1,、別嘌醇

第 1 代黃嘌呤氧化酶抑制劑（xanthine oxidase inhibitor,，XOI），尤其適用于尿酸生成過多或促尿酸排泄治療無效的患者,。

用法用量

注意事項(xiàng)

2. 非布司他

用法用量

注意事項(xiàng)

2013 年 6 月 28 日在日本批準(zhǔn)上市，用于痛風(fēng)及高尿血酸癥的治療,，但尚未在我國(guó)上市,。

托匹司他是一種混合型非嘌呤型選擇性 XOI，理論上其降尿酸的能力高于非布司他,，但該藥上市時(shí)間較短,，其適用人群、用藥后不良反應(yīng)等均需要更多的臨床試驗(yàn)完善,。

此外,，該藥物幾乎全部經(jīng)肝代謝和膽汁排泄，不經(jīng)腎排泄途徑,，所以更適用于腎功能不全的痛風(fēng)患者,，但是也容易引起肝功能損傷。

4. LC350189

5. 烏地辛（Ulodesine 或 BCX4208）

烏地辛是唯一正在研究中的 PNP 抑制劑,，2015 年烏地辛進(jìn)入第二階段研發(fā)，目前仍處于臨床實(shí)驗(yàn)階段,。其不經(jīng)肝臟代謝,，與痛風(fēng)患者常用藥物之間的相互作用風(fēng)險(xiǎn)較低。

烏地辛與別嘌呤醇聯(lián)合用藥對(duì)慢性痛風(fēng)患者進(jìn)行為期 24 周的治療,，患者尿酸水平達(dá)標(biāo)率升高了 1 倍,，其用藥后不良反應(yīng)尚不明確。

1. 苯溴馬隆

為苯駢呋喃衍生物,，于 20 世紀(jì) 70 年代陸續(xù)在德、法,、日等國(guó)上市,，通過抑制腎近端小管尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 1( URAT-1) 抑制腎小管對(duì)尿酸的重吸收，以促進(jìn)尿酸排泄,，適用于腎尿酸排泄減少的高尿酸血癥和痛風(fēng)患者,。

用法用量

• 成人及 14 歲以上青少年：初始劑量 25 mg/天，2～4 周后血尿酸水平未達(dá)標(biāo)者,，增加 25 mg/天,，最大劑量 100 mg/天，餐后服用。
• 兒童：對(duì)兒童用藥的安全性和有效性尚未研究,，不推薦使用,。
• 特殊人群：老年人減量使用；慢性肝病者慎用,，轉(zhuǎn)氨酶超過正常值 2 倍時(shí)需停藥,；eGFR＞60 mL/min/ 1.73 m2 的患者無需調(diào)整劑量，在中度腎功能不全患者依然有較好的降尿酸作用,，對(duì)腎結(jié)石患者,，嚴(yán)重腎功能不全患者、妊娠期婦女及過敏體質(zhì)者應(yīng)禁用,，對(duì)于伴肝病的高尿酸血癥患者應(yīng)慎用,。

注意事項(xiàng)

• 用藥時(shí)注意大量飲水以增加尿量并堿化尿液，控制尿液 pH 值在 6.2～6.9,。
• 用藥過程中需定期檢查腎功能及血尿酸的變化和血常規(guī),。
• 主要不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)及肝毒性,。如出現(xiàn)持續(xù)性腹瀉,，應(yīng)立即停用。我國(guó)臺(tái)灣地區(qū) 2004 年發(fā)布了苯溴馬隆引起肝損害的藥物不良反應(yīng)警示,，但我國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局評(píng)估苯溴馬隆的風(fēng)險(xiǎn)效益后,，認(rèn)為其治療痛風(fēng)獲益仍大于風(fēng)險(xiǎn)，建議從低劑量開始,，定期進(jìn)行肝功能檢查,，避免與其他有肝毒性的藥物合用。
• 禁用于痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作期,。
• 服用初期宜同用秋水仙堿或非甾體抗炎藥（水楊酸類除外）,，以避免誘發(fā)痛風(fēng)急性發(fā)作。
• 阿司匹林和水楊酸鹽可抑制苯溴馬隆的排泄尿酸作用,，不宜合用,。苯溴馬隆是 CYP2C9 酶抑制劑,，與通過 CYP2C9 酶代謝的藥物合用時(shí),，應(yīng)注意藥物相互作用。

