小兒戈謝病的病因
【發(fā)病原因】
GD為常染色體隱性遺傳性疾病,。是由于β-葡糖苷酶-葡糖腦苷酯酶缺乏致葡糖腦苷脂在肝、脾,、骨骼和中樞神經系統(tǒng)的單核巨噬細胞內蓄積,。能導致疼痛、疲勞,、黃疸,、骨損傷、貧血甚至死亡。
戈謝病致病基因位于1號染色體,。目前已經發(fā)現,，許多不同的GBA點突變與發(fā)病有關。編碼GC的基因位于常染色體1q21,，基因長7kb,，含有8個外顯子。在此基因下游16kb處有一高度同源的假基因,。GD患者可見到錯義突變,、剪接突變、轉移突變,、基因缺失,、基因與假基因融合等。以錯義突變最常見,，導致GC的催化功能和穩(wěn)定性下降,。不同人種基因型的變異不同，如猶太人群體中N370S最常見,，僅見于Ⅰ型患者,，純合子病情輕。而在亞洲人群中則無這種變異型,。GD患者中已確定的基因突變有100余種,，中國人GD的基因型已報道10例，其中5例Ⅰ型為G46E/L444P,，F37V/L444P,，N188S/L444P、Y205S/L444P及R48W/R120W;2例Ⅱ型均為F213I/L444P;3例Ⅲ型為N409H/N409H,，G202R/N409H及L444P/L444P,，其中以L444P基因型最常見，在等位基因中占領40%,，并出現在各型GD中,。L444P在Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型患者中均可見到純合子病情重,，常有神經系統(tǒng)癥狀,。F37V及Y205C為中國人特有的新生突變。
【發(fā)病機制】
溶酶體(lysosome)是一種細胞器,，即細胞內的超微結構，內部液體呈酸性,，含有60多種酸性水解酶,，為單層包被的囊泡，外面是一層脂蛋白膜。它是細胞的處理與回收系統(tǒng),?？山到飧鞣N生物大分子，如核酸,、蛋白質,、脂質、黏多糖及糖原等,。生物大分子通過內吞作用被攝入,，然后分解成不同的組分后才能被人體利用。這些大分子的分解都是在溶酶體中進行的,。組成細胞的各種生物大分子都處于動態(tài)平衡中,，不斷被分解又不斷被再合成。
溶酶體中的每一種酶皆有各自的編碼基因,。每一種酶的缺陷直接導致某一特定的生物大分子不能正常降解而在溶酶體中貯積,。其共同結果都是溶酶體隨之發(fā)生腫脹，細胞也變得臃腫失常,，細胞功能受到嚴重影響,，最終導致疾病，稱為溶酶體貯積癥(lysosomal storage disease,，LSD),。葡糖腦苷酯酶是一種可溶性的糖脂類物質，是細胞的組成成分之一,，在體內廣泛存在,。正常人每克脾組織(濕重)含GC 60～280μg，而GD患者可高達3～40.5mg,。生理情況下,，來源于衰老死亡的組織細胞的葡糖腦苷酯被單核巨噬細胞吞噬后，在溶酶體內經GBA作用水解生成葡萄糖和神經?；?/span>鞘氨醇(ceramide)。
由于GBA基因突變導致體內無GBA生成或生產的GBA無活性,，造成單核巨噬細胞內的GC不能被有效水解,，大量GC在肝、脾,、骨骼,、骨髓、肺和腦組織的單核巨噬細胞中蓄積,，形成典型的戈謝細胞,。醫(yī)學研究者對戈謝病骨髓中戈謝細胞的免疫表型及吞噬功能進行研究,，發(fā)現戈謝細胞主要表達淋巴細胞抗原，高度表達B淋巴細胞抗原,，并證實了戈謝細胞具有吞噬功能,。腦組織中蓄積的GC主要來源于神經節(jié)苷脂(ganglioside)，此外尚可來源于體內,，如肝,、腎和肌肉等各種組織。
小兒戈謝病的癥狀
【臨床診斷】
