自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AE）是針對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元產(chǎn)生的異常自身免疫反應(yīng)而引起的腦部疾患,，主要表現(xiàn)為神經(jīng)精神癥狀,、癲癇發(fā)作等。上世紀(jì)60年代Brierley等首先報(bào)道了本類(lèi)疾病,，1968年Corsellis等第一次提出了'邊緣性腦炎'的概念,，此后一段時(shí)間內(nèi)，認(rèn)為本類(lèi)疾病是累及邊緣系統(tǒng)的伴有腫瘤的一類(lèi)疾病,。隨著技術(shù)的進(jìn)步,，上世紀(jì)90年代，在本類(lèi)疾病患者中發(fā)現(xiàn)了一些抗體,，如抗Hu抗體,、抗Ma2抗體,，提出本病是自身免疫性疾病。2005年Vitaliani等報(bào)道了4例女性畸胎瘤患者,，這些患者均表現(xiàn)出了精神行為異常,、癲癇、記憶障礙,、意識(shí)障礙等,，檢查發(fā)現(xiàn)患者血清及腦脊液中存在某種針對(duì)海馬神經(jīng)元的抗體。2007年Dalmau等在海馬及額葉神經(jīng)元細(xì)胞膜表面檢測(cè)到抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）抗體,，提出了抗NMDAR腦炎的診斷,，此后各國(guó)陸續(xù)報(bào)道了很多相關(guān)病例，發(fā)現(xiàn)AE并不少見(jiàn),。AE的發(fā)病率占腦炎的10％-20％,，其中抗NMDAR腦炎最為常見(jiàn)，約占AE的80％,，其次為抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白（leucine-rich glioma-inactivated protein 1,，LGI1）抗體相關(guān)腦炎和抗γ-氨基丁酸B型受體抗體相關(guān)腦炎等。

有學(xué)者將AE分為病毒感染性,、自身抗體介導(dǎo)性,、藥物相關(guān)性、妊娠期相關(guān)性,、自身免疫性疾病伴隨的免疫性腦炎,。也有學(xué)者根據(jù)是否伴有腫瘤分為副腫瘤性和非副腫瘤性，非腫瘤又可分為病毒感染性,、自身免疫性疾病伴隨免疫性腦炎和自身抗體介導(dǎo)性,。

自身抗體介導(dǎo)性AE是最常見(jiàn)的類(lèi)型，其抗原分為細(xì)胞膜和細(xì)胞內(nèi)抗原,。細(xì)胞膜抗原包括：NMDAR,、LGI1、抗γ-氨基丁酸A/B型（GABA-A/B）受體,、甘氨酸受體、二肽基肽酶樣蛋白（DPPX）,、多巴胺受體2型（DR2）,、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑-丙酸受體（AMPAR）、髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（MOG）,、水通道蛋白4（AQP4）,、接觸相關(guān)蛋白2、代謝型谷氨酸受體（mGluR）,、突觸蛋白-3α,；細(xì)胞內(nèi)抗原包括：Hu,、Ma2、GAD,、兩性蛋白,、CV2等。自身免疫性疾病伴有的免疫性腦炎常見(jiàn)的包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡,、橋本甲狀腺炎,、克羅恩病等，在兒童發(fā)病率較低,。藥物相關(guān)性和妊娠期相關(guān)性的免疫性腦炎在兒童中未見(jiàn)報(bào)道,。病毒感染性可見(jiàn)于單純皰疹病毒、乙型腦炎病毒感染后引起,，在兒童中較為多見(jiàn),。

廣義來(lái)講，一些特發(fā)性炎性脫髓鞘?。╥diopathic inflammatory demyelinating）如急性播散性腦脊髓炎,、視神經(jīng)脊髓炎譜系病、吉蘭-巴雷綜合征變異型也是免疫介導(dǎo)的具有腦病表現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫性疾病,，但目前多歸類(lèi)在脫髓鞘疾病,，在此不再討論。本文主要對(duì)常見(jiàn)兒童期自身抗體介導(dǎo)性AE進(jìn)行綜述,。

2.1 抗NMDAR腦炎

本病是兒童及成人AE中最為常見(jiàn)的一種,，流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)本病的發(fā)生率僅次于急性播散性腦脊髓炎。2012年美國(guó)加利福尼亞腦炎項(xiàng)目研究發(fā)現(xiàn),，新診斷的抗NMDAR腦炎超過(guò)任何一種病毒性腦炎,。

