編者按

歲序更替,，華章日新,。2024年已經(jīng)畫上了圓滿的句號(hào)，并留下了許多令人回味無(wú)窮的美好瞬間,。腫瘤瞭望特邀江蘇省腫瘤醫(yī)院殷詠梅教授對(duì)2024年HER2陽(yáng)性乳腺癌的研究進(jìn)展進(jìn)行“年度盤點(diǎn)”,，見證創(chuàng)新治療帶來(lái)的臨床實(shí)踐變革。

人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2,，HER2）陽(yáng)性乳腺癌約占所有乳腺癌的20%～25%^[1],，是乳腺癌乃至實(shí)體瘤領(lǐng)域抗腫瘤藥物研究的“風(fēng)向標(biāo)”和“試驗(yàn)田”。尤其是二十一世紀(jì)以來(lái),，抗HER2治療得到不斷豐富和升級(jí),，從大分子單抗到小分子TKI再到抗體偶聯(lián)藥物（ADC），每一步都為我們留下了具有里程碑意義的研究成果,。

PHILA是一項(xiàng)在全國(guó)范圍內(nèi)開展的隨機(jī),、雙盲、多中心,，安慰劑對(duì)照的III期臨床研究,，旨在比較吡咯替尼聯(lián)合曲妥珠單抗+多西他賽（PyroHT組）與安慰劑聯(lián)合曲妥珠單抗+多西他賽（HT組）在HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌一線治療中的效果,。2019年5月6日至2022年1月17日，全國(guó)40家中心共入組590例患者,。本次SABCS會(huì)議上展示了該研究PFS的最終分析結(jié)果,。

此次數(shù)據(jù)截止時(shí)間為2024年4月30日，結(jié)果顯示,，PyroHT組與HT組的中位隨訪時(shí)間分別為35.7個(gè)月和34.3個(gè)月,。PyroHT組和HT組研究者評(píng)估的中位PFS分別為22.1個(gè)月vs. 10.5個(gè)月（HR=0.44；95% CI：0.36～0.53,；P＜0.0001）,。盡管OS數(shù)據(jù)尚未成熟，但顯示了積極的獲益,，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低36%（HR 0.64,，單側(cè)P=0.0038），吡咯替尼組有74.5%的患者可達(dá)到4年生存,，而對(duì)照組為64.3%,。

EMERALD研究納入未經(jīng)過化療的HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者,，按1:1進(jìn)行分組對(duì)比曲帕雙靶聯(lián)合艾立布林與聯(lián)合紫杉類藥物療效和安全性研究。結(jié)果顯示,，艾立布林組患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS：HR=0.95,；95%CI：0.76～1.19，P=0.6817）不劣于紫杉組,，并且在數(shù)值上比紫杉組延長(zhǎng)了1.1個(gè)月（14.0 vs. 12.9個(gè)月）,，艾立布林組中位治療持續(xù)時(shí)間（DOT）為28.1周，較紫杉組（多西他賽18.1周,，紫杉醇20周）超出約10周,。

此外，客觀緩解率（ORR：76.8% vs. 75.2%）,、臨床獲益率（CBR：88.8% vs. 86.9%）在數(shù)值上也高于紫杉組,；OS結(jié)果尚未成熟；在安全性方面,，艾立布林的皮膚毒性,、水腫等不良事件發(fā)生率更低。

DB-03研究比較了T-DXd和T-DM1在HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的療效和安全性,，已經(jīng)改變了臨床實(shí)踐,，既往報(bào)道的28.8個(gè)月的中位PFS給人留下深刻印象,，使得大家對(duì)其OS結(jié)果充滿期待。2024年ASCO大會(huì)上報(bào)道的DB-03研究的生存數(shù)據(jù)顯示：

PFS：根據(jù)研究者評(píng)估,，T-DXd組的中位PFS為29.0個(gè)月，而T-DM1組為7.2個(gè)月,，顯示出T-DXd相較于T-DM1有顯著的PFS提升（HR=0.30,；95%CI：0.24～0.38）。36個(gè)月時(shí)的PFS率,，T-DXd組為45.7%,，T-DM1組為12.4%。

OS：在數(shù)據(jù)截止日期（2023年11月20日）時(shí),，T-DXd組的中位OS為52.6個(gè)月,，而T-DM1組為42.7個(gè)月（HR=0.73；95% CI：0.56～0.94）,，表明T-DXd組患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了約27%,。

