本文轉(zhuǎn)載自“菠蘿因子”,。

本周發(fā)生了一件大事兒,，免疫藥物PD1抑制劑Keytruda被批準(zhǔn)用于“MSI-H/dMMR亞型”的實(shí)體瘤。

一時(shí)間，專業(yè)研究者都在瘋狂刷朋友圈“,。但圍觀群眾可能一臉懵逼：PD1早已上市,，你們到底激動(dòng)個(gè)啥勁？

因?yàn)檫@是FDA第一次放棄腫瘤的組織來源,，而是按照分子特征來區(qū)分腫瘤類型,。這是精準(zhǔn)醫(yī)療邁出的重大一步。由于10多種癌癥類型的患者會(huì)從中受益,，大家戲稱這是世界上第一個(gè)“廣譜抗癌藥”,。　

以前抗癌藥上市,，總是要按照來源指明腫瘤類型,，比如用于治療“肺癌”“乳腺癌”“結(jié)直腸癌”等等。而這一次,，腫瘤來自哪里不重要,，關(guān)鍵看基因突變類型（也叫“分子/生物標(biāo)記物”）。這說明,，抗癌免疫藥也正式進(jìn)入“異病同治”的3.0階段（參見菠蘿往期文章：癌癥分類進(jìn)化史,，從1.0到4.0）。

毫無疑問,，這是抗癌藥物開發(fā)和監(jiān)管上的里程碑事件,。

那么，什么是“MSI-H/dMMR亞型”,？為啥對PD1藥物響應(yīng)好,？如何知道患者是不是這種亞型呢？菠蘿下面就展開講講這背后的科學(xué),。

（一）什么是“MSI-H/dMMR亞型”腫瘤,？

MSI-H的中文是“微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高”，dMMR的中文是“錯(cuò)配修復(fù)缺陷”,，都是非常拗口,，且不知所云的專業(yè)名詞。對大家來說,，這些名字完全不重要,，知道下面3點(diǎn)就好：

1：這是在很多實(shí)體瘤中都存在的一種亞型，但比例不高,。結(jié)直腸癌,，子宮內(nèi)膜癌，胃癌等類型中患者人數(shù)相對較多,。

2：這種亞型腫瘤的特點(diǎn),，就是修復(fù)DNA的一些重要蛋白失去功能,。這導(dǎo)致DNA出錯(cuò)概率大大增加，因此這類癌細(xì)胞中出現(xiàn)大量的DNA突變（這點(diǎn)對響應(yīng)免疫療法非常重要,，下面會(huì)詳細(xì)講）,。

3：這類腫瘤如果進(jìn)展到晚期，通常對化療不敏感,，而且由于DNA突變多,，容易進(jìn)化而產(chǎn)生耐藥，因此傳統(tǒng)上講患者的預(yù)后較差,。但隨著PD1/PDL1抑制劑的出現(xiàn),，柳暗花明又一村，這類腫瘤對免疫療法的響應(yīng)異常好,，遠(yuǎn)超絕大多數(shù)腫瘤類型。比如這次臨床試驗(yàn)顯示,，患者使用PD1藥物后,，腫瘤明顯縮小比例高達(dá)39.6%，包括11位腫瘤徹底消失的,。對于其它癌癥類型,，這個(gè)比例通常不到20%。

（二）到底哪些部位的腫瘤能獲益,？

按照傳統(tǒng)組織來源分類,，這次一共有15種癌癥類型的149位晚期患者加入了臨床試驗(yàn)。剛才說了,，整體而言,，效果驚人，39.6%的患者腫瘤明顯縮小,。要知道,，這些患者絕大多數(shù)腫已經(jīng)轉(zhuǎn)移并且耐藥。

更讓人振奮的消息是,，出現(xiàn)響應(yīng)的腫瘤類型非常廣,，包括了：結(jié)直腸癌（32位），子宮內(nèi)膜癌（5位）,，胃癌（5位）,，膽管癌（3位），胰腺癌（5位）,，小腸癌（3位）,，乳腺癌（2位），前列腺癌（1位）,，食管癌（1位）,，小細(xì)胞肺癌（1位）,。

從這個(gè)結(jié)果看起來，如果確定是MSI-H/dMMR亞型,，各種各樣的腫瘤都有可能從PD1免疫療法中獲益,。

（三）為啥“MSI-H/dMMR亞型”腫瘤對PD1免疫療法響應(yīng)這么好？

這里面生物學(xué)非常復(fù)雜,，還在研究,。但目前認(rèn)為，主要是因?yàn)樗鼈僁NA突變多,。

為啥突變多就對PD1療法響應(yīng)好,？

要回答這個(gè)問題，得從腫瘤的“免疫逃逸”說起,。

目前看來,，惡性腫瘤要發(fā)生，至少需要兩個(gè)條件,，第一是基因突變,，第二是免疫逃逸。

免疫細(xì)胞是身體內(nèi)的保護(hù)神,。我們體內(nèi)出現(xiàn)基因突變的壞細(xì)胞,，絕大多數(shù)會(huì)立刻被免疫細(xì)胞識別并且清除。要形成腫瘤,，就必須擺脫免疫系統(tǒng)監(jiān)管,。