本病因β-葡萄糖腦苷脂酶減少或缺乏,，使葡萄糖腦苷脂不能分解成半乳糖腦苷脂或葡萄糖和N-酰基鞘氨醇,，因而葡萄糖腦苷脂在單核巨噬細胞系統(tǒng)中大量沉積,，引起組織細胞大量增殖。由于酶缺乏的程度不同,，癥狀可有較大差異,，同一家族為相同類型。
臨床表現：由于β-糖腦苷酯酶缺乏的程度不同,，臨床表現有較大差異,。
1.肝脾受累：肝脾進行性腫大，尤以脾大更明顯,，肝功能異常,，脾功能亢進，可有淋巴結腫大,。
2.骨骼受累：兒童生長發(fā)育落后,，甚至倒退。骨和關節(jié)受累,，可見病理性骨折,。X線顯示骨質疏松、局限性骨破壞,，股骨遠端膨大,，似燒瓶樣，是典型X線征象,，有些合并股骨頸骨折或脊柱壓縮性骨折,。化骨核愈合較晚,。門脈高壓,、肺動脈高壓。
3.肺受累：有咳嗽,、呼吸困難和發(fā)紺,。X線胸片有肺浸潤病變,。
4.眼部受累：可見眼球運動失調、斜視,、水平注視困難、球結膜對稱性棕黃色楔型斑塊,、基底在角膜邊緣,、尖端指向眼眥、先見于鼻側后見于顳側,。
5.皮膚受累：可見魚鱗病,，暴露部位皮膚可見棕黃色斑。
6.中樞神經系統(tǒng)受累：可有意識障礙,、語言障礙,、頸強直、角弓反張,、四肢強直,、剪刀腿、行走困難,、全身肌肉萎縮,、牙關緊閉、吞咽困難,、喉痙攣,、驚厥發(fā)作等，腦電圖異常,。
【臨床分型】
本病可發(fā)生于任何年齡段,，但以少年兒童最為多發(fā)，幼兒尤多,。根據發(fā)病的急緩,、內臟受累程度及有無神經系統(tǒng)癥狀將GD分種類型：Ⅰ型(非神經型、成人型,、慢性型),、Ⅱ型(急性型、神經型)和Ⅲ型(亞急性型,、神經型),。同時根據亞急性型患者的臨床表現又再分為Ⅲa、Ⅲb和Ⅲc,。
(1)Ⅰ型：慢性型又稱非神經型,。猶太人種發(fā)病率高。學齡前兒童發(fā)病者多,，起病緩慢,，病程長,，無神經系統(tǒng)受累癥狀。發(fā)病越早,，酶活力越低,。常以脾臟大就醫(yī)。進展可快可慢,，進展慢者,，脾臟大尤甚，有時有脾梗死或脾分裂而發(fā)生急腹癥癥狀,。通常Ⅰ型患者GBA的活力相當于正常人的12%～45%,。按病情進展可分為3期：
初期：一般狀況好，僅有脾腫大和輕度正色素性貧血,，生長發(fā)育接近正常,。
中期：肝臟逐漸增大，但脾臟腫大更明顯,，淺表淋巴結多不腫大,，隨著貧血的加重，面色逐漸蒼白,。由于脾功能亢進,，白細胞和血小板亦多減少，網織紅細胞輕度增高,。皮膚及黏膜呈茶黃色,，常誤診為黃疸，表露部位如頸,、手及小腿最明顯,，呈棕黃色。部分病人關節(jié)癥狀出現較早,，可有骨和關節(jié)隱痛,。
晚期：各種癥狀逐漸加重，貧血顯著,，白細胞與血小板明顯減少,，常合并感染和有皮膚黏膜出血傾向。淋巴結可輕度腫大,。骨髓浸潤時可致骨痛,、關節(jié)腫痛，有時須與風濕性關節(jié)炎鑒別,。兩眼球結膜可出現對稱性棕黃色楔形斑塊,，基底在角膜邊緣，尖端指向眼眥,，先見于鼻側,，后見于顳側,。若肝臟浸潤廣泛，可出現肝功能損害,，食管靜脈曲張和凝血因子的減低,，尤其是Ⅸ因子缺乏較常見。肺累及時可影響氣體交流而涌現癥狀,。四肢可有骨痛,，甚而病感性骨折，以股骨下端最稀有,，也可累及股骨頸及脊柱骨。有脾功能亢進時可因血小板平添而有出血傾向,。小兒患者身高及體重常受影響,。
