兒童身材矮小癥（short stature，SS）是一種受遺傳,、表觀遺傳和環(huán)境等多種因素調(diào)控的疾?。?］。60%～80%身材矮小兒童的病因無(wú)法明確,，被歸為特發(fā)性矮身材（idiopathic short stature,，ISS）［2-4］,。

ISS的定義、診斷評(píng)估方法及治療一直是被關(guān)注和被討論的熱點(diǎn),。2008年國(guó)際生長(zhǎng)激素研究學(xué)會(huì),、Lawson Wilkins兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)及歐洲兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)聯(lián)合發(fā)布了ISS診斷和治療的共識(shí)聲明［5］。目前我國(guó)尚無(wú)ISS診療共識(shí)或指南,。2013年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組《基因重組人生長(zhǎng)激素兒科臨床規(guī)范應(yīng)用的建議》［6］中提及了我國(guó)ISS使用重組人生長(zhǎng)激素的治療方案,。近年來(lái)，隨著遺傳學(xué)檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展和臨床醫(yī)生對(duì)調(diào)控生長(zhǎng)發(fā)育相關(guān)機(jī)制的深入理解,，25%～40%曾被診斷為ISS的患兒獲得了明確診斷［7］,。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)及診治個(gè)體化的推進(jìn)，國(guó)內(nèi)外很多專家提出了重新思考ISS診治流程的建議［8］,。

為此,，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)青春期健康與醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì),、福棠兒童醫(yī)學(xué)發(fā)展研究中心和《中國(guó)實(shí)用兒科雜志》編輯委員會(huì)組織專家,，按照臨床專家共識(shí)的制訂方法與步驟，經(jīng)反復(fù)討論和論證而撰寫本共識(shí),。

以“idiopathic short stature”,、“short stature”、“特發(fā)性矮身材”和“身材矮小癥”等檢索詞于2022年10月在PubMed,、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了全面的文獻(xiàn)檢索,，并于2023年4月進(jìn)行了檢索更新。本工作組由9名核心成員執(zhí)筆,，40名專家對(duì)共識(shí)的關(guān)鍵性問題通過(guò)問卷進(jìn)行投票,，根據(jù)收到的投票比例達(dá)成共識(shí)：26%～<50%為 ；50%～<75%為 ,；≥75%為 ,。最后邀請(qǐng)65名兒科內(nèi)分泌專家共同討論審核。

“特發(fā)性”指病因不明，是一種暫時(shí)性狀態(tài)［14］。特發(fā)性矮身材描述的是暫時(shí)未明原因的身材矮小的狀態(tài),。隨著檢測(cè)技術(shù)不斷發(fā)展進(jìn)步并且在臨床上廣泛應(yīng)用,，越來(lái)越多的曾經(jīng)被診斷為ISS的疾病病因得以明確，被逐步移出ISS,，故“ISS”患兒的比例將越來(lái)越少,。

ISS診斷程序是排除性進(jìn)行，要排除原發(fā)性生長(zhǎng)障礙（如遺傳性綜合征）和繼發(fā)性生長(zhǎng)障礙,，包括與環(huán)境,、激素，營(yíng)養(yǎng)和（或）全身器質(zhì)性疾病有關(guān)的多種疾?。?］,。

對(duì)身材矮小患兒的詳細(xì)評(píng)估應(yīng)包括準(zhǔn)確的病史、標(biāo)準(zhǔn)化的體格檢查,、常規(guī)和特定的實(shí)驗(yàn)室檢查,、影像學(xué)檢查和遺傳學(xué)檢測(cè)。兒童身材矮小癥的病因復(fù)雜,，明確病因及發(fā)病機(jī)制始終是挑戰(zhàn),，專家投票意見見表1。

