黃慧強(qiáng)教授：外周T細(xì)胞淋巴瘤較為罕見,，預(yù)后不佳，缺乏有效的標(biāo)準(zhǔn)治療,。目前這一領(lǐng)域靶向治療發(fā)展迅速,，是否有望改善PTCL患者的生存狀況？

　　Shustov教授：過去10年,，我們主要研究的是皮膚和系統(tǒng)性PTCL,。PTCL在西方國家非常罕見，由于缺乏大宗病例的臨床研究,，這類疾病沒有有效的一線標(biāo)準(zhǔn)治療,，我們習(xí)慣應(yīng)用CHOP、EPOCH等方案來治療,，其治療有效率及患者的遠(yuǎn)期生存都不夠理想,。為了解決這個難題，來自于美國,、中國,、日本及歐洲一些國家的研究者建立了合作組共同研究PTCL。另一方面,，GEP的進(jìn)展為我們揭示了PTCL生物學(xué)背景的多樣性,，從而為該疾病的精確分類、建立不同臨床試驗間的可比性奠定了基礎(chǔ),。

　　PTCL治療的革命性突破在于靶向藥物的應(yīng)用,。主要的熱點(diǎn)藥物以下幾種：①組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑,，反應(yīng)率大約為1/3,，甚至在移植后復(fù)發(fā)的患者中仍能取得理想的療效,；②抗葉酸代謝藥物普拉曲沙（pralatrexate），治療的總反應(yīng)率約為2/3,，其中有1/3可獲得完全緩解,，前景令人鼓舞；③靶向抗體-藥物偶聯(lián)物Brentuxima Vedotin可直接作用于淋巴瘤細(xì)胞的CD30靶點(diǎn),，特異性高,，甚至在多線治療復(fù)發(fā)的PTCL也能顯示出非常高的反應(yīng)率。

　　此外,，我們?nèi)灾铝τ谄渌滤幍奶剿?，包括目前的明星藥物mTOR通路抑制劑依維莫司、蛋白酶體抑制劑硼替佐米,、免疫調(diào)節(jié)劑來那度胺,、新的單抗藥物等?；谀壳暗臄?shù)據(jù),，我們有信心在今后10年明顯改善PTCL患者的預(yù)后，甚至有望達(dá)到與B細(xì)胞淋巴瘤相似的水平,。

　　Chen教授：Shustov教授是治療PTCL的專家,，事實上PTCL的治療很大程度上借鑒了B細(xì)胞淋巴瘤的經(jīng)驗。值得注意的是,，靶向治療藥物與傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物作用機(jī)制不同,，聯(lián)合細(xì)胞遺傳學(xué)檢測將有助于篩選潛在的治療敏感患者，從而進(jìn)一步提高療效,。

　　黃慧強(qiáng)教授：HDAC抑制劑單藥應(yīng)用可獲得可觀的緩解率,、緩解持續(xù)時間及PFS。那么,，如何將HDAC抑制劑與傳統(tǒng)化療方案聯(lián)合以進(jìn)一步提高療效,？

　　Shustov教授：PTCL的治療理念日新月異，我們在復(fù)發(fā)難治的患者中應(yīng)用靶向治療,，取得了令人振奮的治療效果，下一步將嘗試應(yīng)用于一線治療,。PTCL的基礎(chǔ)治療方案,，如CHOP并不理想，因此我們需要將HDAC抑制劑及抗葉酸代謝藥物與化療聯(lián)用,。

　　目前的臨床試驗主要建立在CHOP及CHOP樣方案的基礎(chǔ)上,。例如，法國一項I/II期臨床研究對比了CHOP±羅米地辛治療的有效性,。這類方案的問題在于CHOP方案的毒性較大,，可引起3~4級感染及骨髓抑制，限制了其與新藥聯(lián)合的可行性。

　　為了解決這個問題,，我們有兩條路可供選擇：一是探索新的低毒性化療藥物進(jìn)行聯(lián)合,；二是在現(xiàn)有基礎(chǔ)上改良藥物劑量及用藥間隔。這在其他類型淋巴瘤的治療中也很常見,。

　　Chen教授：確實,，對比復(fù)發(fā)DLBCL、HL的治療,，我們通常采用提高化療強(qiáng)度（如ICE,、ESHAP）的方法使患者獲得二次緩解，但這些方案在PTCL中效果不佳,，目前我們主要考慮應(yīng)用造血干細(xì)胞移植進(jìn)行挽救治療,。新藥的不斷涌現(xiàn)應(yīng)能改變這種狀態(tài)，主要的壁壘在于確定合理的用藥方案,，尤其是確立不同治療手段的優(yōu)先次序,。

　　黃慧強(qiáng)教授：HDAC抑制劑與細(xì)胞毒性藥物聯(lián)用時應(yīng)如何調(diào)整劑量，是全量化療+減低劑量HDAC抑制劑,，還是反之,？

　　Shustov教授：前期臨床試驗證實，大多數(shù)患者可以耐受長期的HDAC抑制劑單藥治療,，但與細(xì)胞毒性藥物聯(lián)用時則引起嚴(yán)重的不良反應(yīng),。因此，我們正在進(jìn)行一項I期臨床試驗,，希望探索全量CHOP+減低劑量vorinostat的可行性,。這個問題目前沒有定論，還需要更多臨床試驗的支持,。

