一,、疾病概述

戈謝病(Gaucher disease)是一種罕見的常染色體隱性遺傳代謝類疾病,，主要是由于編碼葡萄糖腦苷脂酶（acid p - Glucocerebrosidase，GBA）的基因突變引起的常染色體隱性遺傳病,。由于基因突變,，造成體內(nèi)該酶活性下降，從而導致其底物葡萄糖腦苷脂不能被正常降解而在溶酶體中貯積,，在多種組織中形成典型的溶酶體貯積細胞即戈謝細胞,，臨床表現(xiàn)為多臟器受累并呈進行性加重，甚至危及生命,。1882年,，由法國醫(yī)生Gaucher首先報道而得名。該病發(fā)病率在不同種族間有很大差異,，東歐猶太阿什可納濟人根據(jù)雜合子頻率預測該病發(fā)病率高達1/450^[1.2],。普通人群該病發(fā)病率在11100 000～1/40 000^[3-5]。

二,、臨床特征

    根據(jù)神經(jīng)系統(tǒng)是否受累,，將戈謝病主要分為非神經(jīng)病變型（I型）及神經(jīng)病變型（Ⅱ型及Ⅲ型）^[6]。其他少見亞型（圍產(chǎn)期致死型,、心血管型^[7]等）也有報道,。

   1、Ⅰ型（非神經(jīng)病變型）   

最常見,，無原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn),。各年齡段均可發(fā)病，主要為肝脾大,，尤以脾大顯著,，可伴脾功能亢進。血液學主要表現(xiàn)為血小板計數(shù)減少及貧血,，甚至白細胞計數(shù)減少,?；颊呖捎衅７o力、皮膚及牙齦出血,，支性可表現(xiàn)出月經(jīng)量增多,。

    患者可有急性或慢性骨痛，嚴重者出現(xiàn)骨危象（嚴重骨痛急性發(fā)作,，伴發(fā)熱及白細胞計數(shù)增高,、ESR加快）。X線檢查表現(xiàn)為股骨遠端的燒瓶樣畸形,、骨質(zhì)減少,、骨質(zhì)疏松，重者出現(xiàn)骨的局部溶解,、骨梗死,、病理性骨折、關節(jié)受損等,。骨骼病變可影響日?；顒樱⒖芍職?。

    部分患者可有肺部受累,，主要表現(xiàn)為間質(zhì)性肺病、肺實變,、肺動脈高壓等,。

2、Ⅱ型（急性神經(jīng)病變）

嬰兒期發(fā)病,，有迅速進展的癲癇發(fā)作、角弓反張等急性神經(jīng)系統(tǒng)受損表現(xiàn),，精神運動發(fā)育落后,，一般于2～4歲前死亡。

3,、Ⅲ型（亞急性神經(jīng)病變）

也稱慢性神經(jīng)病變,，早期表現(xiàn)與Ⅰ型相似，逐漸出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn),，病情進展緩慢,，壽命可較長。 患者常有動眼神經(jīng)受侵,、眼球運動障礙^[8],。

三、 診斷

1,、骨髓細胞學檢查

骨髓穿刺細胞學檢查能找見戈謝病的特征細胞：戈謝細胞,。但該檢查存在假陰性及假陽性的可能,。慢性粒細胞白血病、地中海貧血,、多發(fā)性骨髓瘤,、霍奇金淋巴瘤、漿細胞樣淋巴瘤及慢性髓性白血病等在骨髓中可看到一種與戈謝細胞很相似的類戈謝細胞,。因此,，骨髓中出現(xiàn)“戈謝細胞”并非戈謝病所蝕有，需進一步做葡萄糖腦苷脂酶活性測定,。

2,、葡萄糖腦苷脂酶活性檢測

    葡萄糖腦苷脂酶活性檢測是戈謝病診斷的“金標準”。戈謝病患者外周血白細胞或皮膚成纖維細胞中的葡萄糖腦苷脂酶活性明顯降低,，常為正?；钚缘?/span>0%～30%。

 3,、基因檢測

    戈謝病為常染色體隱性遺傳病,，如果能在其致病基因酸性葡萄糖腦苷脂酶基因的2個等位基因均發(fā)現(xiàn)致病突變，可以進一步明確診斷^[9],?；蛟\斷并不能代替酶活性測定的生化診斷方法，但可明確對雜合子的診斷,。N370S,、L444P、84GG及IVS2+1是猶太人該基因4種常見的突變類型,，N370S往往導致Ⅰ型戈謝病,，而L444P則往往導致神經(jīng)病變型戈謝病^[10]。當檢測到患者攜帶隱性等位基因(如N370S/N370S或N370S/L444P)時,，可確診戈謝病,。目前已發(fā)現(xiàn)300多種葡萄糖腦苷脂酶基因突變類型可造成戈謝病。如果已通過酶學檢測確診戈謝病,，應進一步進行基因分子檢測,，以預測患慢性神經(jīng)性戈謝病的風險，以制訂合理的治療,、隨訪方案,。

使用比較廣泛的是血漿殼三糖酶^[11]。未經(jīng)治療的戈謝病患者殼三糖酶活性平均增加數(shù)百至上千倍,，經(jīng)過適當治療的患者,，這些指標會下降并保持穩(wěn)定。若治療過程中因某種原因治療藥物劑量減量,，達不到治療的要求,，血漿殼三糖酶活性就會升高,。所以該指標可用于臨床監(jiān)測疾病進展和患者對治療的反應。然而5%～6%的普通人群由于殼三糖酶基因突變,，完全缺失殼三糖酶活性,。若戈謝病患者同時攜帶殼三糖酶基因突變，此時血漿殼三糖酶活性就不能反應戈謝病患者體內(nèi)脂質(zhì)貯積的狀態(tài),。需要注意的是血漿殼三糖酶活性升高并不是戈謝病的特異性指標,，在其他溶酶體貯積病或者血液病患者血漿中也可能增高。