ORR：T-DXd組的ORR率為78.9%（206名患者），而T-DM1組為36.9%（97名患者）,，顯示出T-DXd在提高反應(yīng)率方面的顯著優(yōu)勢(shì),。CR率為12.6%和4.2%。反應(yīng)持續(xù)時(shí)間（DoR）：研究者評(píng)估的T-DXd組中位DoR為30.5個(gè)月,，而T-DM1組為17.0個(gè)月,，表明T-DXd治療的反應(yīng)更持久。

T-DXd在二線治療中能夠使患者的中位生存達(dá)到接近5年,，意味著這類經(jīng)治的HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者,，也能夠長(zhǎng)期帶瘤生存。

ACE-Breast-02在中國(guó)85個(gè)中心進(jìn)行，入組的患者為先前接受過曲妥珠單抗和紫杉醇治療的不可切除的HER2+（FISH+或IHC3+）晚期乳腺癌患者,。先前接受過曲妥珠單抗和紫杉烷治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者被按1:1的比例隨機(jī)分配,，接受ARX788或拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療，根據(jù)先前的化療線數(shù)（0～1與＞1）和內(nèi)臟轉(zhuǎn)移（有與無(wú)）進(jìn)行分層,。ARX788治療前未采取任何預(yù)防性措施,。主要終點(diǎn)是由BIRC評(píng)估的PFS。

截至2022年12月21日,，共有221名患者被隨機(jī)分配接受ARX788治療,，220名患者接受LC治療，共發(fā)生了240起PFS事件,。中位隨訪11.14個(gè)月,，根據(jù)BIRC的評(píng)估,，ARX788組的中位PFS為11.33個(gè)月，而LC組為8.25個(gè)月（HR=0.64,，P=0.0006）,。

在安全性方面，ARX788較為常見的≥3級(jí)不良事件是視力模糊（12.3%）,、干眼癥（9.1%）,、角膜病變（5.9%）和間質(zhì)性肺病（5.9%）等,。

DB-12研究納入了接受過≤2線治療后病情進(jìn)展的HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌成人患者,，要求入組患者既往不能應(yīng)用過圖卡替尼，且無(wú)腦膜轉(zhuǎn)移,，分為BM組（263名,；包括穩(wěn)定或活動(dòng)性腦轉(zhuǎn)移）或非BM組（241名）。研究設(shè)計(jì)不允許跨隊(duì)列比較,。主要研究終點(diǎn)是根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立中央審查的基線伴BM組的PFS或基線不伴BM組的ORR,。次要終點(diǎn)包括CNS PFS、CNS ORR和ORR（基線伴BM組）以及安全性,。

研究共納入504例患者,，截至2024年2月8日，BM組的中位隨訪時(shí)間為15.4個(gè)月,，非BM組的中位隨訪時(shí)間為16.1個(gè)月,。基線存在BM隊(duì)列的中位PFS為17.3個(gè)月（數(shù)據(jù)成熟度：42.2%）,，12個(gè)月PFS率為61.6%,，穩(wěn)定性和活動(dòng)性BM患者的12個(gè)月PFS率分別為62.9%和59.6%。 

基線存在BM隊(duì)列12個(gè)月的CNS PFS率為58.9%,；在穩(wěn)定性和活動(dòng)性BM患者中,，這一比例相似，分別為57.8%和60.1%,。 基線存在BM隊(duì)列12個(gè)月的CNS PFS率,。基線存在BM隊(duì)列的ORR為51.7%,，基線可測(cè)量基本的患者的ORR達(dá)到64.1%,。基線時(shí)具有可測(cè)量的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的BM患者中（n=138），確認(rèn)的CNS ORR為71.7%,，在穩(wěn)定性和活動(dòng)性BM患者中CNS ORR分別為79.2%和62.3%,。 

基線無(wú)BM隊(duì)列總?cè)巳旱腛RR達(dá)到62.7%，基線時(shí)具有可測(cè)量疾病患者的ORR可達(dá)68.4%,。 

基線伴或不伴BM隊(duì)列的12個(gè)月OS率分別為90.3%和90.6%,。基線伴或不伴BM隊(duì)列的12個(gè)月OS率分別為90.3%和90.6%,。T-DXd在HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌伴腦轉(zhuǎn)移患者,，包括穩(wěn)定性和活動(dòng)性腦轉(zhuǎn)移患者中，表現(xiàn)出顯著且持久的整體和顱內(nèi)臨床活性,，且未出現(xiàn)新的安全信號(hào),。

HER2陽(yáng)性隊(duì)列265例患者按1:1:1隨機(jī)分配至SHR-A1811單藥組（n=87）,、SHR-A1811+吡咯替尼組（n=88）和白蛋白結(jié)合型紫杉醇+卡鉑+HP（PCbHP）組（n=90）,，分別接受8周期、8周期和6周期的新輔助治療,。主要研究終點(diǎn)是意向治療（ITT）人群的pCR,，次要終點(diǎn)包括客觀緩解率（ORR）,、侵襲性無(wú)病生存期（iDFS）、總生存期（OS）以及安全性,。

