什么是溶酶體貯積癥,？

戈謝病(Gaucher disease)為常染色體隱性遺傳病，雖然各種族均可發(fā)病,，但最常見于德裔猶太人,，攜帶者的發(fā)生率為1/17，預(yù)期發(fā)病率為1/850個(gè)新生兒,。在普通人群,，該病的發(fā)病率約為1:50000—1:100000，是一種罕見病,。國(guó)家衛(wèi)健委于今年早些時(shí)候公布了《第一批罕見病目錄》,，戈謝病被收錄其中，數(shù)字序號(hào)為31。

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戈謝病為溶酶體貯積病，也是溶酶體貯積病中較常見的類型,。該病由于葡萄糖腦苷脂酶基因突變導(dǎo)致機(jī)體葡萄糖腦苷脂酶(glucocerebmsidase,；又稱酸性β-葡萄糖苷酶，acid β-glucosidase)活性缺乏,，造成其底物葡萄糖腦苷脂(glucocerebroside)在肝,、脾、骨骼,、肺,，甚至腦的巨噬細(xì)胞溶酶體中貯積,，形成典型的貯積細(xì)胞即“戈謝細(xì)胞”,，

導(dǎo)致受累組織器官出現(xiàn)病變，臨床表現(xiàn)多臟器受累并呈進(jìn)行性加重,。葡萄糖腦苷脂酶基因位于染色體1q21,，已報(bào)道戈謝病患者該基因突變超過400種，突變類型及比例有種族差異,，且基因型與臨床表型的尚不確定,。戈謝病發(fā)病率在不同種族間有很大差異，國(guó)內(nèi)目前暫無準(zhǔn)確的流行病學(xué)數(shù)據(jù),。

【臨床表現(xiàn)及分型】

戈謝病常有多臟器受累的表現(xiàn),，但輕重程度差異很大。根據(jù)神經(jīng)系統(tǒng)是否受累,，將戈謝病主要分為非神經(jīng)病變型(Ⅰ型)及神經(jīng)病變型(Ⅱ型及Ⅲ型)M J,。其他少見亞型(圍產(chǎn)期致死型、心血管型等)也有報(bào)道,。

Ⅰ型(非神經(jīng)病變型)： 

最常見亞型(在歐美達(dá)90％,，東北亞患者中占比例略低)，無原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn),，一些Ⅰ型戈謝病患者隨著疾病進(jìn)展可能出現(xiàn)繼發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)臨床表現(xiàn)(如脊髓受壓等),。各年齡段均可發(fā)病，約2／3患者在兒童期發(fā)病,。癥狀輕重差異很大,，一般來說，發(fā)病越早,，癥狀越重,。臟器表現(xiàn)主要為肝脾腫大，尤以脾腫大顯著,，常伴脾功能亢進(jìn),，甚至出現(xiàn)脾梗死,、脾破裂等。血液學(xué)主要表現(xiàn)為血小板減少和貧血,，部分患者白細(xì)胞減少,，可伴有凝血功能異常?；颊弑憩F(xiàn)面色蒼白,、疲乏無力、皮膚及牙齦出血,、月經(jīng)量增多,，甚至出現(xiàn)危及生命的出血現(xiàn)象。

Ⅱ型(急性神經(jīng)病變型)：

Ⅱ型患者除有與I型相似的肝脾腫大,、貧血,、血小板減少等表現(xiàn)外，主要為急性神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn),。常發(fā)病于新生兒期至嬰兒期,，進(jìn)展較快，病死率高,。有迅速進(jìn)展的延髓麻痹,、動(dòng)眼障礙、癲癇發(fā)作,、角弓反張及認(rèn)知障礙等急性神經(jīng)系統(tǒng)受損表現(xiàn),，精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后，2～4歲前死亡,。一些重度患者會(huì)出現(xiàn)關(guān)節(jié)攣縮,。

Ⅲ型(慢性或亞急性神經(jīng)病變型)：

早期表現(xiàn)與Ⅰ型相似，逐漸出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn),，常發(fā)病于兒童期,，病情進(jìn)展緩慢，壽命可較長(zhǎng),?；颊叱Ｓ袆?dòng)眼神經(jīng)受侵、眼球運(yùn)動(dòng)障礙,，并有共濟(jì)失調(diào),、角弓反張、癲癇,、肌陣攣,，伴發(fā)育遲緩、智力落后。

Ⅲ型可分為3種亞型,，即以較快進(jìn)展的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(眼球運(yùn)動(dòng)障礙,、小腦共濟(jì)失調(diào)、痙攣,、肌陣攣及癡呆)及肝脾腫大為主要表現(xiàn)的Ⅲa型,，以肝脾腫大及骨骼癥狀為主要表現(xiàn)而中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀較少的Ⅲb型，其他癥狀較輕,，以心臟瓣膜鈣化及角膜混濁為特殊表現(xiàn),，主要出現(xiàn)在德魯茲人群的ⅢC型。