四,、鑒別診斷

    戈謝病臨床表現(xiàn)與血液系統(tǒng)惡性腫瘤如白血病,、淋巴瘤，以及其他遺傳代謝病如尼曼匹克病等疾病相似,，需要通過實驗室檢查進行鑒別診斷‘12：,。與血液系統(tǒng)惡性腫瘤的鑒別主要依靠骨髓穿刺活檢技術。與尼曼匹克病的鑒別在于外周血酶活性檢測及基因檢測,，大多數(shù)尼曼匹克病患者骨髓穿刺檢測會發(fā)現(xiàn)尼曼匹克病細胞,。

五、治療

   過去,，戈謝病的治療以對癥治療為主,，屆非特異性治療。近年來,，隨著分子遺傳學及生物工程技術的發(fā)展,，已研發(fā)并臨床應用了戈謝病的酶替代治療(enzyme replacement treatment，ERT)方法,。ERT特異性地補充患者體內(nèi)缺乏的酶,，為戈謝病的特異性治療。

1,、非特異性治療

    可根據(jù)患者的臨床癥狀與特征選擇,。貧血患者可補充維生素及鐵劑，預防繼發(fā)感染,，必要時輸注紅細胞及血小板以糾正貧血或血小板計數(shù)減少,。脾切除雖可減輕腹部膨脹并糾正貧血及血小板計數(shù)減少,，但可加速葡萄糖腦苷脂在骨髓,、肝臟、肺臟等器官的蓄積,，增加暴發(fā)嚴重感染的機會,。骨骼病變的處理包括止痛、理療,、處理骨折,、人工關節(jié)置換等,，并可輔以鈣劑及雙膦酸鹽治療骨質(zhì)疏松。

2,、特異性治療  

美國食品藥品監(jiān)督管理局于1991年批準上市了由胎盤中提取的葡萄糖腦苷脂酶^[13],，后于1994年又批準了以基因重組方法研制的葡萄糖腦苷脂酶[注射用伊米苷酶（imigluccrase），商品名思而贊( Cerezyme)],，用于戈謝病的ERT治療,。美國食品藥品監(jiān)督管理局相繼于2010年批準了第2種葡萄糖腦苷脂酶(Velaglucerase  alfa)，2012年批準了第3種葡萄糖腦苷脂酶(Taliglucerase alfa)用于治療戈謝病,。目前國內(nèi)被批準用于治療戈謝病的藥物僅為思而贊,。應根據(jù)患者的嚴重程度、病情進展,、并發(fā)癥的發(fā)生等情況對患者進行風險評估,，并確定患者伊米苷酶ERT治療的劑量№]。高風險患者的推薦初始劑量為60 U/kg,，每2周1次靜脈漓注,。低風險患者的初始劑量為30～45 U/kg，每2周1次靜脈滴注,。

臨床實踐顯示,，酶替代治療可明顯改善I型戈謝病患者的臨床癥狀體征，維持正常生長發(fā)育,，提高生活質(zhì)量,。一般來說，治療越早,，療效越好,。應根據(jù)患者的嚴重程度、病情進展,、合并癥的發(fā)生等情況對患者進行風險評估,。

3、探索性治療

 近年來,，戈謝病的其他治療方法如底物減少療法,、分子伴侶療法、干細胞移植治療‘H],、基因治療正在研究中,。

六、典型病例

   男,，27歲,，發(fā)現(xiàn)血小板計數(shù)降低2年( 2013. 10)．PLT 42×l09/L。平素易疲勞,，勞累后感頭痛,，偶感髖部疼痛,。大學畢業(yè)，智力正常,。體格檢查：Ht 169 cm,，Wt 64 kg。肝肋下1～2 cm,，質(zhì)軟,，脾末及。B超檢查：脾臟大小116 mm×70 mm,，脾大,。其父診斷帕金森病5年余。骨髓細胞學檢查：骨髓增生活躍,，粒紅細胞比例倒置,。粒、紅,、巨三系均增生活躍,，巨系伴成熟障礙，血小板散在少見,。易見類戈謝及類尼曼匹克細胞,，尾部聚集。外院骨髓活檢：造血細胞三系增生尚屬正常,，見散在或片狀分布的單個核細胞,，轉移性癌或者組織細胞病可能。葡萄糖腦苷脂酶活性1. 75 nmol/(h．mg),，顯著降低[正常參考范圍6.56 ~55.1 nmol/(h．mg)l;而參照酶活性p-半乳糖苷酶195. 16 nmol/(h．mg),，在正常范圍內(nèi)[正常參考范圍78. 39～441. 44 nmol/(h．mg)]，提示標本未被明顯損壞,；另外酸性鞘磷脂酶活性27. 15 nmol/(17 h．mg),，在正常范圍內(nèi)[正常參考范圍12. 05～114.5 nmol/(h．mg)]，排除尼曼匹克病A/B型,；血漿殼三糖酶活性1777.7 nmol/(h．ml)血漿,，明顯超過正常參考范圍[正常參考范圍3～47 nmol/(h．mg)]，進一步支持戈謝?。夯颊咂咸烟悄X苷脂酶基因用PCR測序法分別在第9和第10外顯子發(fā)現(xiàn)2個已知的致病突變c.1342G>C(p. Asp448His)及c．1004C>T(p．Arg502Cys)（見上圖）,，分別來源于父母，患者目前也無明顯神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,，因此該患者確診為戈謝病Ⅰ型,?；颊邥簳r未用特異性藥物治療,，密切隨訪,。