2. 丙磺舒

屬于苯甲酸衍生物,，是較早用于臨床的降尿酸藥物,，可與 XOI 聯(lián)合使用，用于單獨(dú)使用 XOI 效果不佳者,。該藥主要在肝內(nèi)代謝,，通過腎排泄。

用法用量

• 成人每次 0.25 g，每天 2 次,，1 周后可增至每次 0.5 g,，每天 2 次，最大劑量每次 1 g,，每天 2 次,。

• 2 歲以下兒童、妊娠及哺乳期婦女,、嚴(yán)重腎功能不全患者 (eGFR≤30 mL/min/1.73 m2) 及腎尿酸性結(jié)石患者,、痛風(fēng)急性期的高尿酸血癥患者、磺胺過敏者禁用,。老年人,、惡液質(zhì)者、消化性潰瘍,、腎結(jié)石患者,、正在使用細(xì)胞毒藥或放射治療的腫瘤者慎用。

注意事項(xiàng)

• 服藥初期可加重痛風(fēng)發(fā)作,，因此,，應(yīng)攝入充足的水分 (每天 2500 mL) ，并維持尿液呈微堿性 ( pH 值 6.0～6.5) ,，以減少尿酸結(jié)晶和腎結(jié)石及痛風(fēng)腎的危險(xiǎn),。

• 丙磺舒抑制阿司匹林和水楊酸鹽由腎小管的排泄，使阿司匹林等作用增強(qiáng),，毒性增加,，因此不宜合用。

• 別嘌醇可延長(zhǎng)丙磺舒的血漿半衰期,，丙磺舒則可加速別嘌醇的排泄,，因此，合用時(shí)須酌情增加別嘌醇的劑量,。

• 其不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)及變態(tài)反應(yīng),，對(duì)造血系統(tǒng)、肝腎有輕微不良反應(yīng),。

3. 雷西納德

2016 年在歐洲和美國(guó)上市,，為首個(gè)選擇性尿酸重吸收抑制劑，與 XOI 聯(lián)用治療 XOI 不能控制血尿酸的痛風(fēng)患者,。約 60% 的藥物經(jīng)腎臟排泄,，故應(yīng)對(duì)患者用藥前及用藥期間的腎功能進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)，對(duì)于肝腎功能損害的患者不可用該藥物治療,。

4. 多替諾雷（Dotinurad 或 FYU-981）

是一種新型的選擇性尿酸鹽重吸收抑制劑,，并于 2019 11 月在日本獲準(zhǔn)生產(chǎn)和銷售，可用于治療有或沒有痛風(fēng)的高尿酸血癥，推薦劑量為 2～4 mg/d,，有研究證明該藥可用于輕至中度腎功能不全患者,，且無需調(diào)整劑量，作用機(jī)制與雷西納德相似,，其安全性尚需要進(jìn)一步臨床試驗(yàn)確定,。

5. 維立諾雷（Verinurad 或 REDA3170）

一種新型的 URAT1 抑制劑，是臨床上正在研發(fā)的促尿酸排泄藥物,，目前處于Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)階段,，對(duì) URAT 的抑制作用具有高度特異性。單次 40 mg 劑量可使血清尿酸降低 60%,。有研究顯示 12 例使用該藥與別嘌呤醇聯(lián)合治療的受試者中有 2 例出現(xiàn)血肌酐升高,，因此繼續(xù)研究其腎臟安全性是十分必要的。