具有以下任何特征的矮小兒童須進(jìn)行病理原因的評(píng)估：身高標(biāo)準(zhǔn)差積分（height standard deviation score,，Ht SDS）< -2.0或-1.88,，或明顯偏離家族身高背景，或Ht SDS顯著下降（> 1.0 SD /年）或生長(zhǎng)速度在<2歲兒童中<7.0 cm/年，2～<4歲兒童<5.5 cm/年,，4～<6 歲兒童<5.0 cm/年,，6歲至青春期前兒童<4.0 cm/年，青春期兒童<6.0 cm/年［15］,。準(zhǔn)確測(cè)量并定期監(jiān)測(cè)兒童身高非常重要,，3歲以下兒童應(yīng)仰臥位測(cè)量身長(zhǎng)，3歲以上兒童立位測(cè)量身高,。兩次測(cè)量至少間隔3～6個(gè)月,，最好間隔6～12個(gè)月才能準(zhǔn)確地確定生長(zhǎng)速度。使用同種族人群的標(biāo)準(zhǔn)化生長(zhǎng)曲線評(píng)估也十分重要,，本共識(shí)建議使用《中國(guó)0～18歲兒童,、青少年身高、體重的標(biāo)準(zhǔn)化生長(zhǎng)曲線表》［16］,。繪制身高曲線以及父母的身高有助于確定基于家族遺傳背景的預(yù)測(cè)生長(zhǎng)模式,，評(píng)估患兒身高狀態(tài)是否位于遺傳靶身高（target height，TH）范圍,。TH的計(jì)算常用Tanner法：女童TH（cm）=［（父身高 母身高-13）/2］cm或男童TH（cm）=［（父身高 母身高 13）/2］cm,。當(dāng)兒童Ht SDS < TH SDS-1.6時(shí)，即女童Ht SDS<（TH-160.6）/5.4?1.6,；男童Ht SDS<（TH-172.7）/6.0-1.6時(shí)考慮為偏離家族遺傳背景的身材矮小,。另外，還需要根據(jù)兒童青春期發(fā)育的狀態(tài)評(píng)估其身高狀態(tài),。

3.1    臨床評(píng)估    臨床醫(yī)生的專業(yè)素養(yǎng)及鑒別診斷能力對(duì)于明確病因非常重要,。臨床評(píng)估（病史和查體）、輔助檢查（常規(guī)的,、內(nèi)分泌激素和影像學(xué)檢查）和遺傳學(xué)檢測(cè)評(píng)估具有同等重要的作用并應(yīng)綜合評(píng)估判斷,。病史采集引出患兒準(zhǔn)確的生長(zhǎng)模式、發(fā)育軌跡和全身系統(tǒng)性癥狀,，收集母孕情況和家族譜系等非常重要,，同時(shí)還應(yīng)注意評(píng)估患兒和父母對(duì)身高的看法以及關(guān)注程度。具體臨床評(píng)估流程見圖1,。

3.2    輔助檢查    對(duì)于不明原因的身材矮小兒童,，應(yīng)進(jìn)行常規(guī)的血液檢查，見表2［8,，17］,，以排除非內(nèi)分泌原因，例如貧血,、肝功能異常,、慢性腎功能衰竭,、營(yíng)養(yǎng)不良、厭食癥,、酸堿失衡,、電解質(zhì)紊亂和骨代謝異常等。若患兒伴有慢性腹瀉,、腹脹,、水腫、體重減輕等臨床表現(xiàn),，還應(yīng)檢測(cè)抗組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶IgA和總IgA,，以排除乳糜瀉的可能［8］。

內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病,，例如甲狀腺功能減退或生長(zhǎng)激素缺乏癥（growth hormone deficiency,，GHD）等必須除外后才能診斷為ISS。評(píng)估GH-胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）s軸的情況,，與GHD鑒別是診斷ISS必要的步驟,，但并非所有矮小患兒都需要進(jìn)行生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)（growth hormone stimulation test,，GST）,。為除外患兒GH-IGFs軸異常，首先檢測(cè)患兒血清IGF-1水平,，見圖1,。若IGF-1水平高于均值，則GHD可能性低,，可進(jìn)一步排查是否符合ISS的診斷,。若IGF-1水平降低，應(yīng)行GST和（或）垂體磁共振成像（MRI）,。若GST中GH峰值正?；蛎黠@升高，需行IGF-1生成試驗(yàn),，以除外GH不敏感,；若GH峰值<7 μg/L和（或）MRI異常，結(jié)合相應(yīng)臨床表現(xiàn)考慮為GHD,。但應(yīng)注意,，肥胖一般IGF-1偏高而GH峰值減低。建議將IGF-1檢測(cè)結(jié)果與具有可靠參考數(shù)據(jù)的,、與年齡性別匹配的兒科參考范圍進(jìn)行比較,。不同國(guó)家對(duì)行GST的條件有所差異：德國(guó)、英國(guó),、丹麥等要求IGF-1低于-2SD才能進(jìn)行GST,；美國(guó)對(duì)IGF-1無(wú)特定要求，認(rèn)為IGF-1結(jié)合GST可更有效評(píng)估GHD。我國(guó)目前雖沒有明確要求IGF-1必須低于-2SD才進(jìn)行GST,，但多數(shù)專家認(rèn)為IGF-1水平減低再做GST,，以減少不必要的GST而置患兒于危險(xiǎn)之中［15］。