2.1.1 免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制

NMDAR是存在于神經(jīng)元細(xì)胞膜上的一種興奮性受體，由NR1,、NR2和NR3 3個(gè)亞基組成的復(fù)合物結(jié)構(gòu),。其中NR1亞基在腦內(nèi)表達(dá)最為廣泛，本病患者血及腦脊液中檢測(cè)到的抗NMDAR抗體是針對(duì)NR1亞基的特異性IgG抗體,。NR2B主要在成人的海馬及前腦區(qū)表達(dá),，隨著突觸的發(fā)育成熟，NMDAR逐漸由出生早期的NR2B,、NR2D和NR3A為主的結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)為以NR2A,、NR2C和NR3B為主的結(jié)構(gòu)，致使各年齡段抗NMDAR抗體腦炎臨床特征存在異質(zhì)性,。抗NMDAR抗體與NMDAR結(jié)合后,，受體的谷氨酸結(jié)合部位被覆蓋并內(nèi)化入胞內(nèi)，從而造成細(xì)胞膜上的NMDAR數(shù)量可逆性減少,，減少程度與自身抗體滴度相關(guān),。電生理試驗(yàn)也表明,，抗NMDAR抗體作用于大鼠海馬神經(jīng)元后可導(dǎo)致NMDAR介導(dǎo)的突觸后電流減弱。

研究發(fā)現(xiàn),，抗NMDAR腦炎患者腦血管周?chē)?、間質(zhì)和Virchow-Robin腔存在大量漿細(xì)胞，且腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查也發(fā)現(xiàn)以漿細(xì)胞為主,，這些均提示抗NMDAR腦炎主要是B細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng),。病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腦組織中無(wú)細(xì)胞毒性T細(xì)胞的存在證據(jù)，尸檢的標(biāo)本中T細(xì)胞浸潤(rùn)很少見(jiàn),，同時(shí)腦組織內(nèi)無(wú)明顯的補(bǔ)體沉積,，提示補(bǔ)體在發(fā)病機(jī)制中并未發(fā)揮主要作用。

關(guān)于抗NMDAR-IgG的來(lái)源,，多數(shù)學(xué)者傾向于鞘內(nèi)合成,。Dalmau等認(rèn)為絕大部分患者抗體于鞘內(nèi)合成，證據(jù)是在412例患者的血及腦脊液配對(duì)標(biāo)本中,，無(wú)一例單獨(dú)血清中抗體陽(yáng)性,。國(guó)內(nèi)劉磊等45例患者的抗體分析發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)腦脊液抗體陽(yáng)性人數(shù)與單獨(dú)血清抗體陽(yáng)性的比例為17∶2,，提示鞘內(nèi)合成抗體的比例高于血清內(nèi),；并發(fā)現(xiàn)血清和腦脊液抗體雙陽(yáng)性的患者與僅腦脊液抗體陽(yáng)性的患者相比，腦脊液抗體滴度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,，說(shuō)明血腦屏障通透性對(duì)腦脊液抗體滴度幾乎無(wú)影響,，進(jìn)一步支持了抗NMDAR腦炎抗體絕大部分為鞘內(nèi)來(lái)源。

2.1.2 分子遺傳學(xué)機(jī)制

關(guān)于本病的分子機(jī)制,，目前尚處于研究的初步階段,，尚未發(fā)現(xiàn)特異性的改變促使本病的發(fā)生，有研究發(fā)現(xiàn)攜帶有遺傳性基因變異rs524991的人更容易產(chǎn)生抗NMDAR抗體,，在病毒感染情況下容易誘發(fā),。最近發(fā)表的一篇關(guān)于抗NMDAR腦炎和抗LGI1腦炎的全基因組關(guān)聯(lián)研究顯示，未發(fā)現(xiàn)與抗NMDAR腦炎顯著相關(guān)的SNP,，但是有27個(gè)SNP與抗LGI1腦炎相關(guān),，最強(qiáng)相關(guān)性的SNP是rs2858870[P＝1.22*10-17，OR＝13.66（7.50-24.87）],，同時(shí)HLA-II單倍型包括DRB1?07∶01,，DQA1?02∶01和DQB1?02∶02與抗LGI1腦炎相關(guān)（P<2.2*10-16），HLA-1等位基因B?07:02與NMDAR腦炎弱相關(guān)（P＝0.039）,。