癌細(xì)胞如何擺脫免疫細(xì)胞呢？黑社會(huì)如何擺脫警察呢,？

兩條路：

1：偽裝好人,，讓警察根本識別不了。

2：賄賂警察,，讓警察識別后不攻擊,。

這兩個(gè)辦法都能實(shí)現(xiàn)免疫逃逸，不同的癌細(xì)胞會(huì)選擇不同的途徑,。

免疫療法用于治療的時(shí)候整體響應(yīng)率低,，就是因?yàn)槊恳环N療法通常只對一種特定的逃逸方式有效。對PD1抑制劑而言,，只對選擇第2條路的流氓才有效,，對于選擇第1條路裝好人的流氓無效。如果不進(jìn)行精準(zhǔn)醫(yī)療,，而是盲試,，自然很多時(shí)候沒有對癥下藥。

“MSI-H/dMMR亞型”腫瘤之所以對PD1抑制劑響應(yīng)比例異常的高,，就是因?yàn)檫@類癌細(xì)胞通常都選擇第2條路,。

為啥呢,？

因?yàn)樗鼈僁NA突變多。DNA突變多的腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞差異巨大,，幾乎不可能裝成好人,，不被免疫細(xì)胞發(fā)現(xiàn)。就像豬八戒再怎么打扮,，看起來都很異常,。

“MSI-H/dMMR亞型”腫瘤細(xì)胞DNA突變多，長相奇特,，就像豬八戒,，免疫細(xì)胞一眼就看出來有問題。因此腫瘤只好依賴第2條路來進(jìn)行免疫逃逸,。其中一個(gè)重要方法,，就是啟動(dòng)PD1-PDL1系統(tǒng)來抑制免疫細(xì)胞。

PD1抑制劑,，專門攻擊的就是用PD1-PDL1系統(tǒng)來躲避免疫系統(tǒng)的腫瘤,。這就是“MSI-H/dMMR亞型”腫瘤響應(yīng)PD1療法效果良好的原因。

（四）如何知道自己是否“MSI-H/dMMR亞型”腫瘤,？

雖然“MSI-H/dMMR亞型”腫瘤對PD1抑制劑響應(yīng)非常好，但這種亞型的腫瘤,，在各種組織的癌癥中都是少數(shù),。比如晚期轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌中，只有5%左右是這種亞型,。其它95%的結(jié)直腸癌,，如果盲目單獨(dú)使用PD1抑制劑，效果是很差的,。

因此,，必須精準(zhǔn)醫(yī)療！

那么問題來了：如何知道一位患者是否屬于“MSI-H/dMMR亞型”,？

有兩種主要方式：檢測蛋白,，或者檢測DNA。

目前蛋白檢測更便宜,，應(yīng)用也更廣泛,。判斷“MSI-H/dMMR亞型”，通常需要檢測4種蛋白：MLH1,，MSH2,，PMS2和MSH6。只要腫瘤細(xì)胞缺了其中一個(gè),，就屬于MSI-H/dMMR亞型,。

下面這個(gè)染色就是兩個(gè)腫瘤樣品的MSH2蛋白染色,。左邊樣品表達(dá)MSH2，因此被染成褐色,，右邊的MSH2蛋白缺失,，只能看到淺藍(lán)色背景。右邊這個(gè)腫瘤,，就可以判斷屬于MSI-H/dMMR亞型,。

在中國，這類蛋白檢測也已經(jīng)普及,，很多大的三甲醫(yī)院都可以做,。費(fèi)用應(yīng)該是幾百塊人民幣，并不昂貴,。檢測DNA也很常見,，但目前稍微貴一些，2千左右,。隨著基因測序價(jià)格進(jìn)一步降低,，尤其是液體活檢的廣泛應(yīng)用，通過DNA來判斷MSI-H/dMMR亞型會(huì)越來越普及,。

可以預(yù)見,，在結(jié)直腸癌，子宮內(nèi)膜癌等類型,，檢測MSI-H/dMMR亞型會(huì)成為診斷的標(biāo)準(zhǔn)步驟,。

（五）其它的PD1藥物有用么？

這次FDA批準(zhǔn)上市的是Keytruda,，但從理論上講,，靠譜的PD1/PDL1藥物都應(yīng)該有不錯(cuò)療效，值得嘗試,。

除了大家知道的Opdivo,，Tecentriq，國內(nèi)也有很多個(gè)PD1/PDL1藥物在開發(fā),，國內(nèi)患者因?yàn)榉N種原因,，目前還無法方便的買到進(jìn)口藥物。但如果有相關(guān)臨床試驗(yàn),，我鼓勵(lì)MSI-H/dMMR亞型患者積極參加,。

免疫療法和靶向療法一樣，也需要精準(zhǔn)醫(yī)療,。我們還有很長的路要走,，但今天，大家朝這個(gè)方向邁出了堅(jiān)實(shí)的一步,。

大批MSI-H/dMMR亞型腫瘤患者的命運(yùn)就此改變,。

參考文獻(xiàn)：

1：http://www./articles/keytruda-approved-for-microsatellite-instability-high-and-mismatch-repair-deficient-cancers

2：https://www./NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm560167.htm

3：PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Engl J Med. 2015 Jun 25;372(26):2509-20.