來源：Hum Pathol

作者：Asch-Kendrick R,，Cimino-Mathews A

1.引言

　　GATA3是轉(zhuǎn)錄因子GATA家族中6個成員之一,，該家族成員均含有鋅指DNA結(jié)合域，這些結(jié)合域可以結(jié)合到共有序列5＇-（A/T）GATA（A/G）-3＇結(jié)構基元,。該家族成員GATA1-6在調(diào)控細胞分化及控制細胞增殖與運動中具有廣泛作用,。尤其是GATA 3，也稱為GATA結(jié)合蛋白3和反式作用T細胞特異性轉(zhuǎn)錄因GATA3,，調(diào)控多種組織類型的特化與分化,，包括脂肪組織、內(nèi)皮細胞,、毛囊,、腎臟,、乳腺、神經(jīng)系統(tǒng),、甲狀旁腺,、胸腺、T細胞及滋養(yǎng)層細胞,。實際上,，GATA3的單倍劑量不足是常染色體顯性遺傳性疾病“甲狀腺功能減退、感覺神經(jīng)性耳聾和腎異?！本C合征中的器官發(fā)育異常原因,。

　　在乳腺中，GATA3在乳腺腔上皮細胞的分化中扮演獨特的作用,。外科病理學中GATA3的免疫組化表達主要用于支持癌為乳腺或尿路上皮來源,。本文將對GATA3在乳腺癌中的功能作用及其在乳腺癌中的診斷價值綜述如下。

　　2.GATA3在乳腺癌中的功能性作用

　　在細胞系與鼠乳腺癌模型中,，GATA3的表達阻礙內(nèi)皮細胞與間充質(zhì)細胞表型之間的轉(zhuǎn)變,，降低腔上皮祖細胞的腫瘤形成的能力和抑制轉(zhuǎn)移性腫瘤的擴散。GATA3在ER陽性細胞系的雌激素刺激的細胞周期進展中不可缺少,，并參與了同雌激素的交互調(diào)控反饋回路,。實驗數(shù)據(jù)表明GATA3影響雌激素增強子位點的可獲得性。在ER陰性細胞系模型中,，GATA3與BRCA1相互作用以抑制三陰性和基底細胞樣乳腺癌相關的基因,，突變的BCRA1不能與GATA3相互作用。GATA3蛋白復合體的缺乏將導致癌細胞對化療藥物耐藥和形成間葉樣表型,。

　　人乳腺癌含有伴隨的GATA3體細胞基因突變,。盡管微陣列研究結(jié)果表明GATA3與雌激素受體信號通路之間存在廣泛聯(lián)系，但GATA3體細胞突變也被證實存在于乳腺癌各種亞型包括ER陰性乳腺癌之間,。許多體細胞突變聚集于GATA3基因的第二個鋅指區(qū)域,，該區(qū)域被認為在發(fā)育異常的甲狀腺功能減退、感覺神經(jīng)性耳聾和腎異常綜合征中是突變的,，這表明相似的細胞發(fā)育畸變可能在乳腺癌的發(fā)病機制中發(fā)揮作用,。

　　3.GATA3與乳腺癌患者臨床預后的相關性

　　GATA3是否可作為一種預后標志物，研究結(jié)果存在爭議,。一些研究結(jié)果顯示GATA3蛋白表達與浸潤性乳腺癌病人預后好和生存時間長有關,。GATA3突變與腔上皮樣乳腺癌密切相關，也與癌癥基因組圖譜隊列和單一機構癌癥中心隊列內(nèi)患者的總體生存有關,。然而,，GATA3并未被證實為是一個獨立于腫瘤雌激素受體狀態(tài)的可靠預后因子，這是因為腫瘤內(nèi)GATA3的免疫組化表達大多數(shù)與雌激素受體陽性相一致,。在一項研究中,，多因素分析發(fā)現(xiàn)ER-/GATA3+的乳腺癌病人預后更差,，提示GATA3與患者生存存在負相關，從而導致這種關系更加復雜,。然而,，當調(diào)整ER后，該項及其他研究中發(fā)現(xiàn)GATA3+與GATA3-的患者生存時間沒有明顯差異,。