【檢驗(yàn)】

（1）血象  

血象改變主要由骨髓病變及脾功能亢進(jìn)引起,。三系均可降低,，血涂片白細(xì)胞中偶見戈謝細(xì)胞?？捎芯W(wǎng)織紅細(xì)胞增多,。 

（2）骨髓象  

特征性表現(xiàn)是有數(shù)量不等的形態(tài)特殊的戈謝細(xì)胞。其糖原,、酸性磷酸酶及蘇丹黑B染色陽性或強(qiáng)陽性,，過氧化物酶和堿性磷酸酶染色陰性,。

戈謝細(xì)胞（如上圖,，兩個(gè)）：此類細(xì)胞胞體大，直徑20-80 um,，細(xì)胞呈卵圓形或多邊不規(guī)則形,；胞核圓或橢圓形，較小,，1-3 個(gè)或更多,，多位于胞體的邊緣，染色質(zhì)粗糙,，胞質(zhì)豐富,，淡藍(lán)色，無空泡,，胞質(zhì)中含有許多與細(xì)胞長(zhǎng)軸平行的粗暗條紋樣結(jié)構(gòu),，交織成網(wǎng)，如“洋蔥皮”或“蜘蛛網(wǎng)”樣,。

（3）生化檢查 

血漿酸性磷酸酶及殼三糖苷酶活性增加,，白細(xì)胞和皮膚纖維母細(xì)胞培養(yǎng)的β-葡萄糖腦苷脂酶活力減低等。

（4） 組織病理學(xué) 

淋巴結(jié),、脾,、肝穿刺或印片鏡檢可見到戈謝細(xì)胞。

上圖中A：戈謝病患者骨髓中的戈謝細(xì)胞；

上圖中B：戈謝病患者的脾臟紅髓被戈謝細(xì)胞浸潤(rùn),；

上圖中C：戈謝病患者的肝臟被戈謝細(xì)胞（淡粉紅色細(xì)胞）浸潤(rùn)

【診斷與鑒別診斷】

戈謝病臨床表現(xiàn)為不明原因的脾腫大,、肝腫大、貧血,、血小板減少,、骨痛、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等,。診斷需結(jié)合臨床表現(xiàn),、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)及病理學(xué)檢查等進(jìn)行綜合判斷

1．葡萄糖腦苷脂酶活性檢測(cè)

葡萄糖腦苷脂酶活性檢測(cè)是戈謝病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)其外周血白細(xì)胞或皮膚成纖維細(xì)胞中葡萄糖腦苷脂酶活性降低至正常值的30％以下時(shí),，即可確診戈謝病,。國(guó)內(nèi)相關(guān)研究表明，戈謝病患者的酶活性常低于正常值的28％,，由于檢測(cè)方法及參考值存在差異,，不同實(shí)驗(yàn)室酶學(xué)的檢測(cè)結(jié)果可能有所不同，應(yīng)該根據(jù)各實(shí)驗(yàn)室的實(shí)際情況確定酶活性正常值,。但是值得注意的是,，少數(shù)患者雖然具有戈謝病臨床表現(xiàn)，但其葡萄糖腦苷脂酶活性低于正常值低限但又高于正常低限30％時(shí),，需參考該患者血中生物學(xué)標(biāo)志物結(jié)果,，進(jìn)一步做基因突變檢測(cè)，從而實(shí)現(xiàn)確診,。

外周血白細(xì)胞葡萄糖腦苷脂酶活性檢測(cè)需采集新鮮全血樣本,，并在短時(shí)間內(nèi)分離白細(xì)胞。部分實(shí)驗(yàn)室使用干血紙片法(或稱干血斑法dried blood spots,，DBS)采集,、運(yùn)輸、儲(chǔ)存樣本,，用于包括戈謝病在內(nèi)多種溶酶體貯積癥的診斷,。該采樣方法簡(jiǎn)便易行，僅需將患者新鮮全血滴在濾紙上,，獲得直徑約1 cm血斑,，于室溫放置4 h直至干燥，然后將濾紙置于密封塑料袋中運(yùn)輸?shù)綄?shí)驗(yàn)室,，每個(gè)干血斑約需50μl全血,。干血紙片法適合在遠(yuǎn)離檢測(cè)中心的地區(qū)開展戈謝病高危疑似患者酶學(xué)篩查，也適用于戈謝病的新生兒篩查,。

2．殼三糖酶活性檢測(cè)

血漿殼三糖酶活性檢測(cè)可用于戈謝病患者的輔助診斷和治療效果的檢測(cè),。殼三糖酶是由活化的巨噬細(xì)胞在特殊環(huán)境下產(chǎn)生的,，該酶的活性是目前戈謝病眾多生化標(biāo)志物中升高最顯著的，患者的結(jié)果通常較正常人增高數(shù)百或上千倍,。在應(yīng)用酶替代治療(enzyme replacement therapy,，ERT)后，治療有效患者的殼三糖酶活性會(huì)顯著下降,，是能夠輔助診斷戈謝病及監(jiān)測(cè)治療效果的生物學(xué)標(biāo)志物,。