2.1.3 誘因與危險(xiǎn)因素

2.1.3.1 腫瘤  本病的抗體最初是在畸胎瘤患者中發(fā)現(xiàn),，隨后在包括肺癌,、乳腺癌,、胸腺腫瘤,、胰腺腫瘤和睪丸腫瘤的腦病患者中也發(fā)現(xiàn)存在抗NMDAR抗體。關(guān)于腫瘤引起本病的機(jī)制,，目前傾向的觀點(diǎn)還是免疫交叉,，即腫瘤表達(dá)的抗原與中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在類(lèi)似結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生了共同的抗體,。但腫瘤的發(fā)生只存在于部分患者中,，尤其對(duì)于兒童患者，其腫瘤發(fā)生率明顯低于成人,。Titulaer等的一項(xiàng)多中心大樣本研究表明,，小于12歲兒童的腫瘤發(fā)生率僅為0-5％，而大于18歲的女性抗NMDAR腦炎患者的腫瘤發(fā)生率達(dá)58％,。但對(duì)于較大兒童（一般男童>12歲,，女性>6歲）仍需進(jìn)行腫瘤的篩查。

2.1.3.2 感染因素

兒童的感染性疾病較多,，考慮為感染誘發(fā)的免疫反應(yīng)產(chǎn)生抗NMDAR抗體可能性大,，尤其是病毒感染，這一觀點(diǎn)對(duì)于其他免疫性腦炎也同樣適用,。目前關(guān)于感染后繼發(fā)抗NMDAR腦炎最多的報(bào)道是單純皰疹病毒腦炎,。病毒性腦炎后繼發(fā)免疫性腦炎的發(fā)病機(jī)制目前有兩種可能，其一是分子擬態(tài)機(jī)制,，即病毒蛋白序列激發(fā)的免疫抗體,，與NMDAR上結(jié)構(gòu)類(lèi)似的抗原決定簇發(fā)生反應(yīng)。另一種可能的機(jī)制是單純皰疹病毒感染后導(dǎo)致腦邊緣葉嚴(yán)重的炎性反應(yīng),，并常常伴有組織壞死,，邊緣葉因?yàn)榫哂胸S富的NMDAR，組織壞死導(dǎo)致NMDAR抗原決定簇暴露,，啟動(dòng)自身免疫反應(yīng),。

2.1.4 臨床表現(xiàn)

2011年Dalmau等根據(jù)病情的演變將本病的臨床表現(xiàn)描述如下:（1）前驅(qū)期：非特異性癥狀，如發(fā)熱,、頭痛,、呼吸道感染癥狀；（2）精神癥狀期,、癲癇發(fā)作期：前驅(qū)期后出現(xiàn)精神行為異常,，如性格改變、易激惹,、妄想,、幻聽(tīng)等，對(duì)于兒童患者，常表現(xiàn)為癲癇發(fā)作或癲癇持續(xù)狀態(tài),；（3）無(wú)反應(yīng)期：不同程度的意識(shí)障礙,；（4）不自主運(yùn)動(dòng)期：主要為錐體外系癥狀，以口面部不自主運(yùn)動(dòng)最為常見(jiàn),，也可出現(xiàn)肌張力增高,、手足徐動(dòng)、舞蹈樣動(dòng)作等,。此期也可出現(xiàn)自主神經(jīng)功能異常,；（5）恢復(fù)期：癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，恢復(fù)時(shí)間可較長(zhǎng),，可達(dá)3年左右,。

臨床表現(xiàn)上，癲癇發(fā)作,、運(yùn)動(dòng)障礙,、共濟(jì)失調(diào)和偏癱更多見(jiàn)于兒童，精神行為異常,、記憶障礙和中樞性低通氣更多見(jiàn)于成人患者,。需要強(qiáng)調(diào)的是，運(yùn)動(dòng)障礙在抗NMDAR腦炎中具有其自身特征,，表現(xiàn)為持續(xù)且刻板的運(yùn)動(dòng)障礙,，如病態(tài)性持續(xù)語(yǔ)言、重復(fù)的口面部運(yùn)動(dòng),、捶打及踢腿動(dòng)作等,，上述動(dòng)作持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)且具有循環(huán)反復(fù)模式。與自身免疫性基底節(jié)病變引起的運(yùn)動(dòng)障礙不同的是,，基底節(jié)病變無(wú)明顯的持續(xù)刻板動(dòng)作,，主要表現(xiàn)為震顫和運(yùn)動(dòng)不能。在起病的首發(fā)癥狀上,，兒童患者以癲癇發(fā)作更為多見(jiàn),。