　　GATA3在預測治療反應的價值中,，研究結(jié)果同樣不一致。一些研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)性乳腺癌GATA3蛋白表達與內(nèi)分泌治療有效存在相關性,，而另一些研究顯示GATA3表達對治療反應沒有任何預測價值,。在一項研究的多因素分析中，GATA3表達陰性是對新輔助化療病理完全緩解的一種獨立預測因素（如GATA3陽性和對新輔助化療缺乏反應密切相關）,，盡管該項研究種多因素分析顯示ER和Ki-67不是預測因素,，且組織學分級沒有包括在內(nèi)。相反,，在化療耐藥的三陰性乳腺癌患者中,，那些含有腔上皮樣基因AR與GATA3的基因標記的患者則有更好的預后。

　　4.GATA3免疫組化在診斷病理學中的應用

　　4.1 GATA3在正常組織與良性乳腺增生中的表達

　　最近Miettinen等對包括正常和腫瘤組織進行了GATA3免疫組化標記的最廣泛研究,。既往研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)GATA3可表達于成人腎遠端小管、膀胱尿路上皮和乳腺腔上皮,，也表達于成人表皮及皮膚附件,。Miettinen等證實GATA3可也表達于胚胎與胎兒的滋養(yǎng)層細胞、羊膜上皮,、間皮,、尾部與眼部周圍的間質(zhì)、部分內(nèi)皮細胞,、表皮和口腔上皮,、嗅板細胞、顱底軟骨,、腦內(nèi)孤立的細胞,、節(jié)細胞、腎小管和腎小球系膜細胞,。

　　正如預期一樣,，在正常成人組織中，GATA3彌漫性強陽性表達于表皮及其附件包括皮脂腺,、大汗腺和小汗腺及毛干,，宮頸外口鱗狀上皮，乳腺腔上皮,，膀胱,、輸尿管與腎盂的尿路上皮,。GATA3也可見于腎集合管、遠端小管和腎小球系膜細胞,、前列腺基底細胞,、精囊腺上皮、腮腺導管,、扁桃體T淋巴細胞和胸腺的胸腺細胞,、反應性間皮細胞，但不表達于靜止的腹膜間皮,。淋巴細胞是GATA3免疫組化的一種有價值的陽性內(nèi)對照,。

　　GATA3除了標記乳導管與小葉的良性腔上皮，它也可見于纖維腺瘤（100%）與導管增生的上皮（78%）,，但不表達于大汗腺化生,。

　　4.2 GATA3在乳腺癌中的免疫表達

　　4.2.1 GATA3在ER陽性乳腺癌中的表達

　　由于GATA3功能與ER信號通路有關，因此GATA3常見于ER陽性乳腺癌并不奇怪,。Hoch等在1999年首次描述了GATA3在ER陽性（也包括ER陰性）乳腺癌中的免疫組化表達,，除一項研究外，GATA3陽性在隨后的文獻中報道見于60%-100%的ER陽性的女性原發(fā)性乳腺癌中,。在該項例外的研究中,，研究者發(fā)現(xiàn)僅有39%的ER陽性的乳腺癌表達GATA3，但該項研究因僅評估每例腫瘤一個0.6mm組織微陣列（tissue microarray,TMA）核心而結(jié)果有限,。GATA3陽性的范圍受到研究樣本類型,、抗體的選擇和陽性閾值等而影響，這些將在下文進一步闡述,。

　　在已出版的研究中,，研究對象包括了浸潤性導管癌（IDC）、浸潤性小葉癌（ILC）,、非特殊性浸潤性乳腺癌（IMC）及各種特殊亞型包括黏液性和微乳頭癌,。GATA3在ER+IDC中的陽性率為91%-100%，ER+ILC中的陽性率為60%-100%,，ER+/HER2+乳腺癌中的陽性率達100%,。到目前為止，僅有一項研究評估了GATA3在男性IMC中的表達,。該研究采用每個腫瘤2個組織核芯的TMAs及10%陽性截斷值,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)GATA3在男性ER+IMC中的陽性率僅有33%。