3．骨髓形態(tài)學(xué)檢查：

大多數(shù)戈謝病患者骨髓形態(tài)學(xué)檢查能發(fā)現(xiàn)特征性細(xì)胞即“戈謝細(xì)胞”，但該檢查存在假陰性及假陽性的情況,。

（1）假陰性：即當(dāng)未查見戈謝細(xì)胞時(shí),，仍不能否定患有戈謝病，需要通過葡萄糖腦苷脂酶活性檢測(cè)進(jìn)行確診,。

（2）假陽性：骨髓中的單核巨噬細(xì)胞等會(huì)吞噬細(xì)胞碎片或脂質(zhì)代謝產(chǎn)物,，形成與“戈謝細(xì)胞”相似的“類戈謝細(xì)胞”，在慢性髓性白血病,、地中海貧血,、多發(fā)性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤,、漿細(xì)胞樣淋巴瘤中都可能出現(xiàn)這種“類戈謝細(xì)胞”,。

骨髓形態(tài)學(xué)檢查并非戈謝病診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。當(dāng)骨髓中查見“戈謝細(xì)胞”時(shí),，應(yīng)高度懷疑戈謝病,，但并不能以此確診戈謝病，需在鑒別區(qū)分其他疾病的同時(shí),，進(jìn)一步做葡萄糖腦苷脂酶活性測(cè)定,。

4．基因檢測(cè)：

目前已發(fā)現(xiàn)的葡萄糖腦苷脂酶基因突變類型有400多種，相似的表型可有多種不同基因型,，而相同基因型的患者臨床表現(xiàn)、病程及治療效果也不同,。葡萄糖腦苷脂酶基因的突變類型具有種族差異,，并與臨床表型相關(guān)。C．1226A > G(N370S),、C．84dupG(84GG),、C．1448T > C(L444P)和C．27+1G > A(IVS2+1)這4種突變?cè)诜仟q太群體中占50％一60％，以C．1448T > C(L444P)最常見,，占36％,，其次為C．1226A > G(N370S)，占29％,。到目前為止已發(fā)現(xiàn)中國(guó)人戈謝病基因突變類型約40種,，以LA44P為最常見的突變類型,，可出現(xiàn)在有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的戈謝病各型患者中，其次為F213I,、N188S,、V375L和M416V突變類型。

基因診斷并不能代替酶活性測(cè)定的生化診斷,，但可作為診斷的補(bǔ)充依據(jù)并明確對(duì)雜合子的診斷,。少數(shù)突變與患者的臨床分型具有相關(guān)性，對(duì)判斷疾病程度和預(yù)后具有指導(dǎo)作用：

（1）C．1226A > G(N370S)的純合子患者癥狀較輕,，至少具有1個(gè)C．1226A > G(N370S)突變的患者不會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,；

（2）具有C．1297G > T(V394L)、C．1246G > A(G377S)和C．680A > G(N188S)突變的純合子患者均為I型,，臨床表現(xiàn)較輕,；

（3）C．1448T > C(L444P)突變雖然在各型戈謝病患者中都曾檢出，但純合子患者大多表現(xiàn)為亞急性神經(jīng)病變型(Ⅲ型),；

（4）C．1342G > C(D409H)純合子患者通常表現(xiàn)為心血管型,。

如果已通過酶學(xué)檢測(cè)確診戈謝病，可進(jìn)行基因分子檢測(cè),，以預(yù)測(cè)患慢性神經(jīng)性戈謝病的風(fēng)險(xiǎn),，以及確定合理的治療、隨訪方案,。

5．診斷流程：

由于戈謝病誤診,、漏診率較高，對(duì)于脾腫大和(或)血小板減少的患者,，可按照流程(圖1),，排除惡性腫瘤等疾病后，進(jìn)行葡萄糖腦苷脂酶活性檢測(cè)以確診或排除戈謝病,。

本診斷流程(圖1)從脾腫大開始,，因?yàn)槠⒛[大是戈謝病最主要的特征。國(guó)際戈謝病合作組織登記系統(tǒng)數(shù)據(jù)顯示,，87％的患者脾腫大達(dá)正常值的5倍,。但是并非所有的戈謝病患者都伴隨脾腫大，因此需進(jìn)行綜合考慮,。骨髓涂片細(xì)胞學(xué)檢出或未檢出戈謝病細(xì)胞都需要通過酶活性測(cè)定以確診,。

6．鑒別診斷：

白血病、淋巴瘤,、多發(fā)性骨髓瘤,、尼曼匹克病、地中海貧血等疾病臨床表現(xiàn)與戈謝病相似,，需注意鑒別診斷,。

參考資料

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