　　黃慧強(qiáng)教授：根據(jù)我們的研究,，P-Gemox可能是目前治療NK/T細(xì)胞淋巴瘤效果最佳的方案之一。而對于復(fù)發(fā)或腫瘤負(fù)荷較高的患者,，緩解維持時間及長期生存與其他方案相似,，仍不夠理想。你認(rèn)為應(yīng)該怎樣提高P-Gemox的療效,？是否應(yīng)該加入某些新藥,？

　　Shustov教授：難治的鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者可能難以耐受SMILE或其他超大劑量化療方案，因此根據(jù)我的經(jīng)驗,，吉西他濱療效可觀,，尤其適合與左旋門冬酰胺酶聯(lián)合使用。NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者對此高度敏感,，但緩解時間較短,。下一步,，我們需要關(guān)注如何延長疾病緩解的時間，乃至討論如何治愈患者,。

　　一些新藥具有發(fā)展前景,。普拉曲沙是一種比甲氨蝶呤更強(qiáng)的葉酸代謝抑制劑，可競爭性抑制二氫葉酸還原酶,。某些患者甚至對低于標(biāo)準(zhǔn)劑量的普拉曲沙也顯示出神奇的療效,，因此普拉曲沙聯(lián)合左旋門冬酰胺酶、糖皮質(zhì)激素可能成為一種合理的基礎(chǔ)用藥,。類似的研究結(jié)果見于一項由Goulard教授主持的法國研究,，該研究顯示在老齡的患者中，甲氨蝶呤,、左旋門冬酰胺酶聯(lián)合地塞米松可取得與SMILE方案類似的效果,。用普拉曲沙代替甲氨蝶呤應(yīng)該能進(jìn)一步提高療效。其次,，Brentuxima Vedotin有望對CD30陽性的患者產(chǎn)生獨(dú)特作用,，目前還需要更多研究驗證。再次,，我對于目前非常熱門的HDAC抑制劑持謹(jǐn)慎的態(tài)度,，尤其是最近一些研究發(fā)現(xiàn)HDAC抑制劑在治療EBV相關(guān)淋巴瘤時，可能通過釋放細(xì)胞因子來激活EBV病毒的復(fù)制,。我們需要適當(dāng)放緩HDAC抑制劑進(jìn)入臨床一線治療的腳步,，證實其對于EBV病毒的影響，是真實存在還是一種偶然重合,。以上這些藥物有望與常規(guī)化療相結(jié)合,，進(jìn)一步延長緩解期。

　　黃慧強(qiáng)教授：確實EBV病毒的再激活是HDAC抑制劑應(yīng)用的主要風(fēng)險,。然而最近,，由中國自主研發(fā)的口服HDAC抑制劑西達(dá)本胺，在前期臨床試驗中并未觀察到明顯的EBV病毒再激活,，我們已經(jīng)啟動了相關(guān)的前瞻臨床研究,，以最終明確Chidamide與EBV激活的關(guān)系。

　　Shustov教授：是的,，我認(rèn)為這很有必要,。

　　Chen教授：前期試驗未顯示西達(dá)本胺影響EBV病毒的復(fù)制，但確實,，某些HDAC抑制劑對于多種淋巴瘤有再激活HBV的風(fēng)險，呈劑量和療程相關(guān)性,。我們可以看到,，SWOG采用標(biāo)準(zhǔn)劑量的vorinostat聯(lián)合常規(guī)化療,，患者毒副作用十分顯著，因此已經(jīng)將vorinostat的劑量減低,，并將療程由原來的14天縮減為5天,。我認(rèn)為西達(dá)本胺仍然極具發(fā)展前景，但我們需要進(jìn)一步探索西達(dá)本胺單藥或聯(lián)合用藥方案,，穩(wěn)健前行,。

　　黃慧強(qiáng)教授：最后，請談?wù)凣EP如何影響外周T細(xì)胞淋巴瘤的診斷及治療選擇,。

　　Shustov教授：最近GEP發(fā)展十分迅速,，不僅是T細(xì)胞淋巴瘤，在其他血液系統(tǒng)腫瘤如急性白血病,、B細(xì)胞淋巴瘤等也是如此,。GEP的價值在于尋找新的突變及設(shè)計靶向藥物，將進(jìn)一步揭示mTOR,、PI3K,、JAK3及JAK1通路在PTCL病理生理過程中的作用機(jī)制，推動靶向藥物的研究,，最終給患者帶來收益,。

　　Chen教授：我非常同意。在彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤,，GEP揭示了GCB和ABC類型不同的分子生物學(xué)基礎(chǔ),，從而產(chǎn)生指導(dǎo)治療的作用。比如BTK抑制劑依魯替尼僅對ABC來源的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤有效,，而在GCB型則療效欠佳,。我認(rèn)為在未來5年，GEP也將改變PTCL的治療格局,。

　　黃慧強(qiáng)教授：目前有哪些正在進(jìn)行的關(guān)于GEP的臨床研究,？

　　Shustov教授：我們與紐約斯隆-凱特琳癌癥中心的Steven Horwitz教授進(jìn)行密切合作，嘗試把GEP加入到臨床試驗設(shè)計中,，觀察伴隨不同突變的患者對不同靶向治療的反應(yīng),，這將是我們踏出的第一步。目前,，GEP尚不能直接指導(dǎo)臨床治療,。

　　黃慧強(qiáng)教授：感謝各位教授的參與，感謝您們帶來的關(guān)于外周T細(xì)胞淋巴瘤診斷和治療的新進(jìn)展,，再次謝謝,！