93％)為難治性癲癇,。認知水平上,，12例(18％)正常，伴或不伴有注意力缺陷和學習障礙,，11例(16％)有基礎認知水平,，輕度、中度,、重度智障及植物狀態(tài)分別占14％,、24％、12％,、16％。部分患兒出現(xiàn)運動障礙,，可能與嚴重的繼發(fā)外周神經病和共濟失調有關,。分析表明，預后差與發(fā)病年齡早,、BSC持續(xù)時間長顯著相關,。病死率或隨訪期內認知損傷程度與急性期腦電圖的病灶數量、MRI異常及機械通氣持續(xù)時間無關,。

關于預后的相關因素,，存在諸多爭議。Lin等報道,，發(fā)病初期腦電圖顯示多灶性或泛化的癲癇樣放電的患兒具有更高的致死率和更差的預后,；還發(fā)現(xiàn)預后與從發(fā)作開始到完全臨床控制發(fā)作或達到腦電圖的暴發(fā)抑制模式的時間長短有關，而與BSC的持續(xù)時間無關,。Howell等認為智力與癲癇持續(xù)狀態(tài)持續(xù)時間長短,、發(fā)病年齡早晚無關。

綜上所述,，本病病情危重,，治療困難，預后較差,，病死率較高,。目前，對本病的認識尚淺,，回顧性分析不多,，缺乏隨機對照研究。今后,，希冀在神經分子生物學,、基因,、遺傳代謝等方面，對本病的病因展開深入的研究,，為本病的早期預防和診斷治療提供有
利的理論依據,；期待未來多中心、大樣本的隨機對照臨床研究,，探索診斷標準,，尋求有效的臨床治療方法，改善預后,。

國際兒科學雜志 2013年3月第40卷第2期