　　4.2.2 GATA3在ER-乳腺癌中的免疫表達

　　GATA3除了表達于大多數(shù)ER+乳腺癌外,，GATA3也可在部分ER-乳腺癌中表達,，文獻報道其在IDC或非特殊性IMC中陽性率為2.6%-83%。此外，文獻報道GATA3在特殊亞型IMC中具有較高的陽性率,，如ER-大汗腺癌為83%-91%,，ER-髓樣癌為33%-81%，化生性乳腺癌為17%-56%,，以及ER-/HER2+乳腺癌為79%-88%,。同樣，這些研究中GATA3陽性率不同也反映了樣本類型,、抗體的選擇及陽性診斷閾值的差異,。如Liu等比較了ER-乳腺癌TMA切片（每例腫瘤2個核心）與粗針活檢切片中GATA3的表達，他們采用≥5%定義為GATA3陽性,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)GATA3在TMA與粗針活檢標本中的陽性率分別為59%與79%,，這可能反映了TMA內(nèi)組織小而導致的樣本誤差。

　　4.2.3 GATA3在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的表達

　　有6篇文獻評估了GATA3在轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）中的表達,，這些研究分別納入了30-166例MBC病例且涉及多個解剖位點,，包括腦、骨,、胃腸道,、生殖道、肝,、肺,、皮膚和其他部位等。GATA3陽性率在每項研究中為73%-95%,。當以ER表達狀態(tài)分別進行分析時,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)GATA3在三陰性MBC中的陽性率為56%，ER+/HER-2MBC中為100%,，ER-/HER+MBC為100%。另外,，GATA3在非腔上皮型MBC中的陽性率為100%,，ER和/或PR在這些病例的原發(fā)灶到轉(zhuǎn)移灶均表達陰性。GATA3在MBC的細胞學標本包括細針吸取和體液標本中也已被證實可陽性表達,。

　　4.2.4 GATA3免疫組化在支持乳腺來源中的診斷價值

　　確定一個未知來源的差分化癌為ER-乳腺癌具有很大的挑戰(zhàn),，因為這些癌常不表達乳腺分化的傳統(tǒng)的標記物GCDFP-15和乳腺珠蛋白。在所有的10篇原發(fā)性乳腺癌和MBC中比較GATA3對GCDFP-15和/或乳腺珠蛋白的敏感性研究中,，GATA3是在所有診斷學分類包括ER+與ER-乳腺癌中最敏感的標志物,。在一項最大樣本的原發(fā)性乳腺癌（n=179）的研究中，GATA3,、乳腺珠蛋白和GDDFP-15的敏感性分別為79%,、46%與30%。在最大樣本的MBC（n=166，激素情況不詳）的研究中,，GATA3,、乳腺珠蛋白與GDDFP-15的敏感性分別為95%、78%與65%,。在ER-與三陰性乳腺癌中,，GATA3具有最大的潛在診斷價值，其中GATA3陽性率為44%-69%,，而乳腺珠蛋白為18%-35%,，GCDFP-15為15%-16%。

　　在配對的原發(fā)性乳腺癌與MBC（n=54）中比較GATA3,、乳腺珠蛋白與GCDFP-15的表達,，GATA3在原發(fā)性乳腺癌和MBC表達的相關性（r=0.81）顯著高于乳腺珠蛋白（r=0.50）或GCDFP-15（r=0.57）。GATA3在原發(fā)性乳腺癌與MBC表達的高度一致性提示如果GATA3在原發(fā)性乳腺癌中表達為陽性,，則它在轉(zhuǎn)移性癌中不可能失表達,，進一步支持了其在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的診斷價值。而且,，除了皮膚的附件外,，當在未知來源的癌中使用乳腺珠蛋白或GCDFP-15時，陽性的內(nèi)對照極少在轉(zhuǎn)移部位存在,。相反,，淋巴細胞可作為大多數(shù)組織切片GATA3免疫組化的一個有價值的陽性內(nèi)對照。