對(duì)于3歲以下兒童的GHD診斷,，胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白（IGFBP-3）水平較低被認(rèn)為是比IGF-1更可靠的生物標(biāo)志物［15］,。IGFBP-3和IGF-1同時(shí)檢測(cè)雖然可以提高診斷GHD的準(zhǔn)確性，但也可能受到其他因素的干擾,，導(dǎo)致二者均降低的情況出現(xiàn),，如：長(zhǎng)期營(yíng)養(yǎng)不良、GH不敏感（包括GHR,、STAT5B和IGFALS的遺傳缺陷）［18-19］,。低IGF-1伴有正常或升高的IGFBP-3提示可能存在IGF-1的遺傳缺陷［20］,。因此,，解讀化驗(yàn)結(jié)果需要綜合臨床信息。

骨齡檢測(cè)對(duì)于<2歲者,，評(píng)估意義不大,，不推薦常規(guī)檢查。但是對(duì)疑有骨骼發(fā)育不良的患兒應(yīng)行骨骼影像學(xué)檢查,，如身材比例異?；蛏砀呙黠@偏離家族背景的患兒。頭顱或垂體核共振成像檢查可酌情在選擇治療前完善,。

3.3    遺傳學(xué)檢測(cè)    染色體異常,、骨骺生長(zhǎng)板的軟骨內(nèi)骨化異常、GH-IGF-1軸在內(nèi)的內(nèi)分泌激素及信號(hào)通路,、旁分泌因子,、細(xì)胞外基質(zhì)、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路,、細(xì)胞基本生理過(guò)程的基因缺陷及印跡基因異常等均會(huì)導(dǎo)致矮?。?1-26］，具體見表3,。檢測(cè)方法包括：染色體核型分析,、一代測(cè)序（Sanger測(cè)序）、染色體微陣列（chromosomal microarrays,，CMA）和二代測(cè)序（next-generation sequencing,，NGS），必要時(shí)外顯子組測(cè)序（exome sequencing,，ES）［15,，21-22］,。

3.3.2    ISS遺傳學(xué)檢測(cè)評(píng)估的流程    目前國(guó)內(nèi)尚缺乏ISS遺傳學(xué)檢測(cè)評(píng)估流程的共識(shí)，結(jié)合中國(guó)遺傳學(xué)檢測(cè)臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)和國(guó)內(nèi)外研究［4,，6,，27-29］，本共識(shí)建議按以下流程進(jìn)行ISS基因檢測(cè)的評(píng)估,，見圖2,。

我國(guó)遺傳學(xué)檢測(cè)相對(duì)可及性高，故本共識(shí)推薦：診斷ISS前,，應(yīng)獲得知情同意進(jìn)行遺傳檢測(cè),，以進(jìn)一步排除遺傳檢測(cè)可獲得的病因。若無(wú)法獲得遺傳檢測(cè)的知情同意,，可暫時(shí)診斷ISS,，同時(shí)對(duì)因此而延遲的精準(zhǔn)診斷和特異性治療或治療效果的咨詢不具備解答條件。另外,，即使獲得了遺傳學(xué)結(jié)果,，依然需要緊密結(jié)合臨床實(shí)際解析,，特別當(dāng)檢測(cè)出的變異為罕見或未報(bào)道變異時(shí)，需遺傳學(xué)專家共同討論［15］,。

綜上所述,，ISS的定義、診斷和治療在臨床實(shí)踐中非常重要,。遺傳學(xué)檢測(cè)的發(fā)展和應(yīng)用為兒童身材矮小癥明確了更多的病因,。病因明確對(duì)矮小兒童治療預(yù)后研究提供了信息。但是,，醫(yī)生的臨床判斷不可被替代,。為方便兒科醫(yī)生在臨床快速便捷的計(jì)算兒童身高標(biāo)準(zhǔn)差積分和選用基因檢測(cè)方法，特將0～18歲兒童青少年身高均值,、標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)值表和常用的基因檢測(cè)方法及檢測(cè)范圍列表,，具體見表5、表6,。

全面評(píng)估,，尋找病因，其后仍為ISS者,，治療需與患兒及家長(zhǎng)共同討論治療方案,。目前hGH治療仍是主要的方法，其他的治療方法不推薦,，ISS患兒治療中應(yīng)確保安全為先,，無(wú)效則即使終止，避免無(wú)意義的藥物暴露,。

（2023-06-24收稿）