2.1.5 頭顱MRI與功能影像學(xué)

頭顱MRI在抗NMDAR腦炎中的變化并無(wú)特異性。Dalmau等報(bào)道55%抗NMDAR腦炎存在頭顱MRI的異常,，病變部位位于顳葉,、海馬、胼胝體,、大腦/小腦皮質(zhì),、額葉底部、基底節(jié),、腦干等部位,，其中80%的病灶出現(xiàn)在顳葉和前額葉,。Titulaer等發(fā)現(xiàn)540例抗NMDAR腦炎患者（包括兒童和成人）中，33%的患者存在頭顱MRI異常,，以顳葉和前額葉病變?yōu)橹?。另外，在伴或不伴頭顱MRI異常的兒童抗NMDAR腦炎的對(duì)比研究中發(fā)現(xiàn),，頭顱MRI異常患兒的前驅(qū)感染比例,、意識(shí)障礙發(fā)生率,、病情復(fù)發(fā)的幾率、Glasgow嚴(yán)重評(píng)分,、腦脊液白細(xì)胞升高發(fā)生率,、二線治療的應(yīng)用率均高于頭顱MRI正常的患兒，其具體機(jī)制不詳,，不除外先感染后繼發(fā)免疫的可能,。FDG-PET檢查在抗NMDAR腦炎中的表現(xiàn)也不盡相同，不同的原因可能與病程及是否存在癲癇發(fā)作有關(guān),，但多數(shù)報(bào)道表明抗NMDAR腦炎患兒額葉,、基底節(jié)核團(tuán)高代謝，顳,、頂,、枕葉低代謝。在抗NMDAR腦炎的功能連接研究中發(fā)現(xiàn),，與正常對(duì)照組相比,，患者的左側(cè)和右側(cè)海馬區(qū)與前默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)的功能連接明顯減少。彌散張量成像顯示存在廣泛的白質(zhì)病變,，其中最明顯的在扣帶回,，并與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。

2.1.6 腦電圖

本病患者腦電圖的表現(xiàn)符合腦炎的改變,。國(guó)外一項(xiàng)大樣本多中心的研究表明,，該病的腦電圖異常率為432/482（90％），國(guó)內(nèi)李華等對(duì)105例抗NMDAR腦炎患兒的腦電圖進(jìn)行了分析,，91例（86.7％）患兒腦電圖異常,，其中背景活動(dòng)減慢28例（26.7％），廣泛性或彌漫性慢波25例（23.8％）,，限局性慢波33例（31.4％）,，癲癇樣波形41例（39.0％），7例（6.7％）患兒存在極度δ刷（extreme delta brush）,。在輕度患兒中,，腦電圖呈現(xiàn)廣泛性或局限性慢波等非特異性表現(xiàn),，在重癥患兒中腦電圖的慢波化程度重，范圍更廣,。相關(guān)報(bào)道也支持腦電圖異常程度與臨床病情的嚴(yán)重程度相關(guān),，臨床病情愈重，腦電圖異常率愈高,。隨著病情的恢復(fù),，上述腦電圖的異常改變會(huì)逐漸減輕或消失。兒童患者中非快速動(dòng)眼期大量的α和θ頻段節(jié)律是本病較為特征性的腦電圖改變,，可見(jiàn)成串出現(xiàn)的紡錘波（極度紡錘波）（圖1）,。極度δ刷曾被認(rèn)為是抗NMDAR腦炎的特異性表現(xiàn)，但資料主要來(lái)源于成年患者,，對(duì)于兒童患者的發(fā)生率低,，相對(duì)來(lái)說(shuō)診斷意義并不大。