(2)Ⅱ型：急性型又稱神經型、嬰兒型,。多在1歲以內發(fā)病,，最早于生后1～4周出現癥狀，病情隨起病早晚而不同,，除Ⅰ型的癥狀,、體征外，神經系統(tǒng)癥狀明顯,?；純鹤陨蠹纯捎懈未蟆⑵⒋?，3～6個月時已很明顯,，有吸吮、吞咽困難,，生長發(fā)育掉隊表現,。神經瑣屑癥狀突出，頸強直,、頭后仰,、肌張力增高、角弓反張,、踺反射亢進,，最初變?yōu)?/span>軟癱，無反應,。腦神經受累時可有內斜,，面癱等癥狀。易并發(fā)凈化,。由于病程悠久,，多于嬰兒期淪陷,，因而肝、脾臟腫大不如成小兒脾大戈謝病晚期診斷人型明顯,，無皮膚色素岑寂,，骨骼改變不顯然。此型的GBA活力最低,，幾乎難以測出,。多在2歲以前死亡。 常于2歲至青少年期發(fā)病,，脾大常于體檢時發(fā)覺,，平凡呈中度腫大。病情進展遲緩,，逐步涌現中樞神經瑣屑癥狀,，如：肌陣攣性抽搐、動作不協(xié)調,、精力混亂,，最初臥床不起。肝臟常輕微腫大,，但也可進行性腫大而涌現肝功能重大損害,。
(3)Ⅲ型：亞急性型也稱幼年型。起病較Ⅱ型緩慢,，可在嬰幼兒期發(fā)病,，多數在10歲左右出現。除內臟受累外,，可有1項輕,、中度神經系統(tǒng)表現。此型智力障礙較輕,，智商在70左右,。此型患者GBA活力相當于正常人的13%～20%。對于年齡偏小的病人,，可能出現神經系統(tǒng)癥狀較晚,，故應觀察再定型。根據患者神經系統(tǒng)受累程度,，又將其分為：
A）Ⅲa型：有2項或以上神經系統(tǒng)受累表現,，輕度內臟受累。
B）Ⅲb型：僅有眼球運動失調,，伴進行性內臟受累,。
C）Ⅲc型：眼球運動失調、進行性心臟瓣膜鈣化和內臟受累。
【實驗室診斷】
臨床上若出現肝大,、脾大或有中樞神經系統(tǒng)癥狀,，應迅速進一步檢查以確診。
1.骨髓檢查：見有典型戈謝細胞,、血清酸性磷酸酶增高可做出初步診斷,。進一步確診應做白細胞或皮膚成纖維細胞GC活性測定。值得注意的是,，有時在骨髓中看到一種與戈謝細胞很相似的假戈謝細胞(pseudo gaucher’s cell),，它可出現在慢性粒細胞白血病、地中海貧血,、多發(fā)性骨髓瘤,、霍奇金淋巴瘤、漿細胞樣淋巴瘤(plasmocytoid lymphoma)及慢性髓性白血病,。它與戈謝細胞的不同點是胞質中無典型的管樣結構,。鑒別診斷時可做GC酶活性測定。典范的細胞還可在脾穿刺或肝活檢的標本中測得,。
2.腦電圖檢查：可早發(fā)現神經系統(tǒng)浸潤，在神經系統(tǒng)癥狀出現前即有廣泛異常波型,。Ⅲ型患者在未出現神經系統(tǒng)癥狀前很難與I型鑒別,。通過腦電圖檢查可預言患者將來是否有可能出現神經系統(tǒng)癥狀。
3.產前診斷：患者的母親再次妊娠時可取絨毛或羊水細胞經酶活性測定做產前診斷,，若患者的基因型已確定,，也可做產前基因診斷。DNA技術可以診斷特定的戈謝病等位基因,，編碼葡萄糖苷酸的基因定位于人類染色體的Iq21位,。
小兒戈謝病的診斷
小兒戈謝病的檢查化驗
1.血常規(guī)：一般正常。脾功能亢進者可見三系減少,，或僅血小板減少,。
2.酶學檢查：GC是一種外周膜蛋白，在人類細胞中常與激活蛋白Saposin C聚集在一起,。當測酶活性時,，需加去污劑?；悄懰徕c將其溶解,。測患者的白細胞或皮膚成纖維細胞中GC活性可對GD做確診。少數GD患者酶活性正常,，則應考慮為激活蛋白Saposin C的缺陷,。它能增強GC水解4MU/GLC的能力。GD患者血漿中多種酶活性升高，包括酸性磷酸酶及其他溶酶體酶,，如氨基己糖苷酶,。這些將支持GD的診斷。