　　4.3 GATA3在非乳腺腫瘤中的免疫表達

　　GATA3在癌組織中免疫組化陽性是相當有限的,，這使其在合適的診斷背景下可成為乳腺癌和尿路上皮癌一種有價值的標志物,。GATA3在尿路上皮癌中的陽性率為67%-93%，而在前列腺癌中僅有非常罕見的陽性,，這樣GATA3在膀胱尿路上皮癌和前列腺腺癌的鑒別診斷中是支持尿路上皮分化的一個有用的標記物,。GATA3也表達于Brenner腫瘤及一部分卵巢移行細胞癌。正如GATA3可表達于正常表皮及其附件一樣,，GATA3也可在81%皮膚鱗狀細胞癌,、近71%皮膚附件癌，以及及少量子宮頸鱗狀細胞癌,。同樣,，與GATA3表達于乳腺癌一樣，GATA3也表達于部分涎腺腫瘤,，其中在涎腺導管癌和類似乳腺分泌癌（二者非常類似于乳腺癌）中GATA3陽性率可達100%,。

　　在其他部位發(fā)生的癌中，GATA3可在78%-100%絨毛膜癌與滋養(yǎng)層細胞腫瘤,、近58%間皮瘤,、51%腎嫌色細胞癌和10%-37%胰腺導管腺癌中表達。GATA3在肺、胃,、子宮內(nèi)膜,、卵巢來源的腺癌，以及甲狀腺,、甲狀旁腺及膽道發(fā)生的癌中的表達不到10%,。值得注意的是，尚未見胃印戒細胞癌表達GATA3的報道表達,，因此如果GATA3在胃內(nèi)的印戒細胞癌中表達時應懷疑是否涉為轉(zhuǎn)移性乳腺小葉癌,。在2個大的系列的研究中，所有上皮性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤均不表達GATA3,。在間葉性腫瘤中,，彌漫性GATA3表達見于嗜鉻細胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤，而在滑膜肉瘤,、血管肉瘤,、上皮樣肉瘤和多形性未分化肉瘤中很少表達。

　　4.4 GATA3在診斷病理學應用的總結(jié)推薦

　　總之,，由于GATA3可以在很多類型腫瘤中表達,，所以盡管它對乳腺癌及尿路上皮癌診斷具有較高的敏感性，但并不完全特異性,。如上所述,，GATA3常在鱗狀細胞癌、間皮瘤,、涎腺癌,、絨毛膜癌、嫌色性腎細胞癌和胰腺癌中表達,。因此,，這些惡性腫瘤應包括在GATA3（+）腫瘤的鑒別中。然而,，GATA3在其他常見類型的腺癌包括肺,、胃腸道和婦科來源的腺癌中并不常見（<>

　　在原發(fā)灶不明的腺癌評估中總是推薦一組免疫組化標記物。對于確定癌的來源,，具有廣闊的診斷價值的傳統(tǒng)標記物包括但并不局限于CK7和CK20,，如TTF1和napsin A提示肺來源,，PAX8提示婦科或腎臟來源,，CDX2顯示腸道分化。在一些臨床背景下,，GATA3加入到一組免疫標記物中可能有益,。在已知患者患有ER+或ER-乳腺癌的背景下，GATA3標記陽性可能支持轉(zhuǎn)移癌為乳腺來源，在缺乏原位成分的乳腺新發(fā)的浸潤性高級別癌中,，GATA3陽性可能支持乳腺來源,，另外，在原發(fā)部位不明的CK7+/CK20-的癌的鑒別診斷中,，GATA3陽性也能支持為乳腺來源,。GATA3和較新的標記物如Sox10一樣，在ER-乳腺癌中的診斷價值最大,，因為這種類型乳腺癌通常不表達乳腺分化的其他標記物,，包括乳腺珠蛋白和GCDFP-15。