2.1.7 多種抗體合并存在的AE

隨著自身抗體發(fā)現(xiàn)的增多,，在越來(lái)越多的患者中發(fā)現(xiàn)兩種或兩種以上的抗神經(jīng)元抗體,，即多重抗神經(jīng)元抗體陽(yáng)性。包括抗NMDAR抗體,、抗Hu抗體和抗GABABR抗體同時(shí)存在,，抗NMDAR抗體和AQP4同時(shí)存在，抗LGI1抗體和抗Yo抗體同時(shí)存在,，抗Hu抗體,、CRMP-5抗體和抗NMDAR抗體同時(shí)存在。關(guān)于抗NMDAR抗體與MOG抗體同時(shí)存在的報(bào)道多見(jiàn)于兒童,，這可能與兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變中MOG抗體陽(yáng)性率相對(duì)較高有關(guān),。這些抗體有的是神經(jīng)元表面抗體共同存在，有些是神經(jīng)元表面抗體和神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)抗體共同存在,，既可見(jiàn)于成年人,，也見(jiàn)于兒童。對(duì)于神經(jīng)元表面抗體陽(yáng)性的免疫性腦炎,，對(duì)免疫治療的反應(yīng)較好,，預(yù)后也較好，而對(duì)于神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)抗體的免疫性腦炎,，對(duì)免疫治療的反應(yīng)較差,，預(yù)后也不好。多重抗體存在的機(jī)制目前尚不清楚,，早期的病毒感染可能會(huì)導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生不同的抗體,。多重抗體的疊加可出現(xiàn)臨床癥狀的疊加，考慮到可能存在的抗體疊加現(xiàn)象,，臨床上應(yīng)盡可能對(duì)患者行多種抗體檢測(cè),，對(duì)治療及預(yù)后都有一定的評(píng)判價(jià)值,，如神經(jīng)元細(xì)胞表面抗體可應(yīng)用抑制B細(xì)胞的藥物（如利妥昔單抗），對(duì)于神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)的抗體,，可應(yīng)用抑制T細(xì)胞的藥物（如環(huán)磷酰胺）,。

2.1.8 抗NMDAR診斷

尚無(wú)兒童的抗NMDAR腦炎的標(biāo)準(zhǔn)，目前是成人和兒童均采用相同的標(biāo)準(zhǔn),。但需要提出的是,，兒童具有其自身特點(diǎn)，如在首發(fā)癥狀上,，兒童多以癲癇發(fā)作為首發(fā)表現(xiàn),。腦電圖方面，兒童患者中非快速動(dòng)眼期存在大量的α,、θ頻段節(jié)律和紡錘波是本病較為特征性的腦電圖改變，而極度δ刷在兒童患者中少見(jiàn),。

2.2 抗LGI1腦炎

LGI1是由LGI1基因編碼的一種分泌型蛋白質(zhì),，主要與突觸前解整合素金屬蛋白酶23和突觸后解整合素金屬蛋白酶22相互作用，在突觸傳遞中發(fā)揮作用,。2010年Lai等證實(shí)多數(shù)電壓門(mén)控鉀離子通道復(fù)合物抗體邊緣葉腦炎實(shí)為抗LGI1腦炎,，其后國(guó)內(nèi)外陸續(xù)出現(xiàn)該型AE的報(bào)道。抗LGI1腦炎發(fā)病率占AE的12.9％-30.0％,，在成人的發(fā)生率僅次于抗NMDAR腦炎,，男性居多。Gadoth等分析抗LGI1腦炎患者的臨床特征發(fā)現(xiàn)80％存在癲癇發(fā)作,，70％存在認(rèn)知障礙,，55％存在精神行為異常，48％存在睡眠障礙（其中23％表現(xiàn)為失眠）,，34％存在面臂肌張力障礙發(fā)作,，其中面臂肌張力障礙發(fā)作具有特征性。

既往國(guó)外報(bào)道的病例中僅有3例小于18歲,，分別為14歲,、15歲及17歲少年。國(guó)內(nèi)僅報(bào)道了2例兒童抗LGI1腦炎,，第1例為男童,，8歲1個(gè)月，為目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道的最小年齡的兒童抗LGI1腦炎,，臨床主要表現(xiàn)為失眠,、夜間興奮。家族史及生長(zhǎng)發(fā)育萬(wàn)史方正數(shù)常據(jù),。頭顱MRI提示左側(cè)海馬病變,，腦脊液及血清LGI1抗體陽(yáng)性,。予人免疫球蛋白治療后2周臨床表現(xiàn)及頭顱MRI較前明顯好轉(zhuǎn)。第2例為15歲男孩,，臨床主要表現(xiàn)為抽搐,，抽搐形式為復(fù)雜部分性發(fā)作和部分性發(fā)作繼發(fā)強(qiáng)直-陣攣，血清LGI1-IgG抗體陽(yáng)性（1∶100）,，無(wú)記憶力下降,、認(rèn)知障礙、精神障礙,、睡眠障礙及運(yùn)動(dòng)障礙,，予人免疫球蛋白靜點(diǎn)1輪（總量2g/kg，分5d靜點(diǎn)）后未再抽搐,，口服左乙拉西坦片共1年2個(gè)月后停用,，隨訪1年，無(wú)神經(jīng)精神癥狀,，學(xué)習(xí)成績(jī)良好,。