3.骨髓涂片：在片尾可找到戈謝細胞,，這種細胞體積大,、直徑約20～80μm，有豐富胞漿,，內充滿交織成網狀或洋蔥皮樣條紋結構,，有一個或數個偏心核;糖原和酸性磷酸酶染色呈強陽性的苷脂包涵體。此外,，在肝,、脾、淋巴結中也可見到,。值得注意的是,，有時在骨髓中看到一種與戈謝細胞很相似的假戈謝細胞(pseudo gaucher’s cell)，它可出現在慢性粒細胞白血病,、地中海貧血,、多發(fā)性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤,、漿細胞樣淋巴瘤(plasmocytoid lymphoma)及慢性髓性白血病,。它與戈謝細胞的不同點是胞質中無典型的管樣結構。 見有典型戈謝細胞,、血清酸性磷酸酶增高可做出初步診斷,。進一步確診應做白細胞或皮膚成纖維細胞GC活性測定。鑒別診斷時可做GC酶活性測定,。典范的細胞還可在脾穿刺或肝活檢的標本中測得,。
4.皮膚成纖維細胞GC與半乳糖腦苷脂的比值 正常值為0.16±0.08。Ⅰ型病人的比值降至0.04±0.02,。
5.基因診斷 優(yōu)于酶學診斷,，它是定性而酶學診斷是定量，而且標本穩(wěn)定,。通過突變型的分析可推測疾病的預后,，如篩查L444P可確診GD，由N370S基因型患者,，既是純合子,，預后也好，一般無神經系統(tǒng)癥狀,?；純夯蛐痛_定后，其母再次妊娠時可做產前基因診斷，也可于雜合子檢出,?；蛟\斷可用兩步PCR法?；蛐团c臨床表型之間沒有確定的聯系,。
6.腦電圖檢查：可早發(fā)現神經系統(tǒng)浸潤，在神經系統(tǒng)癥狀出現前即有廣泛異常波型,，如慢波,、棘波等。Ⅲ型患者在未出現神經系統(tǒng)癥狀前很難與I型鑒別,。通過腦電圖檢查可預言患者將來是否有可能出現神經系統(tǒng)癥狀,。
7.骨骼X線檢查 可見髓腔增寬、普遍性骨質疏松,，并可見局限性骨質破壞,，典型所見是股骨遠端膨大，有如燒瓶樣,，常合并股骨頸骨折與脊柱壓縮性骨折,。
8.X線胸片 可見肺內浸潤性病變。
9.其他 應做肝功能及凝血項檢查,，骨齡測定,，腹部B超測量肝脾大小，肺功能檢查等,。
10.產前診斷：患者的母親再次妊娠時可取絨毛或羊水細胞經酶活性測定做產前診斷,，若患者的基因型已確定,，也可做產前基因診斷,。DNA技術可以診斷特定的戈謝病等位基因，編碼葡萄糖苷酸的基因定位于人類染色體的Iq21位,。此法也用于產前診斷,。通過測絨毛和羊水細胞中的酶活性，判斷胎兒是否正常,?；純焊改笧殡s合子，其酶活性介于正常人與患兒之間,。由于雜合子的酶活性與正常低限有重疊,，因此不能用于雜合子的檢查。
小兒戈謝病的鑒別診斷
1.尼曼-皮克病(鞘磷脂貯積癥)：因溶酶體內神經鞘脂分解代謝相關酶的遺傳性缺乏,，使神經鞘脂降解障礙而堆積,，導致器官的損害的一類疾病。主要為溶酶體酸性水解酶類的缺乏。見于嬰兒,，且肝,、脾也腫大，但此病肝大比脾大明顯;中樞神經系統(tǒng)癥狀不如戈謝病顯著,。主要鑒別點為此病黃斑部有櫻桃紅色斑點,，骨髓中所見特殊細胞與戈謝病顯著不同，且酸性磷酸酶反應為陰性,，結合其他組織化學染色可資鑒別,。
2.代謝性疾病：如脂質貯積病中的GM1神經節(jié)苷脂貯積癥，巖藻糖苷貯積癥及黏多糖貯積癥IH型(Hurler綜合征),，均有肝大,、脾大及神經系統(tǒng)表現，但GM1神經節(jié)苷脂貯積癥50%,，有黃斑部櫻桃紅色斑,，骨髓中有泡沫細胞，三者均有丑陋面容,、舌大,、心臟肥大，X射線片均有多發(fā)性骨發(fā)育不良改變,，巖藻糖苷貯積癥尚有皮膚增厚及呼吸困難等,。
3.具有肝脾腫大的疾病 如血液病中的白血病、霍奇金病,、漢-許-克病(Hand-Schüller-Christian disease)（有骨骼缺損及(或)突眼及(或)尿崩癥的臨床表現）,、重型珠蛋白生成障礙性貧血、黑熱病及血吸蟲病等,。鑒別一般不困難,。
