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乳腺癌是全球最常見的癌癥,，估計(jì)每年有230萬患者確診,，其中超過70%為激素受體（HR）乳腺癌。雖然內(nèi)分泌治療,、化療和靶向治療顯著降低了乳腺癌患者的疾病復(fù)發(fā)率,，但大部分患者最終都會(huì)出現(xiàn)耐藥，導(dǎo)致疾病進(jìn)展,，因此亟需探索耐藥相關(guān)機(jī)制,，并找到克服耐藥的有效策略,。 剛剛，FDA批準(zhǔn)了“first-in-class”AKT抑制劑capivasertib (Truqap)聯(lián)合氟維司群(fulvestrant,，F(xiàn)aslodex)治療在完成輔助治療后12個(gè)月內(nèi)疾病復(fù)發(fā),，或者轉(zhuǎn)移性疾病經(jīng)歷過至少一種內(nèi)分泌治療方案后出現(xiàn)進(jìn)展，并且通過FDA認(rèn)可檢測(cè)結(jié)果顯示有1種或更多PIK3CA/AKT1/PTEN改變的HR陽性/人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌成人患者,。  一路披荊斬棘,，乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥患者終于正式迎來一員猛將啦！  連續(xù)收割頂會(huì)+頂刊 CDK4/6抑制劑后時(shí)代新標(biāo)桿,！ 此次獲批是基于在2022年SABCS大會(huì)上展示,，并在今年6月的醫(yī)學(xué)頂刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》在線發(fā)表的CAPItello-291臨床III期試驗(yàn)數(shù)據(jù)。  CAPItello-291研究是一項(xiàng)全球,、多中心,、雙盲、隨機(jī)的III期臨床試驗(yàn),，共納入708例患者,，旨在評(píng)估capivasertib+氟維司群（capivasertib組）對(duì)比安慰劑+氟維司群（安慰劑組）治療HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的療效和安全性，這些患者在接受AI治療期間或之后疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展,。研究允許患者既往接受過CDK4/6抑制劑治療（至少51%）,，但既往未接受過SERD、mTOR抑制劑,、PI3K抑制劑或AKT抑制劑,。  在帶有PIK3CA/AKT1/PTEN變異腫瘤的患者中，capivasertib組患者中位PFS為7.3個(gè)月（95% CI：5.5-9.0）,，而安慰劑組為3.1個(gè)月（95% CI：2.0-3.7）,。除了將中位PFS翻倍，capivasertib+氟維司群還將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了50%（HR=0.50,；95CI：0.38-0.65,，two-sided P＜0.001）。  對(duì)313名未帶有PIK3CA/AKT1/PTEN變異腫瘤的患者進(jìn)行的PFS的探索性分析顯示HR為0.79（95% CI：0.61-1.02）,，表明總體人群中觀察到的差異主要?dú)w因于具有PIK3CA/AKT1/PTEN變異的患者群體的結(jié)果,。 不論是否存在肝轉(zhuǎn)移或既往接受過CDK4/6抑制劑治療，capivasertib+氟維司群組的HR均有優(yōu)勢(shì),。  安全性方面,，總體人群中，capivasertib組和安慰劑群組出現(xiàn)任何不良事件的比例分別為96.6%和82.3%,；任何嚴(yán)重不良事件的比例分別為16.1%和8.0%,；任何不良事件導(dǎo)致治療中止的比例分別為13.0%和2.3%。常見不良反應(yīng)包括腹瀉、惡心,、皮疹,、疲勞、嘔吐,、頭痛等,。  總的來說，對(duì)既往接受過內(nèi)分泌治療的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者,，AKT抑制劑Capivasertib就展現(xiàn)了出色的臨床療效,。CAPItello-291研究也是全球首個(gè)AKT抑制劑用于HR+/HER2-晚期乳腺癌，并取得成功的III期臨床研究,，其突破性成果有望使Capivasertib成為CDK4/6抑制劑后標(biāo)準(zhǔn)治療方案,。 憑借在CAPItello-291研究的出色表現(xiàn)，Capivasertib在今年6月登頂NEJM,，當(dāng)月其上市申請(qǐng)即獲FDA受理并被授予優(yōu)先審評(píng)資格,，而它在今年1月就曾獲FDA授予快速通道資格，可謂一路高歌猛進(jìn),。在國內(nèi),，Capivasertib的上市申請(qǐng)?jiān)诮衲?0月獲得NMPA受理，提升可及性指日可待！  制敵AKT之路布滿荊棘 Capivasertib殺出血路 Capivasertib是一種高選擇性口服小分子AKT抑制劑，能夠高效地選擇性抑制三種AKT亞型（AKT1/2/3）,。AKT信號(hào)通路的激活，包括PIK3CA,、AKT1和PTEN的改變,，可出現(xiàn)在許多HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者中，但也可能出現(xiàn)在沒有這些基因改變的患者中,。  PI3K/AKT/PTEN信號(hào)通路作為細(xì)胞內(nèi)重要的傳導(dǎo)通路之一,，在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮著抑制細(xì)胞凋亡,，促進(jìn)細(xì)胞增殖的作用，與人類腫瘤的發(fā)生,、發(fā)展密切相關(guān),。而處于PI3K/AKT/mTOR關(guān)鍵信號(hào)通路中心節(jié)點(diǎn)的AKT，更是目前抗腫瘤治療的研究熱點(diǎn),，對(duì)HR+/HER2-乳腺癌而言也是極具潛力的新治療策略,。  但縱覽AKT藥物開發(fā)歷程,，一眾巨頭開發(fā)的AKT抑制劑“死的死,，傷的傷”——或出售,，或研發(fā)終止,，如禮來的LY2780301、拜耳的BAY1125976等,，在一定程度上也說明了新藥研發(fā)的不確定性以及AKT信號(hào)通路的巨大復(fù)雜性和挑戰(zhàn)性,。因此，此時(shí)capivasertib的成功更顯珍貴——這意味著AKT靶點(diǎn)在經(jīng)歷了40多年的艱難探索后終于迎來曙光,。 除了阿斯利康的capivasertib外,，全球范圍內(nèi)還有羅氏的ipatasertib（GDC-0068）和來凱醫(yī)藥從諾華公司引進(jìn)的afuresertib（LAE002）等已進(jìn)入關(guān)鍵臨床研究階段（含臨床III期及注冊(cè)臨床II期）,。此外,，國內(nèi)還有正大天晴的NTQ1062,、海昶生物的WGI-0301,、珍寶島藥業(yè)的HZB0071和浙江大學(xué)的Hu7691等藥物研發(fā)進(jìn)度靠前,。希望Capivasertib一路領(lǐng)跑，與多款新藥共同跑出AKT通路精準(zhǔn)治療的全新舞臺(tái),，造福更多乳腺癌患者~ END 聲明：本資料中涉及的信息僅供參考,，請(qǐng)遵從醫(yī)生或其他醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士的意見或指導(dǎo),。 本文版權(quán)歸汝愛一生所有，任何個(gè)人或機(jī)構(gòu)轉(zhuǎn)載需獲得汝愛一生授權(quán),，在授權(quán)范圍內(nèi)使用,，并標(biāo)注來源“汝愛一生”。 |
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