因此，兒童抗LGI1腦炎臨床表現(xiàn)主要為癲癇發(fā)作,、睡眠障礙,、精神行為異常及記憶障礙，上述表現(xiàn)可單獨(dú)出現(xiàn),，需警惕本類(lèi)疾病,。

2.3 抗DR2腦炎

DR分為DR1、DR2,、DR3,、DR4和DR5，多表達(dá)于基底節(jié),，也見(jiàn)于皮層,、下丘腦及黑質(zhì)，基底節(jié)DR2表達(dá)的異常與運(yùn)動(dòng)障礙,、抑郁及精神分裂相關(guān),。抗DR2腦炎發(fā)病年齡分布在4個(gè)月-15歲,。Dale等對(duì)17例主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)障礙,、精神癥狀和睡眠障礙的兒童基底節(jié)腦炎進(jìn)行了DR抗體的檢測(cè)，通過(guò)與對(duì)照組比較,，有12例患兒存在抗DR2抗體,，對(duì)照組無(wú)（0/67）。頭顱MRI發(fā)現(xiàn)一半的患兒存在基底節(jié)異常,。故存在運(yùn)動(dòng)障礙和精神癥狀的患兒,，且頭顱MRI存在基底節(jié)病變時(shí),，應(yīng)警惕本病可能。本組患兒癲癇發(fā)作的發(fā)生率為20％,，明顯低于抗NMDAR腦炎的患兒,，腦電圖異常率也低于抗NMDAR腦炎，可作為兩者之間的鑒別之處,。對(duì)于表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)障礙和精神疾病的抗DR2腦炎的發(fā)病機(jī)制,，研究指出，細(xì)胞外N-端是本病的免疫表位,，即抗DR抗體作用的部位,。

2.4 抗GABA-A/B受體腦炎

氨基丁酸受體是中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制性受體，其中GABA-A起主要作用,。本類(lèi)型腦炎在兒童中也比較少見(jiàn),，但文獻(xiàn)也有陸續(xù)報(bào)道關(guān)于本病在兒童中的發(fā)病情況，最小的年齡為2.5個(gè)月,。本病的主要臨床表現(xiàn)為癲癇發(fā)作,、精神癥狀、意識(shí)障礙和運(yùn)動(dòng)障礙等,。誘因主要為病毒感染和腫瘤,，同抗NMDAR腦炎相似,，兒童患者的腫瘤發(fā)生率明顯低于成人,，感染誘因較常見(jiàn)。癲癇發(fā)作在兒童中較成人更為常見(jiàn),，也是最為常見(jiàn)的癥狀,，比例約為88％，容易發(fā)展為嚴(yán)重的難治性癲癇發(fā)作,，故對(duì)于本病的認(rèn)識(shí)尤為重要,。類(lèi)似于抗NMDAR腦炎，抗GABA-A/B受體腦炎的腦電圖多數(shù)表現(xiàn)為慢波和癲癇波,。頭顱MRI呈多灶性改變,，灰白質(zhì)均可受累。診斷依靠血清或腦脊液特異性抗體檢測(cè),。本病在兒童的完全康復(fù)率為10％,，病死率也接近10％?？笹ABA-B受體腦炎報(bào)道較少,，有1篇報(bào)道的兒科病例為3歲男童，主要表現(xiàn)為難治性癲癇,、運(yùn)動(dòng)障礙,，治療效果欠佳,，后因嚴(yán)重膿毒癥死亡。另1篇關(guān)于20例抗GABA-B受體腦炎患者的報(bào)道中,，僅有1例小于18歲,，為女性，臨床表現(xiàn)類(lèi)似于免疫性腦炎一般癥狀,，未合并腫瘤,，對(duì)免疫治療反應(yīng)較好，追蹤18個(gè)月,，痊愈,。