4.具有戈謝細胞的疾病：戈謝細胞可見于慢性粒細胞白血病,、重型珠蛋白生成障礙性貧血,、慢性淋巴細胞白血病，此類患者中β-葡糖腦苷脂酶正常,，但由于白細胞太多,，如慢性粒細胞白血病中神經鞘脂的日轉換率為正常的5～10倍;重型珠蛋白生成障礙性貧血時，紅細胞的神經鞘脂轉換率也增加,，超越組織巨噬系統(tǒng)的分解代謝能力,，而出現葡糖腦苷脂的沉積，形成戈謝細胞,。艾滋病及分枝桿菌屬感染及霍奇金病時也可有戈謝細胞,。鑒別有賴于臨床,、輔助檢查及β-葡糖腦苷脂酶的測定。需注意假戈謝細胞(pseudo gaucher’s cell),，可出現在慢性粒細胞白血病,、地中海貧血、多發(fā)性骨髓瘤,、霍奇金淋巴瘤,、漿細胞樣淋巴瘤(plasmocytoid lymphoma)及慢性髓性白血病。它與戈謝細胞的不同點是胞質中無典型的管樣結構,。 見有典型戈謝細胞,、血清酸性磷酸酶增高可做出初步診斷。鑒別診斷時可做GC酶活性測定,。
小兒戈謝病的并發(fā)癥
1.脾臟正常結構遭破壞和纖維化,，主要并發(fā)癥為脾梗死或脾破裂而危及生命。
2.脊椎骨,、股骨呈骨質囊性侵蝕,，合并病理性骨折，常見于股骨下端骨折,，也可見股骨頸及脊柱骨折,。
3.肝臟有不同程度的纖維化。
4.腦內的顱神經核,、基底節(jié),、丘腦、小腦和錐體束等處的神經元退行性變等,。
小兒戈謝病的預防和治療方法
【治療】
1.一般治療：注意患者營養(yǎng)的攝入,。對癥治療，包括支持,、輸血或輸紅細胞（貧血者）,。對Ⅱ型病人還需止痛（骨痛可用腎上腺皮質激素）、解痙等等,。預防繼發(fā)感染,。
2.脾切除：適用于巨脾,，伴脾功能亢進,，年齡在4～5歲以上，為了預防脾破裂,、改善出血和感染對Ⅰ型和部分Ⅲ型GD患者建議脾切除術,。但全脾切除后雖可減輕腹部負擔減輕貧血和出血傾向，改善發(fā)育狀態(tài),，預后良好,。但有加速肝大及骨骼破壞的可能,，故需審慎考慮?？煽紤]部分脾切除術,。
3.酶的替代療法
(1)西利酶(ceredase)：1989年國外開始使用ceredase替代治療GD，1991年正式推廣應用于臨床,，至今全世界約有GD 2萬～3萬人,，其中已有2萬人先后接受替代治療，這對延長患者壽命,、提高患者生存質量有顯著效果,。經近10年的經驗總結，絕大多數病人癥狀得到改善,，停止臟器繼續(xù)受累,。中國自1993年5月開始為1例9歲女童GDⅢa做替代治療。1994年又為1例Ⅰ型GD男童進行治療,。開始用美國GENZYME生物治療公司生產,，名稱為ceredase注射劑，劑量400U/瓶(80U/ml),，5ml/瓶,，按60U/kg，2周推薦劑量,，將藥液加入生理鹽水1～2h靜滴,，最初1月周1次，繼之每2周1次,，劑量逐漸減少,，半年后每4周1次。用藥后最早的療效反應為精神食欲改善,，由骨痛嚴重不能下地到自由行走,，治療2個月肝功能恢復，第6個月身高體重增加6～8cm,，肝臟回縮1/3,，腦電圖正常。1年后身高增加15cm,，體重增加5kg,，但骨骼X線改變不顯著,，酶活性略有提高,，未發(fā)現臟器受累。1999年世界健康基金會援助中國兒童基地免費提供重組GBA,，治療基地,，至今已有46人通過北京兒童醫(yī)院提出申請,，系統(tǒng)接受酶替代治療。
β-葡糖腦苷酯酶的T1/2約30min,，ceredase的降解速度更快,。因此，酶活性雖有升高,，但治療過程中有活性下降的趨勢,，約5個月左右酶的活性趨于穩(wěn)定，而骨的變化恢復相對較慢,。反映了骨骼重建的速度,，長期應用酶治療將能促進骨骼破壞的恢復。
(2)阿糖腦苷酶(alglucerase)注射劑：最早從人胎盤組織中提取的β-葡糖腦苷酶經過加工提取,，使酶(糖蛋白)寡糖鏈上的非還原末端上富有甘露糖,，這樣一來酶能被特異巨噬細胞上的碳水化合物受體所識別，才能進入單核巨噬細胞系統(tǒng)的溶酶體中,，分解葡糖腦苷脂,，以達到治療目的。時間證明此酶是安全有效的,。