結(jié)果顯示,，SHR-A1811組、SHR-A1811聯(lián)合吡咯替尼組和PCbHP組的pCR率沒有顯著差異,。SHR-A1811組患者的pCR率為63.2%,；SHR-A1811聯(lián)合吡咯替尼組的pCR率為62.5%；而PCbHP組的pCR率為64.4%,。安全性方面,，SHR-A1811單藥組和PCbHP組3/4級(jí)不良反應(yīng)占比分別為44.8%和38.8%，SHR-A1811單藥組耐受性較好,，因不良事件所致劑量減少,、停藥比例最低。

2024年ASCO大會(huì)公布了比較PHERGain研究中應(yīng)用兩周期HP治療后的PET與MRI成像結(jié)果，以及它們分別預(yù)測(cè)pCR和3年iDFS的能力,，從而評(píng)估乳腺M(fèi)RI作為早期治療反應(yīng)指標(biāo),，替代PET的可能性。這項(xiàng)分析在PHERGain研究的B組中進(jìn)行：兩周期治療后，79.6%（227/285）的患者為PET應(yīng)答,，47%（134/285）為MRI緩解,，82.5%（235/285）實(shí)現(xiàn)了MRI減小。其中,，共有78.2%（223/285）患者的PET應(yīng)答和MRI減小上被同等分類,，PET反應(yīng)和MRI減退之間存在高度相關(guān)性。另外,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PET應(yīng)答或MRI減小的患者觀察到相似的pCR和3年iDFS率,；而無(wú)MRI減小的PET無(wú)應(yīng)答者盡管接受了標(biāo)準(zhǔn)的含化療和HP的新輔助治療，3年iDFS仍最差,。

研究結(jié)果提示,，這項(xiàng)復(fù)雜設(shè)計(jì)的研究或許無(wú)法直接比較PET和MRI；但這些數(shù)據(jù)表明,，當(dāng)PET不可及時(shí),，MRI評(píng)估腫瘤縮小可以替代PET，用于指導(dǎo)HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者在HP兩周期后的新輔助治療,。

該研究是在荷蘭43家醫(yī)院開展的一項(xiàng)針對(duì)II-III期HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的單臂,、2期研究,，患者接受最多9個(gè)周期的新輔助系統(tǒng)治療，包括紫杉醇,、曲妥珠單抗,、卡鉑和帕妥珠單抗（PTC-Ptz），一旦在MRI上觀察到完全影像學(xué)緩解,，則進(jìn)行手術(shù),。

共有235例HR-患者接受了1-3個(gè)周期（n=91，38.7%）,、4-6個(gè)周期（n=76,，32.3%）或7-9個(gè)周期（n=68，28.9%）的PTC-Ptz治療,。232例HR+患者接受了1-3個(gè)周期（n=69,，29.7%）、4-6個(gè)周期（n=71,，30.6%）或7-9個(gè)周期（n=92,，39.7%）的PTC-Ptz治療。中位隨訪時(shí)間為39.7個(gè)月（IQR 34.8-45.4）,，HR-亞組的3年EFS率為92.1%（95% CI：88.5～95.8%）,，3年OS率為97.8%（95% CI：95.9～99.7%）。HR+亞組的3年EFS率為92.0%（95% CI：88.5～95.6%），3年OS率為98.7%（95% CI：97.2～100%）,。

經(jīng)歷1-3個(gè)周期新輔助化療并獲得pCR的患者,，HR-和HR+患者的EFS率分別為96.0%（95% CI：91.6～100%）和97.1%（95% CI：93.3～100%）。4-6個(gè)周期治療的患者中,，HR-和HR+患者的EFS率分別為90.8%（95% CI：84.5～97.5%）和92.8%（95% CI：87.0～99.1%）,，7-9個(gè)周期治療的患者中，HR-和HR+患者的EFS率分別為87.6%（95% CI：79.1～97.0%）和87.1%（95% CI：80.3～94.6%）,。研究結(jié)果表明,，對(duì)于II-III期HER2陽(yáng)性乳腺癌患者，MRI引導(dǎo)的治療優(yōu)化與極佳的3年EFS相關(guān),。這種方法為這類患者提供了一種新的治療選擇,，顯著降低了毒性。