2.5 抗甘氨酸受體腦炎

本型免疫性腦炎在兒童患者中也較少報(bào)道，臨床主要表現(xiàn)為僵人綜合征（stiff person syndrome）,、進(jìn)行性腦脊髓炎伴僵直和肌陣攣（progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus,，PERM）。也可伴有腦病,、癲癇發(fā)作,、感覺(jué)異常等表現(xiàn)。腦電圖可表現(xiàn)為慢波或癲癇波,。Alexander等報(bào)道的45例抗體陽(yáng)性的患者中,，有4例女性小于15歲，2例表現(xiàn)為PERM,、1例表現(xiàn)為癲癇性腦病,、1例表現(xiàn)為伴有視神經(jīng)受累的急性播散性腦脊髓炎。4例患兒均無(wú)腫瘤,，對(duì)免疫治療效果較好,，1例在追蹤過(guò)程中存在復(fù)發(fā)。兒童腫瘤發(fā)生率較成人低,，且預(yù)后較好,。

2.6 抗AMPAR腦炎

兒童中報(bào)道較少，Gleichman等報(bào)道15例患者,，其中2例為小于18歲的兒童,，1例為7歲女童，表現(xiàn)為邊緣葉腦炎,，另1例為8歲男童,，表現(xiàn)為癲癇持續(xù)狀態(tài)。治療和預(yù)后無(wú)具體描述,。

2.7 神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)抗原自身抗體的AE

由于本類(lèi)疾病在兒童中更為少見(jiàn),，故放在一段描述。如抗Hu腦炎，發(fā)病年齡分布在1-15歲,，多見(jiàn)于伴有神經(jīng)母細(xì)胞瘤的患兒,，表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、行為異常,、共濟(jì)失調(diào)等,，對(duì)免疫治療效果欠佳?？筂a2腦炎,，發(fā)病年齡分布在2-14歲，表現(xiàn)為癲癇發(fā)作,、行為異常,、記憶障礙和語(yǔ)言障礙等，尚未見(jiàn)到與腫瘤相關(guān)性的報(bào)道,，預(yù)后差,。抗谷氨酸脫羧酶相關(guān)腦炎,，臨床表現(xiàn)多樣,，如小腦共濟(jì)失調(diào)、自身免疫性癲癇,、邊緣葉腦炎和僵人綜合征等,。因表現(xiàn)多樣，免疫治療效果也不同,。

2.8 抗體陰性的AE

神經(jīng)元抗體的發(fā)現(xiàn)對(duì)不明原因腦炎的診療做出了巨大貢獻(xiàn),，但臨床仍然會(huì)見(jiàn)到部分患兒在臨床特征方面符合AE的表現(xiàn)，但病原學(xué)和相關(guān)抗體檢測(cè)均為陰性,，針對(duì)此種情況,，Graus等提出了抗體陰性的AE的診斷條件：（1）急性或者亞急性起?。?lt;3個(gè)月）的記憶缺陷（近事記憶減退）,、精神狀態(tài)改變（定義為意識(shí)水平下降或改變，嗜睡,，或人格改變）,、精神行為異常。（2）血及腦脊液自身免疫性抗體陰性,，并滿(mǎn)足以下至少2項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)：①神經(jīng)影像學(xué)異常：MRI邊緣系統(tǒng)T2或者FLAIR異常信號(hào),，單側(cè)或者雙側(cè)，或者其他區(qū)域的T2或者FLAIR異常信號(hào)（除外非特異性白質(zhì)改變和卒中）,；或者PET邊緣系統(tǒng)高代謝改變,，或者多發(fā)的皮質(zhì)和（或）基底節(jié)的高代謝。②腦脊液白細(xì)胞增多（>5×10^6/L）,；或者腦脊液寡克隆區(qū)帶陽(yáng)性,；或者腦脊液IgG指數(shù)升高,。③組織活檢顯示炎性神經(jīng)病理，并除外其他疾病,，如腫瘤,。對(duì)于此種情況的患者，排除其他原因后,，可試用免疫治療,。但需要注意的是，該條件的提出有可能帶來(lái)過(guò)度診斷AE的風(fēng)險(xiǎn),，應(yīng)盡量避免此種情況出現(xiàn),。