對Ⅱ型GD患者進行GBA替代療法對內臟,、血液病變有一定效果，但algluceras不能透過血腦屏障,，而改善中樞神經系統(tǒng)的病變,，故非酶替代療法的適應證。
(3)伊米苷酶(imiglucerase)：400U/瓶,、200U/瓶兩種劑型,，經臨床應用效果與ceredase相同。imiglucerase主要用于GD Ⅰ型,，對Ⅲ型患者神經系統(tǒng)表現的療效尚未明了,。有研究發(fā)現只有在大劑量時，才可在腦脊液中檢測到微量GBA,。但有證據表明,，某些患者在接受治療后腦脊液中戈謝細胞減少，由沿水平注視困難的癥狀緩解,，但對肌強直表現無改善,，故對Ⅲ期GD，尤其Ⅲc型非酶替代療法的適應證,。
4.基因治療 國外近年開展對戈謝病基因治療的基礎與臨床研究,，取得可喜的成果,。應用造血祖細胞,，成肌細胞移植,，將GBA基因導入體內，并通過其增殖特性在體內獲得大量含有GBA基因的細胞,，產生具有生物活性的GBA,，起到持久治療作用。
5.骨髓移植：異基因骨髓移植治療能使酶活力上升,，肝脾縮小戈謝細胞減少,，但必須慎重衡量考慮手術危險性與療效。
【預后】
?、裥虶D進展緩慢,，脾切除后可長期存活，智力正常,，惟生長發(fā)育落后,。GBA替代治療效果顯著，預后最好,。Ⅰ型GD脾切除后,，肝和骨髓中GC蓄積加快，故可早期死于肺和肝功能障礙,，感染出血等,。
Ⅱ型GD多于發(fā)病后1年內死于繼發(fā)感染,，少數可存活2年以上,。
Ⅲ型GD多由于神經系統(tǒng)癥狀較重,，死于并發(fā)癥,。由于GBA的應用，預后有較大的改觀,。
小兒戈謝病的護理
遺傳性代謝性疾病產前診斷(antenatal diagnosis of hereditary metabolic disease)是防止遺傳病發(fā)生的有效措施之一,，應用人類遺傳學知識，實現優(yōu)生優(yōu)育,。
確定患兒基因型后,，其母再次妊娠可做產前基因診斷，也可予雜合子檢查,。
產前診斷的先決條件是對先癥者做出準確的診斷,，在產前診斷時有目的地查某種酶或某種基因檢測。尤其產前基因診斷,，除了缺失和用PCR/ASO方法能直接檢測出基因缺陷外,，其他連鎖分析方法都以臨床診斷為前提。原因就是某些遺傳病存在遺傳異質性,，同樣的疾病表型可由多個基因座突變引起,，例如肌營養(yǎng)不良癥,，較常見的是DMD/BMD，但還有其他基因突變可導致肌營養(yǎng)不良,。如果臨床診斷不準確,，用A病的多態(tài)性位點進行B病的基因診斷，勢必被引入歧途,，導致診斷錯誤,。
羊膜腔穿刺術(amniocentesis)可于妊娠中期17～20周通過腹壁進行，羊水細胞是胎兒脫落的上皮細胞,，經培養(yǎng)后可做酶活性測定或基因分析,。此方法造成的胎兒丟失率為0.5%。至今仍然是產前診斷的一個重要手段,。絨毛來自胚胎滋養(yǎng)層,，可于妊娠10～12周，通過腹壁吸取絨毛,?？捎糜诿富钚詼y定或基因分析。優(yōu)點是比羊膜腔穿刺提前了2個月,，不必培養(yǎng),，可較早獲得產前診斷結果。需注意：避免樣品污染,。胎兒材料中母源DNA的污染不容忽視,。血性羊水常是導致診斷錯誤的根源之一，嚴重的血性羊水一定要通過培養(yǎng)去除孕婦的白細胞,。絨毛采集后,，一定要在倒置顯微鏡下檢查挑選，剔除子宮內膜組織,。
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