　　4.5 標本類型及抗體選擇對GATA3免疫組化的影響

　　GATA3在所有腫瘤包括乳腺癌,，尤其是ER-乳腺癌中報道的較大陽性表達差異,，至少部分歸因于不同研究中所使用的抗體克隆號及稀釋度、GATA3陽性閾值和所使用的標本類型或組織來源的不同,。目前文獻報道中使用了兩種商業(yè)來源的抗體,，克隆號分別為HG3-31（Santa Cruz Biotechnology）和L50-823（Biocare Medical）。文獻報道中HG3-31稀釋度為1：20-1：250,，L50-823稀釋度為1：25-1：800,。Krings等在同一腫瘤中比較了上述兩種抗體，結(jié)果發(fā)現(xiàn)L50-823在66%ER-乳腺癌中表達,，而HG3-31僅44%,，表面L50-823的敏感性優(yōu)于HG3-31。2013年前所有的研究均使用Santa Cruz的抗體,，而2013年以后大部分研究使用Biocare Medical的抗體,。這些結(jié)果提示對不同的研究結(jié)果進行直接的、一對一比較時要注意到所使用的抗體類型和抗體不同稀釋度之間的差異,。

　　此外,，在不同的研究中對GATA3陽性閾值也有很大差別。GATA3陽性定義為任何核著色或至少1%核著色到大于20%核著色,。有些研究使用如H評分那樣將染色強度和陽性細胞百分比結(jié)合起來進行判定,。用來定義陽性的截斷值將會明顯影響陽性病例的比例，尤其是那些局灶染色的病例,，可能對ER-腫瘤組的結(jié)果有明顯影響,。一項研究發(fā)現(xiàn)使用20%核陽性作為截斷值來定義腫瘤為GATA3+時，ER-腫瘤中GATA3陽性表達率最低（5%陽性病例）,。相反,，一些研究發(fā)現(xiàn)使用任何核陽性、至少1%,，>5%,、或H評分高于10（總分為30）作為陽性時,，至少50%ER-腫瘤為GATA3+色。最后,，使用TMA由于樣本大小受限,，與細針活檢本相比，GATA3的陽性率可能被低估,，并且不同研究中TMAs在每個腫瘤核芯數(shù)量以及TMA核芯大小上也存在不同,。一些研究僅使用每例腫瘤一個0.6mm核芯，發(fā)現(xiàn)GATA3在ER+及ER-癌陽性率分別為39%和2.6%,，明顯低于其他文獻的報道,。

　　5.結(jié)語與展望

　　總之，GATA3標記是乳腺和尿路上皮癌敏感但不是完全特異性標記物,，其他腫瘤應包括在GATA3+腫瘤的鑒別診斷中,。然而，GATA3在ER-乳腺癌的診斷價值最高,，因該類型乳腺癌常不表達乳腺分化的較傳統(tǒng)標記物如乳腺珠蛋白和GCDFP-15,。在評估原發(fā)灶不明來源的腫瘤中建議選用一組免疫組化標記物。GATA3是一組免疫標記物的有價值的補充,，能夠（1）在已知的ER+或ER-乳腺癌的情況下,，GATA3陽性支持新的轉(zhuǎn)移灶為乳腺來源；（2）在原發(fā)部位不明的CK7+/CK20-腫瘤的鑒別診斷中,，GATA3陽性提示其為乳腺來源,；（3）在缺乏原位成分情況下，乳腺新發(fā)的差分化癌,，GATA3陽性支持乳腺來源,。

　　在乳腺癌中GATA3獨立于ER表達，其作為預后或預測標記物的作用尚未明確,。GATA3免疫組化陽性標準范圍寬導致比較不同研究結(jié)果難以進行比較,，這種困難性不僅在診斷上，尤其是在探討GATA3表達與臨床預后的相關性研究中,。建立GATA3陽性的標準定義將會加強這一領域的研究,。未來的研究重點是揭示GATA3在乳腺癌尤其是ER-和三陰性乳腺癌中的功能作用。

　　本文翻譯自Asch-Kendrick R, Cimino-Mathews A. The role of GATA3 in breast carcinomas: a review. Hum Pathol, 2016,48:37-47

南京市第一醫(yī)院 呂倩,，黃文斌譯