6. 曲尼司特

一種抗過敏藥,，主要應(yīng)用于特應(yīng)性鼻炎,、支氣管哮喘、特應(yīng)性皮炎等相關(guān)疾病的治療,，后發(fā)現(xiàn)其可抑制尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 1,、葡萄糖易化轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 9、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 4,、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 1 介導(dǎo)的尿酸鹽的轉(zhuǎn)運(yùn),。目前曲尼司特與別嘌呤醇聯(lián)合治療高尿酸血癥中的應(yīng)用正處于第二階段的臨床試驗(yàn)，具體療效和安全性尚需要進(jìn)一步研究,。

7. 阿鹵芬酯 Arhalofenate( MBX201)

另一種新型促尿酸排泄藥,，既是 UＲAT-1 抑制劑，還可以阻斷 NALP3 炎性反應(yīng),。但該藥作用較弱,，應(yīng)與 XOI 聯(lián)合應(yīng)用，且Ⅱb 期臨床研究發(fā)現(xiàn)該藥與 XOIs 聯(lián)合應(yīng)用比單一療法降尿酸作用更強(qiáng),，并有希望成為嚴(yán)重腎衰竭時(shí)可應(yīng)用的一種降尿酸藥,，目前計(jì)劃進(jìn)行Ⅲ期評(píng)估。

同時(shí)抑制 URAT1,，促進(jìn)尿酸排泄，又可抑制黃嘌呤氧化酶,，減少尿酸生成,。

1. RLBN1001 

處于研究階段尚未上市,，具有良好的降尿酸作用,，對(duì) URAT 1 的抑制作用比雷西納德高 5～45 倍，對(duì)黃嘌呤氧化酶的抑制作用比別嘌醇高 2～3 倍；目前 RLBN1001 主要用于腫瘤患者的治療,，但對(duì)于肺腫瘤患者其安全性尚無結(jié)論,。

2. KUX-1511

處于研究階段尚未上市。目前已經(jīng)完成二期試驗(yàn),，降尿酸作用良好,，但安全性尚需進(jìn)一步研究。

通過促進(jìn)尿酸分解代謝,，有助于其從腎臟排泄，降低尿酸水平,。 

1. Uricozyme

上市較早,，屬于非重組尿酸氧化酶，雖然具有良好的降尿酸作用,，但由于其生物半衰期短,、不良反應(yīng)多，限制了其在臨床的使用,。

2. 拉布立酶

21 世紀(jì)初在一些發(fā)達(dá)國(guó)家上市,，屬于重組尿酸氧化酶，不但能降尿酸還能溶解尿酸結(jié)晶,，與傳統(tǒng)的降尿酸藥物相比,，降尿酸效果好，不良反應(yīng)少,，但價(jià)格昂貴,，限制了其在臨床上的推廣使用。適用于血液惡性腫瘤相關(guān)的高尿酸血癥患者的治療,。

研究顯示,，拉布立酶單次劑量 1.5 mg 可有效預(yù)防大部分血液惡性腫瘤相關(guān)的急性高尿酸血癥患者腫瘤溶解綜合征的發(fā)生，與別嘌呤醇相比,，可有效縮短患者住院時(shí)間,，降低患者經(jīng)濟(jì)支出，且安全性良好,，但部分患者可能存在頭痛和過敏反應(yīng),。

3. 普瑞凱希

特異性聚乙二醇尿酸酶，于 2010 年在美國(guó)和歐洲上市,。也屬于重組尿酸氧化酶,，可促進(jìn)痛風(fēng)石溶解，適用于難治性痛風(fēng)的治療,。

研究顯示,，普瑞凱希間隔 1 周注射 8 mg,，共 13 周的治療，可使患者痛風(fēng)石體積降低 70% 以上,，同時(shí)安全性良好,，適用于腎衰竭患者的治療，血液透析對(duì)藥物濃度及降尿酸作用無明顯影響,。

