T細(xì)胞淋巴瘤（TCL）是一種罕見(jiàn)的非霍奇金淋巴瘤，分為皮膚（CTCL）和外周（PTCL）亞型,。目前針對(duì)TCL的在研藥物開(kāi)發(fā)管線,，主要集中在復(fù)發(fā)/難治PTCL人群，靶點(diǎn)包括HDAC,、PI3K,、CD30等。

此前基于名為ALCANZA的III期試驗(yàn)，Adcetris單藥相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)治療而言,，ORR為 56.3%，而對(duì)照組為12.5%（p<0.001),，獲批用于PTCL二線治療。而后基于名為ECHELON-2的III期試驗(yàn),，Brentuximab vedotin聯(lián)合CHP或CHOP對(duì)比化療用于CD30陽(yáng)性PTCL的一線標(biāo)準(zhǔn)療法,，mPFS為48.2月vs.20.8月，HR=0.71,，p=0.011，成為首個(gè)用于PTCL治療的一線靶向藥物,。

目前Seagen暫無(wú)其他針對(duì)TCL的產(chǎn)品處于臨床研發(fā)管線中,，主要還是針對(duì)Adcetris人群的繼續(xù)擴(kuò)展，正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)還有單藥一線治療HL或PTCL（不適合與化療聯(lián)用的人群）,，R/R HL和PTCL，與化療聯(lián)用一線治療PTCL（CD30表達(dá)< 10%）,。

Adcetris 目前臨床開(kāi)發(fā)計(jì)劃

今年備受關(guān)注的靶向CD30的藥物是Affimed公司開(kāi)發(fā)的AFM13，一款潛在“first-in-class”先天免疫細(xì)胞銜接蛋白,，一邊與淋巴瘤表面的CD30抗原結(jié)合,，另一邊可以與NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面的CD16A相結(jié)合，在不需要共刺激信號(hào)的情況下就可以激活這些細(xì)胞,。AFM13與源于臍帶血的NK細(xì)胞聯(lián)用,，已經(jīng)在治療復(fù)發(fā)/難治性CD30陽(yáng)性淋巴瘤患者的1/2期臨床試驗(yàn)中獲得積極結(jié)果,。試驗(yàn)入組了22名復(fù)發(fā)或難治性 CD30+HL和NHL患者,，值得一提的是，這些患者之前接受過(guò)平均7種治療方案,，包括對(duì)ADC,、PD-1抑制劑等療法均產(chǎn)生耐藥性?？稍u(píng)估的19名患者中的13名接受了2期推薦劑量,。

AFM13在2022年AACR公布的療效結(jié)果

結(jié)果顯示：19例患者ORR為89%，包括10例完全緩解（CR）,。接受2期推薦劑量的13名患者在接受兩輪治療后，達(dá)到100%的ORR,，并且CR從接受第一輪治療后的38%提高到62%；7例患者在中位隨訪6.5個(gè)月時(shí)仍處于CR,；整體治療耐受性好，未發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征,、免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性或移植物抗宿主病的情況。

從目前的療效來(lái)看,，盡管AFM13人群納入了多線經(jīng)治的患者,，但是ORR和應(yīng)答持續(xù)時(shí)間都遠(yuǎn)超過(guò)HDAC抑制劑的30%左右ORR和約10個(gè)月的應(yīng)答持續(xù)時(shí)間。AFM13的開(kāi)發(fā)計(jì)劃也包括了PTCL和CTCL等多個(gè)適應(yīng)癥,，主要的限制可能在需要與NK細(xì)胞結(jié)合的復(fù)雜的制造過(guò)程。

AFM13的臨床開(kāi)發(fā)計(jì)劃

在小分子藥物中,，HDAC抑制劑為R/R TCL治療療效奠定了基準(zhǔn)，BMS憑借來(lái)那度胺和HDAC抑制劑romidepsin成為最早進(jìn)入TCL市場(chǎng)的藥企之一,，此前分別于2009年和2011年被FDA批準(zhǔn)用于已接受過(guò)至少一次系統(tǒng)治療的CTCL和PTCL患者,。但romidepsin在治療romidepsin+CHOP與CHOP對(duì)比在一線PTCL患者中的III期試驗(yàn)中因未達(dá)到PFS的主要療效終點(diǎn)而失敗，也未能在獲得加速批準(zhǔn)后證明足夠的臨床獲益,，BMS決定在美國(guó)撤回PTCL適應(yīng)癥。