ATEMPT 是一項(xiàng)多中心,、隨機(jī),、Ⅱ期試驗(yàn),，旨在評(píng)估為期1年的 T-DM1 輔助治療的療效，并與TH比較在中心確診的Ⅰ期 HER2 陽(yáng)性乳腺癌患者中臨床相關(guān)毒性的發(fā)生率,。主要終點(diǎn)為 T-DM1與TH方案組的臨床相關(guān)毒性發(fā)生率和 T-DM1治療組患者的iDFS ,。次要終點(diǎn)是無(wú)復(fù)發(fā)間期（RFI），相關(guān)分析包括HER2DX基因組工具,、HER2異質(zhì)性的多組學(xué)評(píng)價(jià)和血小板減少的預(yù)測(cè)因素,。

中位隨訪5.8年后，T-DM1組觀察到11例 iDFS 事件,，5年iDFS 率為97.0%,。5年RFI率為98.3%，5年總生存（OS）率為97.8%,，5年乳腺癌特異性生存（BCSS）率為99.4%,。鑒于僅憑標(biāo)準(zhǔn)的臨床病理特征無(wú)法識(shí)別高危腫瘤，本研究采用了多組學(xué)分析,，對(duì)ATEMPT研究中的187例（37.6%）患者（147例接受T-DM1,，40例接受TH）進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)化的HER2DX基因組測(cè)試。研究發(fā)現(xiàn),，與HER2DX高?；颊呦啾龋琀ER2DX低危患者的5年RFI率更高（98.1%vs 81.8%,，HR=0.10,，P=0.01）和更好的5年iDFS（96.3%vs 81.8%，HR=0.20,，P=0.047）,。

該單中心回顧研究對(duì)2013年1月1日至2014年12月31日復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科連續(xù)191例HER2陽(yáng)性早期乳腺癌術(shù)后患者的HER2免疫組化和原位雜交數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,，篩選出180例符合條件的患者。隨后對(duì)乳腺癌手術(shù)標(biāo)本進(jìn)行基因,、轉(zhuǎn)錄,、蛋白質(zhì)、代謝,、免疫等多組學(xué)分析,，該研究根據(jù)轉(zhuǎn)錄組學(xué)確定四種亞型：

• 經(jīng)典HER2亞型（HER2-CLA）占28.3%，表現(xiàn)出較高的HER2活性和抗HER2治療顯著獲益,。

• 免疫調(diào)節(jié)亞型（HER2-IM）占20%,，具有免疫激活微環(huán)境，可能適合降階治療和免疫治療,。

• 管腔樣亞型（HER2-LUM）占30.6%,，分子特征與激素受體陽(yáng)性HER2陰性乳腺癌相似，表明內(nèi)分泌治療和CDK4/6抑制劑是潛在治療策略,。

• 基底/間質(zhì)樣亞型（HER2-BM）占21.1%,，對(duì)現(xiàn)有抗HER2雙靶向藥物治療效果不佳，可能對(duì)酪氨酸激酶抑制劑獲益,。

該研究結(jié)果表明,，HER2陽(yáng)性乳腺癌可被進(jìn)一步分為具有顯著不同分子特征的四種亞型，為更個(gè)體化的精準(zhǔn)治療鋪平道路,，故有必要進(jìn)一步開展多中心大樣本前瞻研究進(jìn)行驗(yàn)證,。

總之，2024年HER2陽(yáng)性乳腺癌領(lǐng)域無(wú)論早期,、晚期,、轉(zhuǎn)化研究治療領(lǐng)域繼續(xù)涌現(xiàn)了許多突破性研究進(jìn)展，而且抗HER2治療展現(xiàn)了更加多元化的發(fā)展趨勢(shì),，包括新型化療,、小分子TKI,、新型ADC等多種藥物。邵志敏教授團(tuán)隊(duì)開展的針對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌“復(fù)旦分型”的研究也將為我們帶來(lái)更加個(gè)體化的精準(zhǔn)治療探索,。此外,，2024年底公布的新版醫(yī)保目錄中，HER2陽(yáng)性乳腺癌也有新型藥物被納入其中,，包括T-DXd這類新型ADC以及帕妥珠曲妥珠單抗皮下制劑這類新劑型的大分子單抗,。隨著新型藥物的可及性持續(xù)改善，我國(guó)HER2陽(yáng)性乳腺癌患者將得到更加規(guī)范,、標(biāo)準(zhǔn)的治療方案,，從而獲得更好的生存和生活質(zhì)量。

最后,，我要向中國(guó)乳腺癌專家致敬,，是他們用大愛和辛勤，為乳腺癌患者探索更優(yōu)診療方案,；我也要向廣大乳腺癌患者致謝,，是她們的積極參與，才能促成中國(guó)臨床腫瘤學(xué)科的快速發(fā)展,。請(qǐng)收下我最誠(chéng)摯的祝福,！

參考文獻(xiàn)

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