4. 培戈洛酶

2010 年被 FDA 批準(zhǔn)用于難治性痛風(fēng)患者的降尿酸治療,。降尿酸效果明顯，研究表明每?jī)芍茏⑸?8 mg 降尿酸有效率達(dá) 42%,。

高尿酸血癥與痛風(fēng)患者常合并有其他疾病，對(duì)有合并癥時(shí)可選擇有降尿酸作用的相關(guān)藥物：

1. 非諾貝特

通過增加尿酸的排泄來降低血清尿酸水平,，這很可能是通過其主要代謝物非諾貝酸抑制 URAT1 而實(shí)現(xiàn)的,。

2. 氯沙坦

作為 URAT1 的有效抑制劑對(duì)尿酸的吸收表現(xiàn)出了抑制作用，可以有效的降低血尿酸水平,，而其他的 ARB 類藥則沒有該作用,。

3. 部分降糖藥

目前已明確具有降尿酸作用的降糖藥物主要有：α-糖苷酶抑制劑、胰島素增敏劑,、二肽基肽酶 4（DPP-4) 抑制劑,、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2( SGLT-2) 抑制劑和二甲雙胍等。

4. 胰島素

胰島素可通過激活 URAT1 促進(jìn)腎近端小管對(duì)尿酸重吸收,，導(dǎo)致血尿酸水平升高,。

5. 辛酸

辛酸具有獨(dú)立于糖尿病腎功能改善以外的降尿酸作用，可顯著降低年齡 50 歲及以上,、治療前血尿酸 <480 μmol/L 患者的尿酸水平,，為 T2DM 合并 HUA 患者提供新的降尿酸藥物選擇。

研究表明,，在非布司他基礎(chǔ)上聯(lián)合百令膠囊或丹參注射液均可較單用非布司他更有效的降低血尿酸,。在別嘌醇的基礎(chǔ)上聯(lián)合黃葵膠囊能較單用別嘌醇進(jìn)一步降低血尿酸，且無藥物不良反應(yīng),。

1. 通過抑制酶的活性而抑制尿酸生成的中藥

葛根素（從中藥葛根中提取的一種單一成分黃酮苷）,、槲皮素、芹菜素以及新癀片（由腫節(jié)風(fēng),、三七,、人工牛黃、豬膽汁膏,、吲哚美辛等組成）中藥組分（從新癀片組方中去除吲哚美辛而成）可通過抑制黃嘌呤氧化酶活性而降低高尿酸血癥大鼠和小鼠血清尿酸水平,。

2. 通過調(diào)節(jié)尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白而促進(jìn)尿酸排泄的中藥

芒果苷（雙苯吡酮黃酮類化合物）和蘆丁（生物活性較強(qiáng)的黃酮類化合物）可能通過調(diào)節(jié)腎臟 URAT1、GLUT9 和 OAT1 的表達(dá)而抑制腎臟重吸收尿酸和增加尿酸分泌,，在動(dòng)物體內(nèi)發(fā)揮降尿酸作用,。

3. 同時(shí)抑制酶的活性和調(diào)節(jié)尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的中藥

四妙散改良方（包括蒼術(shù),、薏苡仁、牛膝,、川芎,、土茯苓和車前草）,、茶多酚（茶葉中多酚類物質(zhì)的總稱,，包括黃烷醇類、花色苷類,、黃酮類,、黃酮醇類和酚酸類等）和梔子苷具有明顯的降尿酸作用，機(jī)制可能與抑制黃嘌呤氧化酶的活性,，調(diào)節(jié)動(dòng)物腎臟 URAT1,、GLUT9 和 OAT1 蛋白表達(dá)而減少尿酸的重吸收，促進(jìn)尿酸的分泌等有關(guān),。

特別說明 | 本文僅供醫(yī)療衛(wèi)生等專業(yè)人士參考