Duvelisib是PI3K δ/γ異構(gòu)體的雙重抑制劑,，是目前在TCL臨床開(kāi)發(fā)中進(jìn)展最快的PI3K抑制劑，2021年12月3日Secura公司宣布自愿撤銷回Duvelisib用于治療復(fù)發(fā)性或難治性濾泡性淋巴瘤適應(yīng)癥,，開(kāi)發(fā)戰(zhàn)略重點(diǎn)放在TCL。Duvelisib像許多其他PI3K-δ抑制劑（Zydelig,，Aliqopa 和 Ukoniq）一樣，被批準(zhǔn)用于B細(xì)胞淋巴瘤,。

根據(jù)ASH 2021公布的名為PRIMO的II期試驗(yàn)中期結(jié)果，試驗(yàn)中納入了復(fù)發(fā)/難治性PTCL患者,，在劑量選擇階段25mg（n=20）和75mg（n=13）兩個(gè)劑量組的ORR分別為40%和62%；在劑量擴(kuò)展階段,，給藥方式為服用duvelisib 75mg 2個(gè)周期以實(shí)現(xiàn)快速的腫瘤反應(yīng),，隨后25mg以維持長(zhǎng)期疾病控制并減輕潛在毒性風(fēng)險(xiǎn),。結(jié)果顯示,，在PRIMO試驗(yàn)擴(kuò)展期ORR為50%,，CR達(dá)32%。Duvelisib在該人群中具有良好的耐受性,，并且與已知的安全性特征保持一致，預(yù)計(jì)2022年底能完成II期試驗(yàn),。

PRIMO試驗(yàn)中期結(jié)果

既往HDAC抑制劑針對(duì)TCL的上市均是通過(guò)單臂II期試驗(yàn),，而近期FDA ODAC也召開(kāi)了針對(duì)PI3K抑制劑在血液系統(tǒng)惡性腫瘤方面的未來(lái)開(kāi)發(fā)的評(píng)估會(huì)議，安全性評(píng)估問(wèn)題是首要考慮的因素,。在僅單臂治療的情況下，觀察到的不良事件難以歸因于藥物或潛在疾病,。與此同時(shí)，單臂試驗(yàn)的隨訪期相對(duì)較短,，因此難以評(píng)估長(zhǎng)期安全性,。所以,，Duvelisib目前在淋巴瘤的療效數(shù)據(jù)優(yōu)于HDAC抑制劑,，但最終上市可能還是需要對(duì)照試驗(yàn)。

今年1月第一三共制藥宣布,，已向日本厚生勞動(dòng)省（MHLW）提交了EZH1/2抑制劑 valemetostat用于治療R/R T細(xì)胞白血病/淋巴瘤（ATL）的上市申請(qǐng),，基于在2021年ASH會(huì)議上發(fā)表的II期試驗(yàn)結(jié)果，25名R/R ATL患者的ORR為48%,，其中CR 5例,，PR 7例，SD 10例,。在中位隨訪6.5個(gè)月時(shí)未達(dá)到中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）。Valemetostat作為小分子藥物也可以為患者提供除HDAC抑制劑外的治療選擇,。

Lacutamab是抗KIR3DL2人源化細(xì)胞毒性誘導(dǎo)抗體,，KIR3DL2是KIR家族的抑制性受體，在所有CTCL亞型中約有65%的患者表達(dá),，在某些侵襲性CTCL亞型，特別是 Sézary綜合征患者中有高達(dá)90%的患者表達(dá),。多達(dá)50%的外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL） 患者表達(dá)該蛋白,。它在正常組織上的表達(dá)受限。在2021年第16屆國(guó)際惡性淋巴瘤會(huì)議（16-ICML）上公布了II期試驗(yàn)的部分結(jié)果,，Lacutamab在表達(dá)KIR3DL2（隊(duì)列2）的MF患者中表現(xiàn)出臨床反應(yīng),，截至2021年5月10日數(shù)據(jù)，在表達(dá)KIR3DL2的隊(duì)列 (n=17) 中,，觀察到1例CR、5例PR,，療效ORR達(dá)到了進(jìn)入第2階段的預(yù)定閾值35%；在KIR3DL2非表達(dá)隊(duì)列（隊(duì)列3）中的所有患者（n=19）,，尚未達(dá)到進(jìn)入第2階段所需的療效閾值,。

Lacutamab II期試驗(yàn)隊(duì)列2和3的療效結(jié)果