3.1 免疫治療

為根本治療，分為一線免疫治療,、二線免疫治療和長(zhǎng)程的免疫維持治療,。一線免疫治療包括糖皮質(zhì)激素、靜脈注射人免疫球蛋白和血漿置換,。二線免疫治療包括利妥昔單抗和環(huán)磷酰胺,。長(zhǎng)程的免疫維持治療包括嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤,，主要用于復(fù)發(fā)患者,，或者一線藥物治療效果欠佳的患者。難治性病例還可以試用tocilizumab（IL-6受體拮抗劑單克隆抗體）及bortezomib（蛋白酶體抑制劑）,。關(guān)于二線免疫制劑應(yīng)用時(shí)機(jī)的選擇上,，目前研究多傾向于盡早（病程10-14d）使用二線治療，決定因素是患者病情的嚴(yán)重程度,、進(jìn)展速度及其對(duì)于一線治療的反應(yīng)情況,。如患者病情嚴(yán)重且進(jìn)展迅速，出現(xiàn)了生命體征不穩(wěn)定,，并且對(duì)于一線治療反應(yīng)不佳,，則應(yīng)盡可能早期使用二線治療，尤其是利妥昔單抗,。

3.2 抗癲癇治療

目前尚無(wú)AE相關(guān)癲癇發(fā)作治療的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究,。多數(shù)認(rèn)為控制AE患者的癲癇，主要是免疫治療,，單純應(yīng)用抗癲癇藥物效果欠佳,。也有研究表明，即使單純使用抗癲癇藥物,，也可使部分AE患者達(dá)到無(wú)發(fā)作,，對(duì)于電壓門(mén)控鉀通道抗體陽(yáng)性的患者（如抗LGI1腦炎、抗接觸相關(guān)蛋白2腦炎等），治療后更容易達(dá)到無(wú)癲癇發(fā)作,?？刂瓢d癇發(fā)作可按一線、二線和三線抗癲癇藥物順序應(yīng)用,。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為恢復(fù)期AE患者并不需要長(zhǎng)期應(yīng)用抗癲癇藥物治療,。

3.3 其他治療

對(duì)于合并腫瘤患者，切除腫瘤為首選和必要的,，否則免疫治療很難奏效,，兒童較少見(jiàn)。其他如精神癥狀的控制,、不自主運(yùn)動(dòng)的治療,。

對(duì)于抗NMDAR腦炎，在隨訪時(shí)間為2年的過(guò)程中,，81％患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀得到明顯改善,。早期發(fā)現(xiàn)、早期治療和非重癥患者（未進(jìn)入ICU）相對(duì)預(yù)后良好,。重癥抗NMDAR腦炎患者的病死率在2.9％-9.5％,，部分患者的完全恢復(fù)可達(dá)到2年以上，而且病情輕度和重度患者的長(zhǎng)期預(yù)后并無(wú)差異,。另外,，一線治療失敗接受二線治療者較未接受二線治療者，預(yù)后明顯好,；早期使用二線治療較晚期使用者預(yù)后好,。

目前對(duì)于AE復(fù)發(fā)的定義為：患者在癥狀好轉(zhuǎn)或者穩(wěn)定2個(gè)月以上而重新出現(xiàn)癥狀，或者癥狀加重（改良的Rankin評(píng)分增加1分及以上）則視為復(fù)發(fā),。對(duì)于抗NMDAR腦炎患者,，2年的隨診中，12%的患者在2年內(nèi)可以有1次或者多次反復(fù),，其中67%比第一次輕,，其中33%為多次復(fù)發(fā)，也有的報(bào)道復(fù)發(fā)率在20%-24%,，目前的觀點(diǎn)認(rèn)為,，早期治療和積極應(yīng)用二線免疫抑制劑可減少?gòu)?fù)發(fā)率,。未發(fā)現(xiàn)潛在的腫瘤或腫瘤未被切除是復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素,。

綜上所述，隨著相關(guān)技術(shù)的發(fā)展,，一些新的抗體發(fā)現(xiàn),，兒童免疫相關(guān)的腦炎得到了越來(lái)越多的認(rèn)識(shí)，但臨床上仍面臨著一些尚未明確病因的腦炎患兒，期待將來(lái)能有更多的發(fā)現(xiàn),，以進(jìn)一步提高腦炎的整體療效,。

中國(guó)小兒急救醫(yī)學(xué)  2018年12月第25卷第12期